甲狀腺細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素測(cè)定的臨床意義

鄔靜 江鑫 胡紅 傅志珍 龍健

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌內(nèi)科，重慶 400016）

甲狀腺髓樣癌（Medullary thyroid carcinoma，MTC）是一種起源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，占所有甲狀腺腫瘤的2%-5%[1-2]，死亡率高達(dá)13.4%[3]。目前MTC的診斷主要依靠血清降鈣素（Serum calcitonin，sCT）、超聲及甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)（Fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC）。

降鈣素（Calcitonin，CT）是由C細(xì)胞分泌的一種多肽，是MTC的腫瘤標(biāo)志物。但臨床上除MTC外，性別、年齡、吸煙、腎功能不全、服用質(zhì)子泵抑制劑、小細(xì)胞肺癌、類癌、淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎等[4-6]多種因素影響亦可導(dǎo)致sCT水平升高。據(jù)報(bào)道，sCT診斷MTC的敏感度為77.4%、特異度為98.7%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為97.3%、陰性預(yù)測(cè)值為87.8%[7]。超聲檢查是甲狀腺結(jié)節(jié)的首選影像學(xué)檢查方法，但其對(duì)MTC診斷的準(zhǔn)確率僅為68.5%[8]。而FNAC是甲狀腺結(jié)節(jié)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)MTC診斷敏感性亦僅為56.4%，約一半的MTC的細(xì)胞學(xué)結(jié)果被報(bào)告為良性、不確定或其他類型腫瘤[9-10]。

多項(xiàng)研究顯示，對(duì)甲狀腺細(xì)針穿刺洗脫液進(jìn)行降鈣素（Calcitonin in fine needle aspirate washout fluid，F(xiàn)NA-CT）檢測(cè)可以顯著提高M(jìn)TC診斷的敏感性，故美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）及美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Association of Clinical Endocrinologists，AACE）均推薦FNA-CT用于協(xié)助MTC的診斷[11-12]。但目前臨床醫(yī)師對(duì)FNA-CT的臨床意義及結(jié)果解讀并不熟知，本文對(duì)FNA-CT進(jìn)行綜述，提高臨床醫(yī)師對(duì)FNA-CT的認(rèn)識(shí)。

1 FNA-CT的概況

Boi[13]及Kudo[14]在2007年分別報(bào)道了23例及5例MTC患者的細(xì)胞學(xué)及FNA-CT結(jié)果，發(fā)現(xiàn)僅62%（13/21）及80%（4/5）患者的FNA細(xì)胞學(xué)診斷正確，但所有患者的FNA-CT均為陽(yáng)性，提出FNA-CT可以協(xié)助診斷MTC。

Trimboli[15]的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入了12項(xiàng)研究的413個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)或頸部淋巴結(jié)，其中MTC病變95個(gè)，97.9%（93/95）結(jié)節(jié)通過(guò)FNA-CT正確診斷為MTC。和細(xì)胞學(xué)檢查相比，多篇文獻(xiàn)報(bào)道FNA-CT的靈敏性及特異性更高[16-17]。由于FNA-CT可大大提高M(jìn)TC的診斷率，因此ATA/AACE指南推薦對(duì)不確定或提示MTC的甲狀腺結(jié)節(jié)檢測(cè)細(xì)針穿刺洗脫液中降鈣素。

2 FNA-CT的制備

FNA-CT的制備方法簡(jiǎn)單，首先對(duì)可疑甲狀腺結(jié)節(jié)或淋巴結(jié)進(jìn)行FNA，穿刺后將穿刺針在洗脫液中反復(fù)抽洗。然后將洗脫液混勻，離心去除細(xì)胞碎片（有條件的中心），適當(dāng)稀釋后進(jìn)行降鈣素檢測(cè)。

3 FNA-CT的影響因素

FNA-CT的結(jié)果主要受以下因素影響，在進(jìn)行結(jié)果解讀時(shí)需注意。

3.1 采樣量

采樣量對(duì)FNA-CT結(jié)果影響巨大，固定采樣量才能保證FNA-CT結(jié)果的可比性。穿刺針的大小、穿刺次數(shù)對(duì)采樣量有很大影響。一般穿刺針越粗、穿刺次數(shù)越多，采樣量越大。因此，每個(gè)中心應(yīng)固定穿刺針大小及穿刺次數(shù)。臨床上，一般選用25G穿刺針，穿刺3-4次。

3.2 洗脫液種類

一般使用不含降鈣素的血清稀釋緩沖液或生理鹽水洗脫穿刺針。Giovanella

[18]等人對(duì)比了生理鹽水及血清稀釋緩沖液，發(fā)現(xiàn)兩者FNA-CT水平并沒(méi)有差異。

3.3 洗脫液體積

每個(gè)研究中心的洗脫液體積不同，常用0.5 ml[13-14,17,19]、1 ml[16,18,20]、2 ml[21]。洗脫液體積將影響FNA-CT檢測(cè)結(jié)果，應(yīng)在結(jié)果中標(biāo)注洗脫液體積。

3.4 降鈣素檢測(cè)方法

各研究中心檢測(cè)FNA-CT的方法不一，包括放射免疫法[16]、化學(xué)發(fā)光法[13,15,17-18,20-22]及免疫化學(xué)發(fā)光法[19]等。檢測(cè)方法的不同也可能影響FNA-CT水平。

因此，各中心在報(bào)告FNA-CT結(jié)果時(shí)應(yīng)備注洗脫液種類、體積、測(cè)定方法，以幫助臨床對(duì)結(jié)果進(jìn)行正確解讀。

4 FNA-CT的診斷界值

目前FNA-CT診斷MTC的界值尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因標(biāo)準(zhǔn)制定的方法不一而結(jié)果不一，各研究中常用的制定方法如下。

4.1 依據(jù)非MTC結(jié)節(jié)FNA-CT水平的最大值

Kudo[14]、Massaro[22]、Diazzi[20]等作者參照非MTC結(jié)節(jié)FNA-CT水平的最大值設(shè)定30 pg?ml-1、67 pg?ml-1、17 pg?ml-1為界值。

4.2 依據(jù)MTC結(jié)節(jié)與非MTC結(jié)節(jié)之間差異

Boi等人[13]和Trimboli等人[16]分別在50%（4/8）和60%（9/15）的非MTC結(jié)節(jié)中檢測(cè)到FNA-CT。我們前期研究也發(fā)現(xiàn)37.6%（126/335）的非MTC結(jié)節(jié)穿刺洗脫液可檢測(cè)到降鈣素（尚未發(fā)表）。這是因?yàn)榉荕TC結(jié)節(jié)中亦可存在C細(xì)胞，當(dāng)穿刺針刺破甲狀腺C細(xì)胞時(shí)可導(dǎo)致降鈣素釋放。故De Crea[17]、Kihara[19]比較了MTC結(jié)節(jié)及非MTC結(jié)節(jié)，并采用受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分別設(shè)定界值為10.4 pg?ml-1和21 pg?ml-1。

4.3 依據(jù)sCT的水平

Boi[13]報(bào)道中設(shè)定非MTC結(jié)節(jié)sCT的3倍，即36 pg?ml-1為診斷界值。Trimboli[16]研究報(bào)道的FNA-CT界值39.6 pg?ml-1則是sCT最大值與降鈣素檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)變異系數(shù)（Coefficient of Variation，CV）之和。由此可見(jiàn)，F(xiàn)NA-CT雖被推薦用于MTC的診斷，但尚無(wú)統(tǒng)一的診斷界值，各研究中心應(yīng)統(tǒng)一制備方法，建立本中心的診斷界值。

5 小結(jié)與展望

甲狀腺髓樣癌是一種惡性程度較高的甲狀腺腫瘤，其診斷主要依靠血清降鈣素、超聲及甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)的綜合判斷，但這些方法的診斷敏感性有限，易于漏診。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)FNA-CT可提高M(jìn)TC的診斷敏感性，被ATA/AACE指南推薦用于不確定或提示MTC的甲狀腺結(jié)節(jié)。然而目前各中心FNA-CT的制備方法及診斷界值的制定方法不同，導(dǎo)致缺乏統(tǒng)一的診斷MTC的界值，臨床醫(yī)師解讀困難。因此，推薦各中心在報(bào)告FNA-CT結(jié)果時(shí)備注洗脫液種類、體積、測(cè)定方法，同時(shí)建立本中心的診斷界值，以幫助臨床對(duì)結(jié)果進(jìn)行正確解讀。