Peutz-Jeghers綜合征臨床及遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

張同真，肖年軍，寧守斌，孫濤，巫錦程

(1.空軍特色醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科，北京100142;2.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口075000)

Peutz－Jeghers綜合征(Peutz－Jeghers syndrome，PJS)又稱黑斑息肉綜合征，臨床罕見(jiàn)，發(fā)病率為1/50 000～1/200 000，男女發(fā)病率無(wú)顯著差異［1］。多數(shù)患者于嬰幼兒時(shí)期發(fā)病，PJS由Peutz［2］于1921年首次報(bào)道。1997年，定位于常染色體19p13.3的絲氨酸/蘇氨酸激酶11(serine/threonine kinase 11，STK11)基因被證實(shí)為PJS的致病基因，遺傳方式為常染色體顯性遺傳［3］。STK11基因生理功能相對(duì)復(fù)雜，其突變所致STK11蛋白激酶表達(dá)缺失或減弱引起下游相關(guān)信號(hào)調(diào)節(jié)通路、癌基因及抑癌基因的表達(dá)變化，為PJS的發(fā)病原因。STK11基因突變種類較多，目前在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中已確定的STK11致病突變已達(dá)400余種，以點(diǎn)突變?yōu)橹?。近年?lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的研究者致力于PJS基因型與臨床表型之間相關(guān)性的研究，以期從基因角度獨(dú)立預(yù)估PJS患者疾病發(fā)展進(jìn)程及預(yù)后，探索PJS患者更加合理的個(gè)性化隨訪監(jiān)測(cè)治療方案和針對(duì)性的腫瘤篩查策略。現(xiàn)就PJS的臨床表現(xiàn)與遺傳學(xué)研究進(jìn)展予以綜述，以提高對(duì)PJS患者臨床表型和分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 PJS的臨床特征

PJS患者的臨床表型譜較廣，即使來(lái)自同一家系相同環(huán)境具有相同的STK11突變位點(diǎn)、突變類型的成員，其臨床表型也可能存在顯著差異［4－5］。PJS的三大特征性表現(xiàn)為皮膚黏膜色素斑、胃腸道多發(fā)息肉以及隨年齡增長(zhǎng)腫瘤易感性增加。

1.1 皮膚黏膜色素斑 約95%的PJS患者出生時(shí)或嬰幼兒早期即出現(xiàn)皮膚黏膜色素斑沉著，較多分布于口周、鼻、眼周、肛周及四肢末端，大小為1～5 mm，色素斑多呈黑色、深褐色，顏色均勻，不突出于皮膚表面，部分患者可見(jiàn)色素斑融合成片狀，色素斑部位、顏色深淺及數(shù)量與消化道息肉嚴(yán)重程度無(wú)相關(guān)性，青春期后，多數(shù)患者除頰黏膜外，其他部位的黏膜色素斑會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸消退［6］。皮膚黏膜色素斑雖為PJS患者最早出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，但對(duì)患者日常生活影響較小，易被忽視。目前關(guān)于PJS皮膚黏膜色素斑惡變的報(bào)道較少見(jiàn)。

1.2 消化道息肉 PJS患者消化道息肉常于皮膚黏膜色素斑后出現(xiàn)，其特點(diǎn)是好發(fā)于小腸，尤其是空腸，其他為結(jié)腸、直腸和胃，同時(shí)也可見(jiàn)于消化道以外部位，如鼻腔、闌尾、膽囊、膀胱、尿道、子宮、陰道等［4，7－8］。Peutz－Jeghers息肉本質(zhì)上為錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉，組織學(xué)典型特征為息肉中心由平滑肌構(gòu)成，平滑肌肌束呈樹(shù)枝狀延伸至息肉頂部，每個(gè)分支表面均有黏膜被覆，并堆積成絨毛狀或樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)［9］。少數(shù)Peutz－Jeghers息肉病理呈腺瘤性、增生性、幼年性、炎性或多種病理類型并存，部分小腸Peutz－Jeghers息肉由于腸套疊或腸梗阻等腸腔壓力增大時(shí)，黏膜上皮內(nèi)陷，呈假浸潤(rùn)，需與腺癌相鑒別。PJS患者常以腹痛、消化道出血、腸套疊或腸梗阻等胃腸道息肉引起的首發(fā)癥狀而就診，少數(shù)患兒以排息肉為首發(fā)癥狀，在極少數(shù)成人中亦有報(bào)道［10］。大多數(shù)PJS患者首發(fā)胃腸道癥狀的中位年齡為12.5歲［4］，腸套疊發(fā)生的年齡為3.7～45.4歲，中位年齡15歲，約30%的患者10歲前經(jīng)歷開(kāi)腹手術(shù)，且70%的開(kāi)腹手術(shù)是由胃腸道息肉引起的腸梗阻所致的急診手術(shù)［11］。張卓超等［12］對(duì)217例PJS患者消化道息肉的分布、生長(zhǎng)和臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行了歸納分析，結(jié)果顯示PJS患者首次發(fā)現(xiàn)息肉的平均年齡為(15.7±8.5)歲，首次出現(xiàn)臨床癥狀的平均年齡為(13.7±7.9)歲，并推斷Peutz－Jeghers息肉生長(zhǎng)速度可能與患者年齡相關(guān)，青春期Peutz－Jeghers息肉生長(zhǎng)速度最快。目前臨床證據(jù)表明Peutz－Jeghers息肉除多發(fā)性，還具有反復(fù)生長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此及時(shí)有效地監(jiān)測(cè)并切除PJS患者消化道多發(fā)息肉，對(duì)于減少息肉引起的腸套疊/梗阻甚至惡變等并發(fā)癥的發(fā)生甚至避免外科手術(shù)，提高患者生活質(zhì)量尤為重要。

1.3 腫瘤易感性 最初人們認(rèn)為PJS是良性病變，1987年Giardiello等［13］研究首次證實(shí)PJS患者具有腫瘤易感性，且胃腸道及胃腸道外腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的18倍。PJS腫瘤譜廣泛，其中最常見(jiàn)的是消化系統(tǒng)惡性腫瘤，以結(jié)直腸癌最多見(jiàn)，其次是乳腺癌、小腸癌、胃癌及胰腺癌等［14］。Giardiello等［15］對(duì)6項(xiàng)研究共210例PJS患者進(jìn)行薈萃分析顯示，PJS患者惡性腫瘤的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為15.2，在15～64歲所有惡性腫瘤累積風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)93%。Hearle等［16］對(duì)419例PJS患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，20、30、40、50、60、70歲惡性腫瘤累積風(fēng)險(xiǎn)分別為2%、5%、17%、31%、60%、85%，50歲后PJS惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)迅速增加。PJS女性患者惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)高于男性，可能與乳腺癌及宮頸癌的發(fā)生相關(guān)。我國(guó)PJS患者惡性腫瘤特點(diǎn)與西方國(guó)家相似，惡性腫瘤確診的中位年齡為41歲，PJS惡性腫瘤相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為63.858，60歲時(shí)惡性腫瘤的累積風(fēng)險(xiǎn)為55%，其中結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)病率最高，至60歲時(shí)結(jié)直腸惡性腫瘤累積危險(xiǎn)度為28%［17］。目前PJS惡性腫瘤發(fā)生機(jī)制及Peutz－Jeghers息肉在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用仍存在較大爭(zhēng)議。臨床上檢測(cè)到的部分Peutz－Jeghers息肉內(nèi)腺瘤灶及局灶癌變證實(shí)了國(guó)際上公認(rèn)的錯(cuò)構(gòu)瘤－腺瘤－腺癌途徑［18］。然而有學(xué)者認(rèn)為Peutz－Jeghers息肉致癌變是偶然事件，并提出以下證據(jù):①Peutz－Jeghers息肉好發(fā)部位為小腸，與PJS惡性腫瘤好發(fā)部位為結(jié)直腸不符;②Peutz－Jeghers息肉數(shù)量隨患者年齡增加逐漸減少，與PJS患者的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸升高不符［19］。此外，PJS患者結(jié)直腸惡性腫瘤發(fā)生率高于小腸，也可能與不同部位腸道內(nèi)環(huán)境不同相關(guān)，未來(lái)需進(jìn)一步深入研究［20］。PJS惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)是影響患者預(yù)后及生存時(shí)間的重要因素，因此，臨床上應(yīng)對(duì)PJS患者行針對(duì)性的早期腫瘤篩查，以早診斷、早治療，改善患者預(yù)后。

2 PJS遺傳學(xué)特點(diǎn)

2.1 遺傳學(xué)病因 PJS病因尚不明確，其發(fā)病存在遺傳異質(zhì)性。目前研究認(rèn)為90%的PJS患者是由STK11基因胚系突變而引起［21－22］。人類STK11基因全長(zhǎng)23 kb，由9個(gè)編碼外顯子和1個(gè)非編碼外顯子組成。STK11 mRNA大小為3.0～3.3 kb，在人體幾乎所有組織中均有表達(dá)，但在上皮、睪丸及生精小管和肝臟組織中高表達(dá)，且腫瘤組織中STK11 mRNA顯著高于正常組織。STK11基因編碼含有433個(gè)氨基酸的STK11蛋白激酶，其主要包括3個(gè)功能區(qū):N端非催化結(jié)構(gòu)域、激酶催化結(jié)構(gòu)域和包含一個(gè)CAAX盒的C端非催化調(diào)控結(jié)構(gòu)域。STK11可通過(guò)參與體內(nèi)多種信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞極性、能量代謝、細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等。其發(fā)生突變、缺失或擴(kuò)增導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及翻譯過(guò)程出現(xiàn)異常，編碼的氨基酸發(fā)生改變或終止信號(hào)提早出現(xiàn)，導(dǎo)致STK11蛋白功能的活性缺失或減弱是PJS及惡性腫瘤發(fā)生的根本原因。目前研究較多的有如下通路。

2.1.1 STK11－AMP活化蛋白激酶(AMP－activated protein kinase，AMPK)－哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號(hào)通路STK11是AMPK的上游激酶，同時(shí)可正向調(diào)節(jié)至少14個(gè)AMPK家族激酶的活性［23］。STK11－AMPK通路是細(xì)胞中腺苷三磷酸水平的基本感受器，當(dāng)體內(nèi)腺苷一磷酸/腺苷三磷酸水平升高時(shí)，STK11－STRAD(STE20－related adaptor protein)－MO25(mouse protein 25)復(fù)合物通過(guò)磷酸化活化循環(huán)(T－loop)中蘇氨酸172位點(diǎn)來(lái)變構(gòu)激活A(yù)MPK，降低生物合成過(guò)程和增加應(yīng)激狀態(tài)下分解代謝進(jìn)而維持體內(nèi)代謝平衡［24］。mTOR是真核生物中高度保守的絲/蘇氨酸激酶，是細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、細(xì)胞周期和血管生成的中樞調(diào)節(jié)因子。激活后的mTOR作用于下游的兩個(gè)主要靶蛋白:p70核糖體蛋白S6激酶和4E結(jié)合蛋白－1，而上述兩種蛋白是蛋白質(zhì)翻譯調(diào)控的關(guān)鍵因子。AMPK可通過(guò)磷酸化結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物2負(fù)性調(diào)節(jié)mTOR的活性。PJS患者STK11基因突變導(dǎo)致STK11蛋白激酶活性缺失或下降時(shí)會(huì)導(dǎo)致STK11－AMPK－mTOR信號(hào)通路處于異常活化狀態(tài)，這可能在PJS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2.1.2 Wnt信號(hào)系統(tǒng) 典型的Wnt信號(hào)通路由Frizzled家族跨膜受體蛋白Dishevelled、糖原合成酶激酶3β、β聯(lián)蛋白、支架蛋白、腺瘤性結(jié)腸息肉病蛋白以及T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子家族轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等構(gòu)成。正常Wnt信號(hào)通路中Dishevelled蛋白抑制糖原合成酶激酶3β活性，進(jìn)而使大量未被磷酸化的β聯(lián)蛋白聚集至胞質(zhì)，并向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移，通過(guò)與轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子形成復(fù)合物進(jìn)而啟動(dòng)c－myc、細(xì)胞周期素D1等下游基因產(chǎn)物的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化及腫瘤的發(fā)生。而XEEK1(STK11在非洲爪蟾中的直系同源物)是位于Wnt信號(hào)通路中Dishevelled蛋白下游、β聯(lián)蛋白和糖原合成酶激酶3β上游的信號(hào)調(diào)節(jié)分子。而免疫組織學(xué)水平上STK11基因單倍劑量不足可影響β聯(lián)蛋白表達(dá)，且STK11突變體不能激活糖原合成酶激酶3β，提示PJS患者STK11基因突變可以改變正常的Wnt信號(hào)通路而致?。?5－26］。

2.1.3 p53通路 STK11依賴性途徑是p53蛋白在S15和S392處磷酸化所必需的，而p53的翻譯后修飾(包含磷酸化修飾)在p53蛋白的穩(wěn)定和激活中起重要作用。與此同時(shí)，STK11還可在細(xì)胞核中與p53相結(jié)合共表達(dá)，引起細(xì)胞周期G1期阻滯。因此，STK11基因突變引起相應(yīng)STK11蛋白功能缺失或減弱可以顯著降低p53表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞周期［27］。同時(shí)，STK11也是p21/WAF1和其他p53調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄所必需的［28］。而抑癌因子p21和細(xì)胞周期均與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。此外，著絲粒動(dòng)力學(xué)在細(xì)胞分裂過(guò)程中維持染色體完整性方面具有至關(guān)重要的作用。著絲粒功能缺陷可導(dǎo)致染色體分離錯(cuò)誤，進(jìn)而引起基因組的不穩(wěn)定。研究證實(shí)，STK11蛋白激酶的失活可通過(guò)p53依賴的survivin蛋白高表達(dá)而引起著絲粒缺陷和基因組的不穩(wěn)定［28］。因此，PJS患者STK11基因突變可通過(guò)直接或間接影響p53蛋白及其下游信號(hào)分子的表達(dá)而致病。

2.1.4 腸上皮細(xì)胞中上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transformation，EMT) 研究表明，STK11敲低細(xì)胞組細(xì)胞增殖及遷移能力顯著增強(qiáng)，且上皮標(biāo)志物上皮鈣黏素的表達(dá)明顯下調(diào)，間質(zhì)標(biāo)志物波形蛋白、神經(jīng)鈣黏素表達(dá)明顯上調(diào)［29］。在STK11缺失的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)表達(dá)胰高血糖素的腸上皮細(xì)胞經(jīng)歷了EMT，成為平滑肌樣細(xì)胞，最終形成胃腸道多發(fā)錯(cuò)構(gòu)瘤樣息肉［30］，由此推斷STK11蛋白激酶的失活促進(jìn)EMT過(guò)程發(fā)生可能與PJS患者錯(cuò)構(gòu)瘤亂序形態(tài)、復(fù)發(fā)以及組織重構(gòu)相關(guān)。

2.1.5 其他STK11相關(guān)通路 Hedgehog信號(hào)通路在組織損傷修復(fù)中啟動(dòng)著發(fā)揮正常干細(xì)胞自我更新的功能，音猬因子蛋白是人體中為人們所關(guān)注的最保守的Hedgehog同源基因，研究發(fā)現(xiàn)音猬因子蛋白及膠質(zhì)瘤相關(guān)癌基因蛋白在正常黏膜組織、Peutz－Jeghers息肉及腺癌組織中表達(dá)水平依次升高，推測(cè)Hedgehog信號(hào)通路可能參與PJS及惡性腫瘤的發(fā)生［31］;同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)PJS患者正常黏膜中STK11基因啟動(dòng)子區(qū)呈現(xiàn)未甲基化狀態(tài)，而在Peutz－Jeghers息肉組織中DNA甲基化水平顯著升高，未來(lái)需進(jìn)一步明確STK11基因甲基化與PJS及惡性腫瘤發(fā)生之間的相關(guān)性［32－33］;此外，白細(xì)胞介素－11－兩面神激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活子3通路［34－35］、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β/Smad通路［36］等通路也可能參與PJS疾病的發(fā)生發(fā)展。

2.2 基因型與表型特點(diǎn) 目前人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)中已確定了400余種不同的STK11基因純合子或復(fù)雜的雜合子突變，突變位置散在分布于編碼氨基酸的9個(gè)外顯子，多集中于1、5、6和7號(hào)外顯子［37］，突變類型包括無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、剪切突變、框移突變及大片段缺失等。由于PJS為常染色體顯性遺傳，父母一方為PJS患者的患兒PJS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。然而PJS具有高度的遺傳異質(zhì)性，即使具有相同種類突變和相似遺傳背景的患者在發(fā)病、病程和嚴(yán)重程度等方面也存在顯著差異。

因皮膚黏膜色素斑沉著對(duì)患者影響較小，且近年來(lái)發(fā)展的激光醫(yī)學(xué)治療效果較好，因此研究者們往往以消化道息肉負(fù)荷、消化道息肉并發(fā)癥(如腸套疊/梗阻發(fā)生情況)和患者合并腫瘤情況來(lái)評(píng)估PJS患者臨床表型的嚴(yán)重程度。Amos等［38］分析歸納了51例PJS患者的基因型及表型特點(diǎn)，結(jié)果表明，PJS攜帶STK11基因截?cái)嗤蛔冋吆蚐TK11基因錯(cuò)義突變者首次發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀的年齡分別為10歲、21歲，首次進(jìn)行消化道息肉切除的年齡分別為18歲、28歲，由此推斷，與STK11錯(cuò)義突變者相比，PJS患者攜帶STK11基因截?cái)嗤蛔冋吲R床表型相對(duì)較嚴(yán)重。隨后，有研究進(jìn)一步證實(shí)了STK11基因突變的PJS患者外科開(kāi)腹手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)是STK11基因未突變者的1.8倍，且STK11基因突變者具有更高的惡性腫瘤累積風(fēng)險(xiǎn)［39－41］。國(guó)內(nèi)學(xué)者也展開(kāi)了一系列關(guān)于PJS基因型－表型關(guān)系的研究，王宇欣［42］研究證實(shí)STK11基因突變者確診PJS年齡及首次發(fā)病年齡明顯小于STK11未突變者，而STK11突變者首次小腸鏡下檢查發(fā)現(xiàn)的息肉數(shù)量及最大息肉直徑均顯著大于STK11未突變者。張同真等［43］對(duì)167例PJS患者基因型與腸套疊累積危險(xiǎn)度的關(guān)系進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PJS攜帶STK11基因突變者首次發(fā)生腸套疊的中位年齡顯著低于STK11基因未突變者(15歲比31歲)，深入分析不同突變類型間腸套疊累積風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)，與STK11基因未突變者相比，STK11基因錯(cuò)義突變者、剪切突變者腸套疊累積風(fēng)險(xiǎn)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而STK11基因截?cái)嗤蛔冋吲c其他突變類型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

除STK11基因突變類型外，STK11基因突變位點(diǎn)亦是影響PJS患者臨床表型嚴(yán)重程度的重要因素。STK11基因不同位點(diǎn)突變可通過(guò)不同途徑影響STK11蛋白功能或其下游信號(hào)通路而致病，如STK11激酶結(jié)構(gòu)域內(nèi)的單個(gè)氨基酸殘基改變可能影響STK11與MO25及STRAD的結(jié)合而降低STK11催化活性;而位于C端非催化區(qū)域的突變則通過(guò)減弱AMPK的激活進(jìn)而影響下游信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)并破壞細(xì)胞極性致病。國(guó)外學(xué)者先后證實(shí)PJS患者STK11基因3號(hào)外顯子突變、6號(hào)外顯子突變以及位于編碼STK11基因C端及與底物識(shí)別相關(guān)的蛋白區(qū)域(ⅥB～Ⅷ)發(fā)生的錯(cuò)義突變可能與惡性腫瘤發(fā)生相關(guān)，而編碼ATP結(jié)合蛋白及催化位點(diǎn)區(qū)域(Ⅰ～ⅥA)出現(xiàn)的整碼突變、剪接位點(diǎn)突變及錯(cuò)義突變者癌癥發(fā)生率低［44－46］。王志青［47］對(duì)我國(guó)52個(gè)家系116例PJS患者的研究顯示，位于STK11基因7號(hào)外顯子(編碼STK11蛋白Ⅺ功能區(qū))的突變與90%的息肉不典型增生相關(guān)，搜索人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)77%(10/13)的STK11蛋白Ⅺ功能區(qū)的突變與惡性腫瘤相關(guān)。因此，認(rèn)為STK11基因突變類型和突變位點(diǎn)均與PJS患者臨床表型嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且絕大多數(shù)與腫瘤相關(guān)的STK11基因突變發(fā)生于激酶結(jié)構(gòu)區(qū)域，其原因可能是STK11激酶區(qū)域突變可引起許多與腫瘤發(fā)生相關(guān)的蛋白質(zhì)(如p53、細(xì)胞周期分裂37、熱激蛋白90、STRADα、同源性磷酸酶－張力蛋白)功能的改變，進(jìn)而引起腫瘤發(fā)生相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)與西方國(guó)家PJS基因型－表型之間的聯(lián)系存在一定的差異，考慮可能與人種、生活環(huán)境及飲食習(xí)慣等相關(guān)。另外，有極少數(shù)研究報(bào)道PJS患者存在STK11基因以外的突變位點(diǎn)［48－49］。因此，對(duì)于具有PJS典型臨床表現(xiàn)的患者，未檢測(cè)到STK11基因突變，尚不能排除與PJS表型相似的其他基因突變的可能。故仍需進(jìn)一步探究PJS的遺傳學(xué)特點(diǎn)。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，PJS相關(guān)STK11基因的分子機(jī)制及其基因型－臨床表型譜方面的研究取得了較大進(jìn)展。多項(xiàng)研究證實(shí)了STK11基因突變類型及位點(diǎn)與PJS臨床表型嚴(yán)重程度的相關(guān)性。但目前各中心STK11基因檢出率差異較大，考慮除環(huán)境、地域及PJS患者遺傳異質(zhì)性等方面的影響外，STK11基因檢測(cè)方案不同也可能影響其檢出率，未來(lái)需要進(jìn)一步研究尋找最佳STK11基因檢測(cè)方案。同時(shí)由于PJS發(fā)病率低，各研究中心小樣本量的研究結(jié)果代表PJS整個(gè)群體的可信度有待商榷。未來(lái)應(yīng)建立公共PJS數(shù)據(jù)庫(kù)，擴(kuò)大樣本量研究PJS分子機(jī)制及其基因型－臨床表型的相關(guān)性，以期從基因角度建立不同PJS患者的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，進(jìn)一步為PJS患者個(gè)性化的隨訪監(jiān)測(cè)策略和針對(duì)性的腫瘤篩查策略提供理論依據(jù)。