DNA損傷修復(fù)與糖尿病及其并發(fā)癥研究進(jìn)展

陳詩(shī)梅，韋芳

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院眼科 國(guó)家眼部疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 上海市眼底病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室上海市眼視覺(jué)與光醫(yī)學(xué)工程研究中心 上海市眼科疾病精準(zhǔn)診療工程技術(shù)研究中心，上海200080)

糖尿病是一組以糖代謝異常為特征的全身代謝性疾病，由胰島素分泌缺陷、胰島素敏感性降低或兩者共同作用導(dǎo)致;據(jù)2019年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，全球有4.63億成人糖尿病患者［1］，中國(guó)成人糖尿病患者數(shù)量高達(dá)1.14億，占全球成人糖尿病患者總數(shù)的1/4以上，患病率高達(dá)35%左右，患者數(shù)量居世界第1位［2］。糖尿病易累及微血管及大血管病變，導(dǎo)致腎、眼、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等的并發(fā)癥，是糖尿病患者致死致殘的主要原因。2013年全球因糖尿病及其并發(fā)癥死亡人數(shù)約510萬(wàn)，糖尿病相關(guān)醫(yī)療保健支出達(dá)到5 480億美元，造成嚴(yán)重的社會(huì)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［3］。

高血糖與活性氧類(lèi)(reactive oxygen species，ROS)相關(guān)氧化應(yīng)激在堿基、核苷酸、單鏈和雙鏈等水平導(dǎo)致DNA損傷，產(chǎn)生大量DNA損傷標(biāo)志物8－羥基鳥(niǎo)嘌呤和8－羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤，在糖尿病大鼠的組織和血漿中均有發(fā)現(xiàn)［4］。糖尿病高ROS致細(xì)胞核DNA損傷，伴隨DNA修復(fù)酶多腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly(ADP－ribose)polymerase，PARP］的過(guò)度激活，兩者不僅降低沉默信息調(diào)節(jié)因子(silence information regulator，SIRT)、過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ共激活因子1和AMP活化蛋白激酶(adenosine monophosphate－activated protein kinase，AMPK)等活性，引起線粒體生物合成減少，還進(jìn)一步加劇了糖脂代謝的異常［5］。研究表明，氧化應(yīng)激統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)在糖尿病心肌病、心臟電活動(dòng)傳導(dǎo)、心血管意外事件以及微血管病變的發(fā)病中占據(jù)核心地位［5－6］。因此，DNA損傷修復(fù)作為糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說(shuō)的上游致病環(huán)節(jié)受到廣泛關(guān)注。現(xiàn)就糖尿病與其氧化應(yīng)激造成的DNA損傷修復(fù)之間的研究進(jìn)展予以綜述。

1 高血糖下氧化應(yīng)激與DNA損傷

糖尿病并發(fā)癥源于高血糖誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷的統(tǒng)一機(jī)制:β細(xì)胞功能障礙引起的異常代謝狀態(tài)與其他因素(對(duì)損傷的遺傳易感性、環(huán)境因素等)的相互作用，伴有氧化應(yīng)激和ROS產(chǎn)生［7］，即細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于高血糖的環(huán)境，引起線粒體產(chǎn)生更高水平的ROS［8］。ROS引起胰島β細(xì)胞損傷，破壞線粒體結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，核因子κB信號(hào)通路，引起炎癥反應(yīng)，抑制胰十二指腸同源盒因子1的核質(zhì)易位和能量代謝，減少胰島素合成與分泌［9－10］;另一方面，ROS可引起核DNA鏈的斷裂，從而激活PARP。PARP是存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，通過(guò)識(shí)別結(jié)構(gòu)損傷的DNA片段而被激活，被認(rèn)為是DNA損傷信號(hào)中最早被激活的蛋白質(zhì)之一;PARP1是主要協(xié)同修復(fù)蛋白，與DNA損傷位點(diǎn)結(jié)合后被激活，通過(guò)調(diào)節(jié)底物和自身活性產(chǎn)生多聚ADP核糖鏈，在DNA損傷部位周?chē)l(fā)生聚ADP核糖基化，以修飾其他蛋白質(zhì)，包括組蛋白和染色質(zhì)重塑酶，從而促進(jìn)DNA修復(fù)因子的招募［11］。在高血糖環(huán)境下，為了維持基因組的穩(wěn)定性，各種靶器官和靶細(xì)胞均存在PARP的過(guò)度激活，其所導(dǎo)致的負(fù)性效應(yīng)包括:①細(xì)胞內(nèi)NAD+大量消耗，胰島素受體磷酸化水平顯著下降，同時(shí)煙酰胺單核苷酸腺嘌呤轉(zhuǎn)移酶1、SIRT和AMPK下調(diào)，細(xì)胞內(nèi)抗氧化劑大量消耗，導(dǎo)致細(xì)胞處于氧化與抗氧化失衡的應(yīng)激狀態(tài)，加速細(xì)胞凋亡;②PARP可修飾葡萄糖糖酵解途徑中的甘油醛－3磷酸脫氫酶，從而降低其活性，導(dǎo)致其上游代謝產(chǎn)物淤積并進(jìn)入以下旁路:a.多元醇通路活性增高;b.晚期糖基化終末產(chǎn)物形成增多;c.蛋白激酶C激活;d.己糖胺通路活性增高，上述4種通路的激活均導(dǎo)致慢性炎癥過(guò)程［12］，通過(guò)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子、基因轉(zhuǎn)錄以及表觀遺傳修飾導(dǎo)致靶器官或組織中的細(xì)胞肥大、增殖、重塑和凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，在生理學(xué)上表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎臟微血管損害等一系列糖尿病并發(fā)癥。

ROS在堿基、核苷酸、單鏈和雙鏈等水平損傷DNA。氧化應(yīng)激時(shí)，DNA損傷加重炎癥反應(yīng)，細(xì)胞再生能力下降、代謝受損以及內(nèi)分泌系統(tǒng)功能受到抑制，繼而破壞全身代謝穩(wěn)態(tài)，引發(fā)糖尿病。ROS可引起DNA損傷，而DNA損傷也可誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生，兩者相互作用形成惡性循環(huán)，加重了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。

為維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，細(xì)胞積極通過(guò)DNA修復(fù)來(lái)避免有害的基因組不穩(wěn)定性，包括堿基切除修復(fù)(base excision repair，BER)、核苷酸切除修復(fù)、同源重組和非同源末端連接［13－14］。其中，p53、SIRT、PARP、共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因(ataxia telangiectasia mutated，ATM)等重要的調(diào)控分子同時(shí)參與DNA修復(fù)和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝過(guò)程，并在上述過(guò)程中發(fā)揮匯聚點(diǎn)作用［15－16］，其可能成為調(diào)節(jié)高血糖下氧化應(yīng)激所致DNA損傷反應(yīng)、阻斷糖尿病代謝異常及血管功能障礙的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

2 DNA損傷修復(fù)相關(guān)機(jī)制

DNA損傷時(shí)，傳感器至各種效應(yīng)分子之間的信息傳遞使信號(hào)放大，引起多條細(xì)胞通路激活，其中ATM蛋白以及磷脂酰肌醇－3－激酶β是重要的調(diào)節(jié)蛋白。持續(xù)高糖暴露條件下，DNA修復(fù)受損導(dǎo)致了糖尿病的發(fā)生。

ATM是一種高分子量(350 000)蛋白激酶，是磷脂酰肌醇－3－激酶家族的成員，其他家族成員包括DNA依賴蛋白激酶催化亞單位(catalytic sunbunit of the DNA－dependent protein kinase，DNA－PKcs)、共濟(jì)失調(diào)－毛細(xì)血管擴(kuò)張相關(guān)蛋白與Rad3相關(guān)(Rad3－related，ATR)蛋白、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白/雷帕霉素相關(guān)蛋白等［17］。ATM－細(xì)胞周期監(jiān)測(cè)點(diǎn)激酶(checkpoint kinase，Chk)2和ATR－Chk1是經(jīng)典的檢查點(diǎn)通路起始，能夠協(xié)調(diào)DNA修復(fù)過(guò)程和細(xì)胞周期進(jìn)程［18］。

MRN(Mre11－Rad50－Nbs1)復(fù)合物與DNA雙鏈斷裂(double strand break，DSB)點(diǎn)結(jié)合時(shí)，ATM作為傳感器被激活。ATM被招募時(shí)，磷酸化組蛋白H2AX(γH2AX)聚集在損傷部位，從而協(xié)調(diào)與DNA雙鏈斷裂修復(fù)相關(guān)的下游因子［19］。γH2AX已成為監(jiān)測(cè)DNA損傷起始或終止的具有高度特異性和敏感性的分子標(biāo)記［20］。

當(dāng)DNA雙鏈?zhǔn)軗p時(shí)，暴露的單鏈DNA被結(jié)合復(fù)制蛋白A覆蓋，招募并激活A(yù)TR/Chk1復(fù)制檢查點(diǎn)。Chk1的有效活化和下游磷酸化依賴于介質(zhì)蛋白DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合蛋白1和Claspin的作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ結(jié)合蛋白1通過(guò)9－1－1復(fù)合物招募單鏈DNA－復(fù)制蛋白A，進(jìn)而激活A(yù)TR激酶［21］;而Claspin可結(jié)合Chk1并作為ATR介導(dǎo)的磷酸化和活化的平臺(tái)［22］。

DNA受損時(shí)，ATM磷酸化細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2，使細(xì)胞分裂周期蛋白(cell－division－cycle protein，Cdc)25A磷酸酶失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2持續(xù)磷酸化，從而阻滯G1～S期;ATM磷酸化乳腺癌易感基因1(breast cancer susceptibility gene 1，BRCA1)、范可尼貧血互補(bǔ)群基因D2、Nbs1、染色體結(jié)構(gòu)維持蛋白1上的絲氨酸位點(diǎn)，以引起S期阻滯。Cdc25C(一種雙特異性蛋白磷酸酶)使Cdc2自由形成Cdc2－細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合物。若G2期發(fā)生DNA損傷，Cdc25C被泛素化降解，從而激活p53依賴性途徑，以停滯細(xì)胞周期。BRCA1也介導(dǎo)G2～M期阻滯。BRCA1通過(guò)BRCT結(jié)構(gòu)域與CtIP相互作用，催化CtIP的泛素化;DNA損傷后，CtIP的泛素化形式與染色質(zhì)相互作用，并參與G2～M檢查點(diǎn)［23］。

Chk1和Chk2將DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞周期聯(lián)系起來(lái)，Chk2可誘導(dǎo)下游p53發(fā)生磷酸化并激活一系列修復(fù)分子，p53是一種腫瘤抑制基因，也是DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白，決定著細(xì)胞衰老、凋亡或腫瘤發(fā)生。由DNA損傷誘導(dǎo)的G1～S/S/G2～M期檢查點(diǎn)的終點(diǎn)均通過(guò)抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的活性阻滯細(xì)胞周期，以為啟動(dòng)DNA修復(fù)爭(zhēng)取更長(zhǎng)的時(shí)間;參與細(xì)胞周期停滯的蛋白質(zhì)的激活可誘導(dǎo)DNA修復(fù)和凋亡相關(guān)基因。

3 DNA修復(fù)對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的影響

BER利用DNA糖基化酶去除DNA損傷，特異性切除受損核苷酸上的N－β－糖苷鍵，在DNA鏈上形成去嘌呤或去嘧啶位點(diǎn)，稱(chēng)AP位點(diǎn)。AP核酸內(nèi)切酶將受損核苷酸的糖苷－磷酸鍵切開(kāi)并移去小片段DNA，由DNA聚合酶Ⅰ合成新的片段。一般哺乳動(dòng)物核苷酸切除修復(fù)途徑可去除DNA螺旋扭曲的大體積DNA損傷，而小體積損傷則通過(guò)BER進(jìn)行修復(fù)。為了維持基因組的完整性，核內(nèi)存在多種修復(fù)途徑，BER途徑是修復(fù)受損線粒體DNA的主要途徑［24］。受損線粒體DNA的累積可能導(dǎo)致線粒體功能障礙和疾病，如老化相關(guān)的退行性疾病、惡性腫瘤［25］。糖尿病的病理生理過(guò)程與線粒體代謝功能相互干擾，糖尿病導(dǎo)致線粒體DNA突變、線粒體密度及其ATP產(chǎn)量下降、線粒體信使RNA水平降低，導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)物增加;當(dāng)上述線粒體改變發(fā)生在胰腺時(shí)，可引發(fā)2型糖尿病的胰島素抵抗;若上述線粒體改變發(fā)生在對(duì)氧化損傷高度敏感的內(nèi)皮細(xì)胞，可引發(fā)繼發(fā)性血管疾病，并引起心臟、腎臟、眼部和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［26－27］。

DNA依賴性蛋白激酶(DNA－dependent protein kinase，DNA－PK)是非同源末端連接的關(guān)鍵蛋白分子。DNA－PKcs的主要作用是介導(dǎo)DNA－PK的催化，Ku蛋白與雙鏈DNA的斷端連接，促進(jìn)雙鏈斷裂的重接。Ku蛋白招募Artemis，DNA－PKcs結(jié)合到DNA末端并磷酸化Artemis。Artemis使DNA－PKcs與Ku－DNA復(fù)合體分離，隨后與X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因4共同形成連接酶Ⅳ－X線修復(fù)交叉互補(bǔ)基因4－XRCC4類(lèi)似因子復(fù)合物，起到類(lèi)似支架的作用，完成DNA修復(fù)［28］。DNA－PK是DSB的核心參與者，其在代謝調(diào)節(jié)中顯示出新的作用，Park等［28］對(duì)DNA－PK負(fù)性調(diào)節(jié)AMPK分子機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，DNA－PK抑制劑可通過(guò)激活多個(gè)AMPK靶點(diǎn)保護(hù)機(jī)體免受肥胖和2型糖尿病的影響。持續(xù)的DNA損傷信號(hào)不僅通過(guò)基因突變導(dǎo)致細(xì)胞衰老和功能下降，還可導(dǎo)致代謝失調(diào)，因此可通過(guò)消除衰老細(xì)胞或單獨(dú)抑制DNA－PK或改善DNA修復(fù)策略來(lái)調(diào)節(jié)持續(xù)DNA損傷的有害作用。

在同源重組中，MRN復(fù)合物對(duì)DNA雙鏈斷裂的修復(fù)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要［29］。Mre11與CtIP共同啟動(dòng)切除過(guò)程，CtIp絲氨酸－327磷酸化作為細(xì)胞進(jìn)入S期和BRCA1募集功能的分子開(kāi)關(guān)，可同時(shí)促進(jìn)單鏈DNA末端切除。Rad51－單鏈DNA聯(lián)會(huì)前核蛋白纖維介導(dǎo)同源序列的尋找和DNA鏈侵入，是HR修復(fù)的核心反應(yīng);修復(fù)過(guò)程以3＇端為引物進(jìn)行DNA合成，使Rad51與雙鏈DNA分離;此外，Rad50、Rad51和γH2AX的募集過(guò)程也依賴BRCA1［30］。二甲雙胍可通過(guò)刺激同源末端連接、同源重組和核苷酸切除修復(fù)途徑中的DNA損傷反應(yīng)減少DNA損傷，維持基因組穩(wěn)定性［31］。

4 DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白與糖尿病

許多調(diào)控蛋白可同時(shí)影響DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)代謝。缺乏ATM細(xì)胞的氧化應(yīng)激增加，抗氧化反應(yīng)低下，對(duì)氧化劑處理敏感［32］;ATM對(duì)腫瘤抑制因子p53、AMPK、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白和缺氧誘導(dǎo)因子－1均有作用，表明ATM具有調(diào)節(jié)線粒體功能及控制代謝的作用［33］。Claudia等［34］研究發(fā)現(xiàn)，ATM通過(guò)調(diào)節(jié)磷酸戊糖途徑促進(jìn)抗氧化反應(yīng)。葡萄糖－6－磷酸脫氫酶是磷酸戊糖途徑的限制酶，可產(chǎn)生還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(一種必需的抗氧化輔助因子)，激活A(yù)TM可誘導(dǎo)葡萄糖－6－磷酸脫氫酶的活性，依賴ATM的磷酸戊糖途徑使核苷酸產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致葡萄糖－6－磷酸脫氫酶缺陷細(xì)胞的DSB修復(fù)能力受損，即ATM通過(guò)刺激還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸生成和促進(jìn)修復(fù)DSB所需的核苷酸合成來(lái)保護(hù)細(xì)胞免受ROS積累的影響。Armata等［35］證實(shí)，調(diào)控胰島素抵抗的ATM通路是由p53磷酸化介導(dǎo)，同時(shí)也是葡萄糖穩(wěn)態(tài)生理調(diào)控的重要機(jī)制。

共濟(jì)失調(diào)是一種由ATM蛋白缺失引起的單基因常染色體隱性遺傳性疾病。共濟(jì)失調(diào)患者的2型糖尿病發(fā)病率較高，表現(xiàn)為胰島素抵抗和葡萄糖不耐受等典型癥狀［36］。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4負(fù)責(zé)胰島素介導(dǎo)的骨骼肌葡萄糖攝取，而ATM的失活可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4功能，影響胰島素信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)［37］。二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，而ATM的變異可改變二甲雙胍對(duì)血糖的反應(yīng)［38］。綜上，ATM基因與DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān)，并與糖尿病發(fā)生發(fā)展緊密聯(lián)系，可作為治療糖尿病及其并發(fā)癥的新靶點(diǎn)。

p53是細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，決定了細(xì)胞衰老、凋亡或腫瘤的發(fā)生。p53及其家族成員p63和p73參與了細(xì)胞代謝的許多方面，包括AMPK和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、碳水化合物和脂質(zhì)代謝、自噬的調(diào)節(jié)以及線粒體完整性和氧化還原平衡的維持［39］。研究發(fā)現(xiàn)，Δ40p53(一種p53突變體，缺少部分激活域)小鼠表現(xiàn)為葡萄糖不耐受、低胰島素血癥以及β細(xì)胞質(zhì)量和增殖缺陷，表明p53在β細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)中起作用，可影響年齡依賴性糖尿病的發(fā)展［40］。

SIRT作為一種NAD+依賴性酶，是各種代謝途徑的重要調(diào)節(jié)因子。SIRT1在DNA修復(fù)中起關(guān)鍵作用，大多數(shù)SIRT1缺陷小鼠胚胎的死亡原因?yàn)镈NA損傷和染色體異常［41］。SIRT1和SIRT6缺陷細(xì)胞修復(fù)DNA雙鏈斷裂的能力下降;SIRT6通過(guò)整合DNA修復(fù)和應(yīng)激信號(hào)通路調(diào)節(jié)DNA修復(fù)［42］。SIRT可通過(guò)與同源重組修復(fù)、非同源末端修復(fù)、核苷酸切除修復(fù)等途徑中的核心蛋白質(zhì)p53/叉頭框轉(zhuǎn)錄因子O/過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1/核因子κB/Ku70等相互作用參與修復(fù)DSB等DNA損傷，從而在維持基因組穩(wěn)定性、壽命以及細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)等一系列生物學(xué)作用中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

高遷移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)是一種高度保守的核蛋白，在胞核中主要與DNA結(jié)合并作為核因子參與損傷修復(fù)。當(dāng)組織受到一定損傷(高糖、高血脂等)代謝異常信號(hào)刺激后，HMGB1轉(zhuǎn)移釋放至胞質(zhì)并發(fā)揮炎癥細(xì)胞因子的作用。HMGB1與糖尿病的某些慢性并發(fā)癥緊密相關(guān)。Abu El－Asrar等［43］發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠和小鼠的視網(wǎng)膜HMGB1顯著上調(diào)，且玻璃體內(nèi)注射HMGB1可誘導(dǎo)正常大鼠視網(wǎng)膜的炎癥信號(hào)通路，提高視網(wǎng)膜通透性。另有研究顯示，HMGB1與不同受體(Toll樣受體2、Toll樣受體4、晚期糖基化終產(chǎn)物等)結(jié)合引發(fā)的相關(guān)炎癥通路激活均與糖尿病心肌病、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)［44－45］。

PARP蛋白是DNA的損傷感受器，在不同情況下，PARP蛋白可調(diào)節(jié)DNA損傷和代謝能力。PARP抑制劑可促進(jìn)糖尿病患者的創(chuàng)面愈合，還可通過(guò)降低炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化水平等改善糖尿病腎病的進(jìn)展［46－48］。

8－羥基脫氧鳥(niǎo)苷是DNA氧化損傷的標(biāo)志物，糖尿病患者心臟中8－羥基脫氧鳥(niǎo)苷水平升高、線粒體DNA損傷增加［49］。人MutT同源物1、人類(lèi)8－羥基鳥(niǎo)嘌呤DNA糖苷酶和人類(lèi)MutY DNA糖基化酶是構(gòu)成8－羥基脫氧鳥(niǎo)苷修復(fù)通路的重要元件，其基因多態(tài)性變異與2型糖尿病密切相關(guān)［50］。此外，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶與2型糖尿病大血管病變也具有相關(guān)性［51］。

高糖環(huán)境下ROS及代謝的變化導(dǎo)致DNA損傷，造成基因組不穩(wěn)定，而DNA損傷修復(fù)進(jìn)一步影響代謝;DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白與代謝調(diào)節(jié)的聯(lián)系有待進(jìn)一步研究，隨著研究的不斷深入，將有更多上述兩條途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)被發(fā)現(xiàn)。

5 小 結(jié)

DNA氧化損傷在糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位，深入揭示和闡明其確切的分子機(jī)制有重要意義。糖尿病代謝紊亂所致的DNA氧化應(yīng)激損傷具有明顯的特征，但其具體分子機(jī)制尚未明確。DNA修復(fù)與細(xì)胞代謝息息相關(guān)，兼具DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞代謝調(diào)控雙重功能的蛋白分子的突變或失活在體內(nèi)外水平均可導(dǎo)致糖代謝或糖耐量的異常，研究此類(lèi)蛋白在上述兩種功能間達(dá)到平衡的機(jī)制有望為糖尿病及其并發(fā)癥的預(yù)防和治療提供新方法。