不同過敏表型兒童哮喘的臨床研究進展

童星，殷勇

(上海交通大學醫(yī)學院附屬上海兒童醫(yī)學中心呼吸科，上海200127)

哮喘是一個全球性的重大健康問題，也是最常見的兒童期慢性疾病之一。我國于1990年、2000年和2010年進行的3次全國城市兒童(0～14歲)哮喘流行病學調(diào)查顯示，兒童哮喘的患病率分別為0.91%、1.97%和3.02%，表明兒童哮喘的發(fā)病率呈不斷上升趨勢［1］。兒童哮喘是由多種環(huán)境因素和易感基因共同作用形成，其特征為氣道炎癥、支氣管高反應性和氣道重塑，通常伴有可逆性氣流受限。兒童哮喘具有不同的表型，不同表型與疾病的自然演變、炎癥機制、年齡、觸發(fā)因素、臨床表現(xiàn)以及治療反應相關(guān)，但與疾病的病因?qū)W和病理生理學可能無直接關(guān)系，不同的發(fā)病機制可能導致相似的哮喘癥狀，并可能在一定的表型中起作用［2］。因此，哮喘不再被認為是一種疾病，而是一種包含多種臨床表型和不同病理生理機制的綜合征。識別哮喘表型有助于更好地管理疾病，臨床上兒童哮喘分為變應性哮喘(allergic asthma，AA)和非變應性哮喘(non－allergic asthma，NAA)兩種［3］?，F(xiàn)就不同表型兒童哮喘的臨床研究進展予以綜述。

1 兒童AA和NAA的定義

“外源性哮喘”的概念最早由Rackemann［4］提出，指變應原在哮喘中的觸發(fā)作用，這類哮喘患者對某些外來物質(zhì)敏感，且多為空氣源性，少數(shù)情況下為食物;由非變應原觸發(fā)的哮喘則稱為“內(nèi)源性哮喘”。然而，根據(jù)歐洲變態(tài)反應和臨床免疫學學會的建議，目前已不再使用“外源性”和“內(nèi)源性”哮喘的術(shù)語，統(tǒng)一稱為AA和NAA［5］?！疤貞浴币辉~用來描述個體對環(huán)境中常見的變應原產(chǎn)生血清特異性免疫球蛋白E(specific immunoglobulin E，sIgE)的遺傳易感性［5］，即在患者血清中檢測到sIgE或皮膚點刺試驗(skin prick testing，SPT)陽性。AA是指哮喘患者對常見的空氣或食物變應原SPT陽性或檢測到某種變應原sIgE陽性;NAA是指患者診斷為哮喘但無法明確是由過敏引起，臨床檢測NAA患者季節(jié)性和常年變應原SPT和sIgE均為陰性，因此AA又稱為特應性哮喘，而NAA又稱為非特應性哮喘［6］。

2 兒童AA和NAA的發(fā)病機制

哮喘發(fā)病與上皮細胞活化、免疫系統(tǒng)激活、氣道高反應性、黏液過度分泌以及氣道重塑均有關(guān)。固有免疫和適應性免疫在哮喘的發(fā)病中起重要作用，由于過敏性或非過敏性(病原體、香煙煙霧和污染等)因素暴露，氣道上皮細胞產(chǎn)生輔助性T細胞(helper T cell，Th細胞)2型和非Th2型淋巴細胞炎癥［7］，不同淋巴細胞的活化與淋巴因子的分泌參與不同類型哮喘的發(fā)病機制。

2.1 AA AA是主要由Th2型淋巴細胞介導的過敏性疾病。誘導變應原反應性Th2型淋巴細胞需要兩個步驟:①致敏及免疫記憶階段，變應原在呼吸道被特定的抗原呈遞細胞捕獲，激活初始T細胞向Th2細胞分化，Th2細胞合成并釋放白細胞介素(interleukin，IL)－4、IL－5、IL－9和IL－13等。其中IL－4可誘導初始T細胞分化為Th2細胞，IL－5可促進骨髓中嗜酸粒細胞的成熟和釋放，IL－13可誘導產(chǎn)生IgE的B細胞和內(nèi)皮細胞增殖，IL－9則可減少腫瘤壞死因子－γ的產(chǎn)生，從而誘發(fā)氣道嗜酸性炎癥、黏液高分泌和高反應性，進一步促進B細胞成熟分化為漿細胞，產(chǎn)生抗原sIgE。而sIgE與肥大細胞和嗜堿粒細胞表面的高親和力IgE受體FcεRⅠ(Fc epsilon receptorⅠ)結(jié)合，導致機體致敏，其中部分增殖的效應Th2細胞成為變應原特異性記憶T淋巴細胞。②效應階段，即變應原再次進入機體，與IgE形成復合物，該復合物通過FcεRⅠ活化肥大細胞和嗜堿粒細胞，迅速釋放多種炎癥介質(zhì)(白三烯、組胺、前列腺素等)，導致支氣管平滑肌收縮、黏膜水腫和黏液分泌，進而導致急性哮喘發(fā)作［8］。慢性炎癥反應是適應性免疫效應階段(急性炎癥反應)的延續(xù)，氣道局部釋放的趨化因子促使嗜酸粒細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞募集，這些效應細胞尤其是CD4+T淋巴細胞和嗜酸粒細胞可釋放Th2細胞因子，在介導AA的慢性炎癥中起關(guān)鍵作用［8－9］。

2.2 NAA NAA主要由固有免疫反應介導，其中包含內(nèi)源性中性粒細胞功能異常和IL－17通路的活化，病原體、香煙煙霧和污染等因素損傷氣道上皮細胞，導致氣道上皮細胞釋放IL－25、IL－33和胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素，激活自然殺傷T細胞、肥大細胞、嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞以及2型固有淋巴細胞［7］。2型固有淋巴細胞通過快速釋放大量Th2細胞因子(主要為IL－13和IL－5)產(chǎn)生氣道反應［10］。氣道上皮細胞激活的2型固有淋巴細胞可以產(chǎn)生相關(guān)Th2細胞因子，促進Th2型淋巴細胞分化，最終導致IgE的產(chǎn)生，引起哮喘發(fā)作［7，10］。另一方面，病原體、香煙煙霧和污染等因素刺激氣道上皮細胞，促使氣道上皮細胞釋放IL－1β和IL－23，誘導Th17細胞和3型固有淋巴細胞發(fā)揮作用;Th17細胞和3型固有淋巴細胞可產(chǎn)生IL－17并作用于中性粒細胞，使其產(chǎn)生多種細胞因子，而IL－17作為中介促使T細胞調(diào)節(jié)中性粒細胞參與哮喘炎癥反應，從而引起氣道炎癥、氣道高反應甚至氣道重建［7］。

3 兒童AA和NAA臨床特征

3.1 臨床表現(xiàn) 兒童AA的臨床表現(xiàn)與NAA既有相似之處又存在差異，NAA患者的起病年齡早于AA，但兩者比較差異無統(tǒng)計學意義;在目前患有哮喘的兒童中，AA患者的平均年齡較NAA更大［11］。一項橫斷面研究表明，隨著年齡的增長，AA在兒童哮喘中的比例也隨之增加，而NAA的發(fā)病率卻降低［12］。分析原因可能為特應性是患者哮喘持續(xù)的重要危險因素之一，導致AA病程延長。由于AA的發(fā)作和惡化與變應原暴露有關(guān)，其發(fā)作有明顯的季節(jié)性，通常在花粉盛行的春、秋季節(jié);而NAA的發(fā)作無明顯季節(jié)性，其誘發(fā)因素可能與病毒感染、運動、冷空氣等接觸有關(guān)。另外，AA和NAA患者的3種主要癥狀(咳嗽、呼吸困難和喘息)的發(fā)生率比較差異亦無統(tǒng)計學意義，且AA和NAA中最常見的癥狀為咳嗽;對比近1年病史，AA患者的喘息發(fā)作次數(shù)與NAA相似，AA和NAA的運動性哮喘、夜間咳嗽、哭鬧后咳嗽或慢性咳嗽也相似，但AA更易因急性嚴重發(fā)作而導致去急診就診和口服激素治療［11，13］。Mahdaviani等［13］發(fā)現(xiàn)，兒童AA與NAA患者的嚴重程度比較差異無統(tǒng)計學意義。Sinisgalli等［14］對321例兒童AA與NAA患者的臨床表現(xiàn)進行比較發(fā)現(xiàn)，AA與NAA患者在年齡、性別、鼻炎、咳嗽等方面比較差異無統(tǒng)計學意義;另外，代表哮喘嚴重程度的相關(guān)實驗室指標包括平均第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first second，F(xiàn)EV1)、平均吸入性糖皮質(zhì)激素劑量等比較差異也無統(tǒng)計學意義。AA患者一般有哮喘家族史，其遺傳率為35%～70%［15］。而NAA則無明顯家族史，但NAA患者母親有吸煙習慣、母乳喂養(yǎng)不足3個月、反復出現(xiàn)的胸部感染等均可能與NAA發(fā)病密切相關(guān)［11］。此外，AA還具有其他特應性疾病的個人史，如幼年患有濕疹、變應性鼻炎等，而NAA很少伴有類似過敏性疾病。

3.2 危險因素 導致哮喘進展的傳統(tǒng)危險因素包括遺傳易感性、年齡、性別、環(huán)境過敏、肥胖、社會經(jīng)濟地位、城市化程度以及接觸煙草煙霧等［16］。一項出生隊列研究對1 314例新生兒隨訪20年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，父母均有過敏史兒童的哮喘發(fā)病率約為40%，但父母中僅有一人有過敏史兒童的哮喘發(fā)病率約為25%，父母均無過敏史兒童的哮喘發(fā)病率為10%［17］。一項針對兒童和成人肥胖與哮喘關(guān)系的大型流行病學研究強調(diào)了肥胖對哮喘風險和發(fā)病率影響的異質(zhì)性，認為肥胖在兒童NAA中發(fā)揮重要作用，而與兒童AA的關(guān)系則不顯著［18］。另一項回顧性隊列研究比較了正常體重(2～6歲、7～11歲和12～17歲)、超重和肥胖人群哮喘的發(fā)病率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在患有過敏性疾病的兒童中，肥胖并未增加各年齡段兒童哮喘的發(fā)病率;在無過敏性疾病的兒童中，7～11歲兒童患肥胖相關(guān)哮喘的風險最高，故得出肥胖是兒童哮喘的一個主要、可預防的危險因素，而這個危險因素在不同的兒童年齡段也有所不同，并取決于性別、種族和特異反應狀態(tài)［19］。有學者對636名新生兒(出生至6歲)進行前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，兒童AA的發(fā)病率隨著年齡的增長而降低［20］。大多數(shù)兒童哮喘癥狀出現(xiàn)在青春期前，且以男性多見，同時過敏發(fā)生率高;青春期后，女性患哮喘的風險增加，但哮喘與過敏的關(guān)系并不密切［21］。

4 實驗室檢查

4.1 血清總IgE和嗜酸粒細胞 血清總IgE水平升高提示可能存在過敏，但約1/3的NAA患者血清總IgE水平(＞150 U/mL)也會升高［22－23］。Beeh等［24］通過測定兒童哮喘患者總IgE水平發(fā)現(xiàn)，不僅AA患者總IgE水平升高，在NAA患者中也有部分人群的總IgE水平升高，因此不能簡單根據(jù)總IgE水平區(qū)分AA和NAA。嗜酸粒細胞是大多數(shù)未接受吸入類固醇治療的AA患者氣道炎癥的標志性細胞，NAA患者則以中性粒細胞為主［25］。嗜酸粒細胞雖然與“過敏性”炎癥相關(guān)，但某些NAA患者的支氣管黏膜下層也有大量嗜酸粒細胞，在某種疾病嚴重程度下，NAA患者的嗜酸粒細胞數(shù)量可能較AA患者多［26］。

4.2 肺功能 兒童AA與NAA患者的肺功能指標并無顯著差異。有研究發(fā)現(xiàn)，AA與NAA患者的用力肺活量、FEV1、用力肺活量在25%～75%時的最大呼氣流量、用力肺活量/FEV1比較差異均無統(tǒng)計學意義［11］。Shim等［27］通過研究兒童AA和NAA表型與肺功能的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，AA與NAA既有相同點也存在差異，AA與NAA的相同點在于均存在小氣道功能降低，且激發(fā)試驗均對乙酰膽堿敏感;兒童AA與NAA在FEV1、用力肺活量以及用力肺活量在25%～75%時的最大呼氣流量降低程度方面比較差異均無統(tǒng)計學意義;不同之處在于兒童AA患者呼出的一氧化氮水平更高，且當激發(fā)試驗的激發(fā)試劑為腺苷一磷酸時，AA患者氣道更敏感。表明AA和NAA患者可能存在不同的病理生理機制，這可能會影響治療策略的選擇。

4.3 SPT和sIgE檢查 SPT和sIgE是診斷性實驗室檢查的兩個主要指標。其中，SPT用于評估常見環(huán)境變應原，操作簡單快速，且經(jīng)濟、具有高敏感性。SPT陰性的預測準確率較高，若SPT為陰性，對于排除AA具有重大意義。SPT為陰性則證實不存在IgE介導性反應，準確度＞95%［28］。血液中的sIgE檢測雖不及SPT敏感且價格昂貴，但可用于不配合皮膚點刺、患有大面積皮膚病或有嚴重變態(tài)反應的患者。SPT和sIgE檢查是確認特應性敏化的主要診斷工具。有研究發(fā)現(xiàn)，SPT檢測結(jié)果更敏感(即假陰性率較低)，但sIgE結(jié)果更具特異性(即假陽性率較低)且更具體［14］。因此，SPT可用于篩查，而sIgE用于確認相關(guān)變應原。在臨床有條件的情況下，應同時進行SPT和sIgE檢測致敏性。有研究表明，在哮喘的背景下解釋SPT和sIgE檢測結(jié)果，應同時考慮年齡和性別因素的影響，且迫切需要年齡、性別特異性的規(guī)范數(shù)據(jù)［29］。在SPT中，患者對變應原和組胺的反應會隨著年齡的增長而發(fā)生變化，年齡越大與哮喘的相關(guān)性越強;而在sIgE水平的檢測中卻發(fā)現(xiàn)了相反的規(guī)律，即sIgE與哮喘的相關(guān)性隨著年齡的增長而減弱;對于任何給定的SPT測量結(jié)果或sIgE值，男性更易表現(xiàn)出臨床癥狀，特別是在生命早期，這種差異在男性與女性間隨著年齡的增長而減小，直至11歲時差異不再顯著［30］。

5 治療及預后

目前，我國兒童哮喘防治指南中推薦的治療方法并未根據(jù)不同表型進行個體化治療［31］。雖然哮喘是一種綜合征，但兒童AA與NAA的嚴重程度、所使用的藥物及藥物劑量均無顯著差異。Castro－Rodriguez等［11］進行的橫斷面研究探討了發(fā)展中國家兒童AA與NAA的相關(guān)問題，該研究共納入237例兒童哮喘患者，并根據(jù)SPT或sIgE檢測將其分為AA組(148例)和NAA組(89例)，隨訪結(jié)果表明，兩組患者在前1年使用吸入性糖皮質(zhì)激素的比例及劑量相似;多元Logistic回歸分析顯示，口服類固醇的療程與AA具有顯著相關(guān)性，可能與AA急性加重期病情更嚴重需要口服激素治療有關(guān)。這與Sinisgalli等［14］的研究結(jié)果一致，即隨著哮喘嚴重程度的增加，F(xiàn)EV1降低、吸入性糖皮質(zhì)激素日劑量增加，而AA與NAA所需劑量比較差異無統(tǒng)計學意義。

特異性和支氣管高反應性(bronchial hyperreactivity，BHR)是影響兒童哮喘治療及預后的重要危險因素。據(jù)報道，兒童AA患者很可能在成年后仍出現(xiàn)持續(xù)的呼吸道癥狀，而NAA患者可能在出生后10年內(nèi)癥狀緩解，且肺功能恢復正常［32］。Illi等［33］發(fā)現(xiàn)，生后第1個5年內(nèi)反復出現(xiàn)喘息的兒童，如為非特異性喘息，一般在學齡期間癥狀消失，在青春期保持正常肺功能;而在生后第1個5年內(nèi)反復出現(xiàn)喘息并對常年變應原過敏的兒童更易出現(xiàn)慢性哮喘病程，其特征為具有更嚴重的哮喘癥狀，且存在氣道高反應性，同時基線肺功能降低和支氣管舒張試驗陽性。BHR是哮喘兒童嚴重程度、發(fā)病率以及肺功能降低的預測因子。一項根據(jù)年齡分層的研究表明，在學齡前兒童中，AA與NAA對乙酰膽堿的BHR相同;但在學齡期兒童中，與NAA患者相比，AA患者對乙酰膽堿的BHR更強［34］。

6 小 結(jié)

目前我國兒童哮喘的總體控制水平尚不理想，除治療依從性差外，臨床的不同表型與治療的相關(guān)性也有待進一步研究。AA和NAA的臨床表現(xiàn)在兒童中較成人有更多的重疊，故僅通過臨床癥狀快速、可靠地區(qū)分AA和NAA仍存在一定困難。因此，哮喘兒童均應進行SPT或變應原測試，以識別潛在的過敏觸發(fā)因素，同時避免對非過敏患者采取不必要的環(huán)境控制措施［35］。雖然兒童AA和NAA患者在臨床表現(xiàn)、治療方法及嚴重程度等方面差異均無統(tǒng)計學意義，但兒童AA患者更易發(fā)展為持續(xù)性哮喘，且NAA患者預后更好。根據(jù)表型制訂個體化治療方案對疾病轉(zhuǎn)歸及患者預后的影響尚不清楚，且目前對于兒童哮喘表型的研究仍不充分，在相關(guān)試驗中很少針對AA與NAA進行分層研究，未來需要更多的研究來驗證AA和NAA之間的差異和聯(lián)系。