經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激治療膀胱過度活動(dòng)癥的研究進(jìn)展

梁雅楠,廖利民

(首都醫(yī)科大學(xué):1.康復(fù)醫(yī)學(xué)院；2.泌尿外科學(xué)系，北京 100069；3.中國(guó)康復(fù)研究中心泌尿外科,北京 100068)

膀胱過度活動(dòng)癥(overactive bladder，OAB)是一種以尿急癥狀為特征的綜合征，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁,沒有尿路感染或其他有明確病因的病理改變[1]；尿動(dòng)力學(xué)上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動(dòng),也可為其他形式的尿道-膀胱功能障礙。OAB的患病率男性為7%～27%，女性為9%～43%，嚴(yán)重影響著患者的生活質(zhì)量及心理健康[2]。傳統(tǒng)治療OAB的方法有行為療法(膀胱再訓(xùn)練、盆底肌訓(xùn)練等)及藥物治療(包括抗膽堿類、解痙類藥物和三環(huán)類抗抑郁藥等)；對(duì)于難治性膀胱過度活動(dòng)綜合征，外科介入的治療方法包括膀胱擴(kuò)大術(shù)和尿流改道術(shù)等。但是，由于嚴(yán)重的并發(fā)癥、缺乏療效或創(chuàng)傷大等缺點(diǎn)，極大地限制了這些方法的臨床應(yīng)用。

其他治療OAB的方法，如A型肉毒素膀胱內(nèi)注射、骶神經(jīng)調(diào)節(jié)(sacral nerve modulation，SNM)，雖然是可替代療法，但它們具有相對(duì)侵入性，可能會(huì)有嚴(yán)重的副作用。脛神經(jīng)刺激(tibial nerve stimulation，TNS)是一種電刺激脛神經(jīng)治療下尿路功能障礙的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。與傳統(tǒng)的治療OAB的方法相比，TNS沒有口干、便秘、視物模糊等藥物副作用，并降低了出血、感染等手術(shù)副作用，而且該種治療方法無需手術(shù)、使用方便、相對(duì)經(jīng)濟(jì)。1983年，MCGUIRE等[3]首次描述了脛神經(jīng)電刺激能有效抑制逼尿肌收縮活動(dòng)。當(dāng)前臨床使用的脛神經(jīng)刺激器的類型包括植入式、細(xì)針式和貼片式刺激器，后兩種屬于經(jīng)皮式脛神經(jīng)刺激，創(chuàng)傷性較植入式小得多。近幾十年來，研究表明經(jīng)皮脛神經(jīng)電刺激的臨床有效率可以達(dá)到60%～80%[4]。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，以及為了減少治療的有創(chuàng)性、提高安全性和方便性等，侵入性經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)逐漸向非侵入性經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激(transcutaneous tibial nerve stimulation，TTNS)形式轉(zhuǎn)變，兩者主要的區(qū)別在于前者為細(xì)針電極，后者大多為表面電極，表面電極通過皮膚和軟組織向脛神經(jīng)輸送電力，也有研究者正在研究更為方便的可穿戴式脛神經(jīng)刺激器。但是TNS治療OAB的具體機(jī)制尚不十分明確。本文基于大量已發(fā)表的文獻(xiàn)對(duì)TNS的歷史背景及發(fā)展、作用機(jī)制、刺激技術(shù)和臨床療效進(jìn)行綜述，為以后脛神經(jīng)刺激器的研究及臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)和文獻(xiàn)參考。

1 歷史背景及發(fā)展

早在20世紀(jì)，基于對(duì)周圍神經(jīng)刺激的研究，研究者發(fā)現(xiàn)刺激四肢傳入神經(jīng)可以抑制膀胱活動(dòng)、減少患者活動(dòng)時(shí)的漏尿情況。最早的電刺激脛神經(jīng)的想法來源于中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)療法：針灸三陰交(SP6)穴位來影響膀胱的活動(dòng)。MCGUIRE等[3]報(bào)告了患者在進(jìn)行經(jīng)皮脛神經(jīng)和腓神經(jīng)電刺激后恢復(fù)了膀胱控制。受MCGUIRE研究結(jié)果的啟發(fā)，有學(xué)者開始首先在豬尾猴身上進(jìn)行了初步實(shí)驗(yàn)，然后又在人體上研究PTNS在下尿路功能障礙中的治療效果，其使用針灸針經(jīng)皮插入SP6位置，接上電流后重復(fù)進(jìn)行脛神經(jīng)電刺激，這樣似乎可以延長(zhǎng)膀胱逼尿肌收縮的間隔[5-6]。在其實(shí)驗(yàn)的90例患者中，成功率達(dá)到了81%。在后來的文章中，研究者報(bào)告了PTNS治療OAB的有效性。但是PTNS需要在踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)放置一根細(xì)針電極，這種低風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)有共同的副作用，如治療部位輕微出血、輕微疼痛或皮膚炎,而且PTNS需要患者定期去醫(yī)院就診才能完成方案。為了將感染、出血及疼痛的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，研究者將針式電極換成貼片式電極，刺激脛神經(jīng)表面的皮膚，人們發(fā)現(xiàn)，TTNS具有和PTNS相同的治療效果，而TTNS為非侵入性，可以在家里自行操作，并且其花費(fèi)成本低、操作簡(jiǎn)便、耐受性性好、沒有副作用、適合成人和兒童[6-7]。目前，對(duì)于脛神經(jīng)的刺激裝置的研究，更加傾向于非侵入性，如貼片式或可穿戴式刺激器。

2 作用機(jī)制

盡管目前TNS在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但其潛在的作用機(jī)制尚不十分清楚。一些文獻(xiàn)表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，脛神?jīng)或陰部神經(jīng)電刺激可以產(chǎn)生抑制逼尿肌收縮的效應(yīng)[8-9]。我們可以在文獻(xiàn)中看到TNS在治療OAB中的幾種可能的機(jī)制。

脛神經(jīng)是一種混合神經(jīng)，包含L4～S3神經(jīng)纖維，與支配膀胱和盆底的神經(jīng)來自同一脊髓節(jié)段。其中S3神經(jīng)根包含支配盆底肌的感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維以及支配逼尿肌的副交感傳出神經(jīng)纖維。實(shí)驗(yàn)表明，刺激傳入神經(jīng)可以直接通過骶髓通路激活抑制性交感神經(jīng)元，中斷逼尿肌收縮。

另外，有一項(xiàng)神經(jīng)生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PTNS治療后的OAB患者可以觀察到長(zhǎng)潛伏期軀體感覺誘發(fā)電位的振幅增加，提示長(zhǎng)時(shí)間的電刺激可能會(huì)導(dǎo)致支配膀胱的皮層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行某種可塑性重組，從而可能恢復(fù)正常的膀胱反射模式。

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在TNS過程中，神經(jīng)代謝活動(dòng)標(biāo)記物c-fos的表達(dá)會(huì)減少。c-fos是在刺激下尿路后脊髓表達(dá)的一種蛋白質(zhì)，其表達(dá)主要由C纖維介導(dǎo)。所以傳入C纖維活性的抑制可能是TNS治療OAB的潛在機(jī)制之一。

總之，關(guān)于TNS治療OAB的具體機(jī)制，有待研究者進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床探究。

3 刺激技術(shù)

經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激系統(tǒng)由3部分組成：帶正電荷的陽(yáng)極、帶負(fù)電荷的陰極、電流發(fā)放器。刺激技術(shù)是將帶正電荷的細(xì)針電極或貼片電極置于內(nèi)踝頭側(cè)4～5 cm處刺激脛神經(jīng)，再將另一帶負(fù)電荷的電極貼在同側(cè)跟骨內(nèi)側(cè)表面，電流發(fā)放器通常是一個(gè)帶有電流強(qiáng)度、電脈沖頻率和持續(xù)時(shí)間調(diào)節(jié)器的控制面板。在PTNS和TTNS的治療過程中，電流通常設(shè)置為脈寬200 μs，頻率20 Hz的單相方波，逐漸增加電流強(qiáng)度，直到第一趾屈肌收縮和(或)其余腳趾呈扇形展開，或腳底有刺痛感，然后略微降低刺激強(qiáng)度，避免出現(xiàn)任何運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。每次刺激過程持續(xù)30 min，在大多數(shù)已發(fā)表的論文中，刺激頻數(shù)為每周1次或2次，持續(xù)12周。

4 治療效果

自從TNS應(yīng)用以來，大量的研究評(píng)估了TNS在OAB 中的治療效果，這些研究包括隨機(jī)假對(duì)照實(shí)驗(yàn)、TNS與其他治療方法的比較以及TNS對(duì)不同類型OAB的治療效果等。大部分關(guān)于OAB的研究都使用排尿日記和生活質(zhì)量問卷來衡量TNS的效果?？陀^上治療成功的定義是對(duì)臨床參數(shù)(包括尿頻、尿急、尿失禁、夜尿發(fā)作次數(shù)等)和尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)等的測(cè)量。尿動(dòng)力學(xué)檢查，特別是膀胱測(cè)壓，目前越來越多地為經(jīng)皮TNS的療效提供更為客觀和具有說服性的數(shù)據(jù)證明。

4.1 PTNSPETERS等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、假對(duì)照實(shí)驗(yàn)，來比較PTNS的治療效果。試驗(yàn)是將220例OAB成年患者隨機(jī)分到試驗(yàn)組和假對(duì)照組，治療12周后的排尿日記參數(shù)提示，PTNS的受試者在排尿次數(shù)、夜尿、中至重度尿急和急迫性尿失禁方面均較假對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。而且在另一項(xiàng)包括100例患者的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，PETERS等[11]比較了PTNS與托特羅定緩釋片的效果，主觀評(píng)價(jià)結(jié)果顯示刺激組與藥物組的治療有效率分別為79.5%和54.8%，而客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)(尿頻、尿急、夜尿及急迫性尿失禁發(fā)作次數(shù))都有相似的改善。這兩組試驗(yàn)不僅表明了PTNS是安全有效的，而且可能成為藥物治療無效或藥物治療不耐受患者的有臨床意義的OAB替代療法。在后面的研究中，研究者延長(zhǎng)了治療周期：在完成12周的基本治療后，逐漸減少治療頻率，繼續(xù)維持14周，隨后采用個(gè)性化的間隔治療方案。在進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)兩三年的研究中，77%的患者在3年后仍有顯著的癥狀改善，生活質(zhì)量明顯提高，而且在整個(gè)治療過程中沒有不良事件的報(bào)告。這表明PTNS或許可以作為OAB患者的長(zhǎng)期治療選擇。

基于大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，女性O(shè)AB患者稍多于男性，針對(duì)女性O(shè)AB的研究和治療相對(duì)更多。有學(xué)者將PTNS與電刺激配合盆底肌訓(xùn)練對(duì)女性O(shè)AB的療效進(jìn)行了比較。結(jié)果為兩組受試者的排尿次數(shù)、尿失禁次數(shù)均減少，但PTNS組改善更明顯，且兩組排尿量均增加，生活質(zhì)量也都有所改善；而患者排尿前的緊迫感只在接受PTNS治療的女性中有所改善。該實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PTNS和電刺激配合盆底肌訓(xùn)練治療女性O(shè)AB的有效性，但PTNS的改善作用更大[5]。在另一篇關(guān)于女性O(shè)AB的報(bào)告中，作者評(píng)價(jià)PTNS療效的指標(biāo)除臨床參數(shù)外，還應(yīng)用了尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)：第一次膀胱充盈感(first sensation of bladder filling,1st SBF)、最大膀胱容量(maximal bladder capacity,MBC)、最大逼尿肌壓以及平均順應(yīng)性；147例患者經(jīng)過3個(gè)月的PTNS治療后，其上述尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善達(dá)50%以上，而且這些數(shù)據(jù)支持PTNS在OAB治療中長(zhǎng)期應(yīng)用[12]。目前經(jīng)皮電刺激治療OAB的主要區(qū)域是脛神經(jīng)和骶旁神經(jīng)，最近有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)比較了這兩種刺激技術(shù)對(duì)女性O(shè)AB患者的生活質(zhì)量和癥狀的影響，經(jīng)過6周治療后，兩組在癥狀效果方面無差別，但是TNS組能更好地改善女性患者的生活質(zhì)量[13]。

PTNS不僅在特發(fā)性O(shè)AB中效果顯著，而且在神經(jīng)源性O(shè)AB中的療效也沒有明顯的差異。有研究者給予47例膀胱過度活動(dòng)的帕金森病患者PTNS治療，刺激12周后，患者第1次逼尿肌不自主收縮時(shí)的膀胱容量及最大膀胱容量均有顯著增加，而且患者下尿路癥狀也有所改善[14]。同樣，對(duì)于多發(fā)性硬化合并OAB的患者，PTNS或許是改善OAB癥狀的較好的選擇。因?yàn)橐呀?jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道PTNS可以減少多發(fā)性硬化合并OAB患者的尿頻、尿急、急迫性尿失禁及夜尿的次數(shù)[15]。OAB在脊髓損傷患者中的發(fā)生率非常高，如果能夠找到一種合理的治療方法，有助于保護(hù)患者上尿路、延長(zhǎng)生存時(shí)間。一項(xiàng)樣本量不多的研究也已表明TNS對(duì)治療脊髓損傷并發(fā)的OAB同樣有效[16]。我們還看到很多關(guān)于PTNS在神經(jīng)源性O(shè)AB中的有效性的報(bào)道[17]，這對(duì)PTNS的治療意義無疑是一種很大的肯定，可能會(huì)加快TNS在臨床中的應(yīng)用和發(fā)展。

我們可以總結(jié)到患者在經(jīng)過PTNS治療后，其臨床癥狀和/或尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)均有所改善，而且尚沒有發(fā)現(xiàn)已報(bào)告的副作用，但部分研究中交代PTNS的長(zhǎng)期療效需要進(jìn)一步證實(shí)[7，14-15]。

4.2 TTNSTTNS較PTNS在技術(shù)上具有明顯的先進(jìn)性，為了比較兩者的治療效果，有學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)單盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：試驗(yàn)中特發(fā)性O(shè)AB的女性患者在經(jīng)過12周療程的PTNS治療后，分別繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的TTNS和PTNS治療，評(píng)估兩者持續(xù)改善癥狀的有效性[18]。結(jié)果為兩組患者的臨床癥狀(尿頻、尿急和尿失禁發(fā)作次數(shù))在基線和6個(gè)月之間均無顯著變化,而且兩組患者主觀癥狀的嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量評(píng)分保持不變。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)說明了TTNS能夠有效維持經(jīng)過PTNS治療12周療程后的OAB 患者的陽(yáng)性癥狀，其維持效果與PTNS基本相同。為了更直接地觀察TTNS的有效性，在另外兩篇文獻(xiàn)中，有作者直接比較了TTNS與PTNS在OAB中的療效，數(shù)據(jù)結(jié)果也證明TTNS在改善患者癥狀和生活質(zhì)量方面具有PTNS相同的效果[19-20]。但是TTNS 不具有侵襲性，增加了患者的適應(yīng)證和選擇性。

除了對(duì)TTNS的有效性進(jìn)行研究外，也有研究者評(píng)價(jià)了一種家庭貼片式脛神經(jīng)刺激器的安全性和可接受性。其中依從性是使用日記記錄的方式來評(píng)估，每天接受治療的患者的依從性是90%，每周接受治療的依從性為100%，參與者基本認(rèn)為這種治療是可接受的。實(shí)驗(yàn)過程中每周都會(huì)聯(lián)系參與者以評(píng)估治療的安全性，發(fā)現(xiàn)這種家庭型TTNS裝置是安全的，沒有重大不良事件的報(bào)告。參與者完成的生活質(zhì)量問卷和排尿日記提示1 Hz低頻電刺激脛神經(jīng)可以改善OAB的嚴(yán)重程度。但是這種裝置的療效和最佳治療頻率還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究[21]。

在對(duì)治療效果的評(píng)價(jià)中，尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改善應(yīng)該更加具有說服力和更加客觀。在一篇研究TTNS在OAB中的急性尿動(dòng)力學(xué)效果的文獻(xiàn)中，研究者將第1次逼尿肌不自主收縮時(shí)或膀胱測(cè)壓達(dá)到最大時(shí)的膀胱容量比基礎(chǔ)膀胱測(cè)壓容量增加100 mL或50%作為TTNS有效的陽(yáng)性反應(yīng)，其中44例患者中有22例治療結(jié)果為陽(yáng)性。這些結(jié)果提示TTNS在尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)方面對(duì)OAB有較為客觀的急性效果[22]。

在臨床OAB的治療中，TTNS不僅具有和PTNS相同的治療效果，而且其較藥物治療、SNM治療、盆底肌訓(xùn)練都有不可替代的作用。在2014年的另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，研究者比較了奧布昔寧10 mg、單純TTNS、奧布昔寧10 mg+TTNS治療OAB 的療效。結(jié)果顯示3組OAB患者癥狀均有所改善，但是奧布昔寧10 mg+TTNS組改善最大[23]。另外，JACOMO等[24]用3 d排尿日記來評(píng)估TTNS與SNM治療OAB的效果差異，結(jié)果顯示TTNS減少了患者尿頻、尿失禁及夜尿發(fā)作的次數(shù)，而SNM僅減少了夜尿發(fā)作的次數(shù)。POLAT等[25]比較了TTNS與盆底肌訓(xùn)練聯(lián)合生物反饋對(duì)女性患者OAB癥狀的影響，兩組比較顯示，TTNS組顯著減少患者排尿次數(shù)，兩組患者生活質(zhì)量均有明顯改善[25]。

4.3 局限性TNS治療需要反復(fù)刺激療程，可能需要患者定期至醫(yī)院就診，這對(duì)患者和專業(yè)人員來說是一項(xiàng)潛在的缺點(diǎn)，在減輕患者疾病的同時(shí)增加了患者的就診麻煩。如果患者中途停止了門診就診的步伐，將會(huì)面臨OAB癥狀復(fù)發(fā)的可能性。例如，同樣接受12周PTNS治療后，繼續(xù)接受維持治療的患者比不再接受維持治療的患者的夜尿次數(shù)及自我感知到的益處改善更明顯[26]。然而，這方面的研究也存在差異，有研究者對(duì)接受6周PTNS治療后的患者進(jìn)行隨訪，在繼續(xù)進(jìn)行平均每年8.42次維持治療的兩年后，患者的日間排尿次數(shù)和尿失禁次數(shù)與6周時(shí)相似。所以TNS的具體治療療程有待進(jìn)一步探索或依個(gè)體差異制定。除了刺激療程的選擇，目前在刺激參數(shù)和刺激方式的選擇上也沒有形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。PETERS等[10]的研究中采用每周1次刺激方案，也有文獻(xiàn)報(bào)道采用每周3次的刺激方案，且使用同樣的刺激頻率和刺激強(qiáng)度，每次刺激均為30 min，如果兩種刺激都顯示出陽(yáng)性結(jié)果，顯然每周1次的刺激方案更能被采納、耗費(fèi)的時(shí)間更少、更經(jīng)濟(jì)[27]。

TNS的治療效果不僅受刺激療程、刺激參數(shù)及刺激方式的影響，有學(xué)者還在文章中報(bào)道了TNS在治療OAB中，無逼尿肌過度活動(dòng)的OAB患者、癥狀輕的患者能夠獲得更好的效果[28]，除此之外，種族、性別、年齡、受教育水平等也會(huì)影響治療選擇和治療效果[29]。這就要求醫(yī)務(wù)人員在制定TNS治療方案時(shí)應(yīng)該綜合考慮，讓患者獲得最大限度的受益。

5 總結(jié)與展望

盡管TNS的作用機(jī)制不完全明確，但由于其療效不可否認(rèn)，目前已經(jīng)成為OAB患者保守治療失敗后的重要替代選擇，也已被提出用于治療除OAB以外的其他疾病，如神經(jīng)源性膀胱、非梗阻性尿潴留、慢性盆腔疼痛、兒童及老年尿失禁等。在過去的十幾年里，經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激器沒有重大的技術(shù)改進(jìn)[30]。目前，有學(xué)者正在研究更便攜、更方便操作的經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激器，期待這種刺激器將讓更多OAB患者受益。