Eur Urol：雄激素受體剪接變異體7預測激素敏感型前列腺癌患者雄激素剝奪療法的短期應答

吳開杰 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)是初發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌(prostate cancer，PCa)的基石性治療，但絕大多數(shù)患者在接受治療1～2 年內(nèi)仍不可避免地會出現(xiàn)疾病反彈，進展成難治的去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer，CRPC)，成為患者死亡的主要原因。雄激素受體剪接變異體7(androgen-receptor splice variant 7，AR-V7)是雄激素受體的一種異常剪接體，可表達一種C-端連接區(qū)域缺失、N-端區(qū)域仍保留轉(zhuǎn)錄活性的一種特殊蛋白，其異常表達可能是導致PCa發(fā)生去勢抵抗的原因之一。但目前關于初發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感型前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)患者穿刺標本中AR-V7表達陽性率及其陽性表達是否是預測ADT治療效果的證據(jù)仍不充分。因此，近期發(fā)表于European Urology雜志上文章[LI H，ZHANG Y，LI D，et al.Androgen receptor splice variant 7 predicts shorter response in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer receiving androgen deprivation therapy.Eur Urol，2021，79(6):879-886.]就初發(fā)mHSPC患者穿刺標本中AR-V7表達陽性率及其與ADT治療期間無進展生存期、總生存期等腫瘤學結(jié)局之間的關系進行了前瞻性研究報道。

1 研究人群與方法

1.1 研究人群2016年4月至2017年9月期間于同濟醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、中國人民解放軍總醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院及珠江醫(yī)院就診的初發(fā)HSPC并ADT治療前美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分小于3分的患者。高腫瘤負荷疾病定義為出現(xiàn)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和/或至少有4處以上骨轉(zhuǎn)移并且至少有一處位于中軸骨和/或骨盆外。標準ADT治療包括藥物或手術去勢聯(lián)合口服抗雄藥物(例如：比卡魯胺)。既往接受經(jīng)尿道前列腺電切、合并其他腫瘤的患者不納入該項研究當中。此外，對于既往口服非那雄胺的患者，要求其在穿刺前及前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)檢測前至少1周停用。

1.2 病理及免疫組化染色確診時前列腺穿刺活檢標本進行AR-V7及AR全長(full-length AR，AR-FL)染色，AR-V7抗體采用英國劍橋Abcam公司的兔單克隆抗體ab198394，稀釋比例為1∶150；AR-FL抗體采用Abcam公司的兔單克隆抗體ab133273，稀釋比例為1∶100。其中細胞核AR-V7表達陽性為免疫組化評分≥2分。

1.3 腫瘤學結(jié)局

1.3.1主要終點 ①疾病進展至CRPC時間。CRPC定義為在去勢水平狀態(tài)下疾病出現(xiàn)生化或臨床/影像學進展。其中生化進展為連續(xù)3次復查PSA提示升高，復查間隔至少1周，且PSA水平較最低點至少升高50%并超過2 ng/mL；臨床/影像學進展為腫瘤相關癥狀較前進展或影像學表現(xiàn)為出現(xiàn)2個或2個以上新發(fā)轉(zhuǎn)移灶；②無進展生存期(progression-free survival，PFS)。ADT開始治療至疾病出現(xiàn)生化、臨床/影像學進展時間或腫瘤特異性死亡的時間；③PSA應答。PSA下降低于4 ng/mL并維持4周，其中PSA完全應答是指PSA降低至無法檢測到狀態(tài)，即PSA<0.2 ng/mL。

1.3.2次要終點 總生存期(overall survival，OS)。ADT開始治療至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 樣本量估算鑒于既往研究指出AR-V7表達率大約為20%，其中AR-V7陽性表達患者的平均PFS≤12個月，AR-V7陰性表達的患者平均FPS≥25個月。因此，根據(jù)研究主要終點PFS及生存分析曲線并基于雙尾α水平為0.01時，樣本量為307例患者時可賦予該研究85%效能發(fā)現(xiàn)兩者之間PFS的差異。

1.5 統(tǒng)計學分析①應用Mann-WhitneyU檢驗及χ2檢驗探索AR-V7表達與否患者之間的臨床病理特征差異；②應用生存分析曲線探索AR-V7表達與否與患者的PFS、OS之間的相關性；③單因素及多因素Cox回歸分析探索PFS及OS的預測因素。

2 結(jié) 果

2.1 基線特征該研究最終納入310例患者，平均隨訪時間為25個月。其中所有患者穿刺標本均表現(xiàn)為AR-FL染色陽性，但僅64例患者(21%)表現(xiàn)為AR-V7染色陽性。AR-V7表達陽性組患者與陰性組患者之間的平均隨訪時間、臨床T分期、N分期、ISUP分級、疾病負荷、血清PSA水平及ECOG狀態(tài)評分并無顯著性差異。

2.2 主要終點到隨訪截止日時，310例患者中有174例患者進展至CPRC。其中相較于AR-V7表達陰性的患者，AR-V7表達陽性患者的整體PFS顯著較短(10個月vs.22個月)。多因素Cox回歸分析顯示AR-V7表達與否是較短PFS的獨立預測因素。在至少接受3個月ADT治療的244例患者中，整體PSA應答率為68%(165/244)，其中AR-V7表達陽性的患者PSA應答率僅為39%(21/54)，遠遠低于AR-V7表達陰性的患者(39%vs.76%，P<0.001)。此外，244例患者在接受3個月ADT治療后PSA均下降超過50%。然而僅42例AR-V7表達陽性的患者(42/54)PSA下降超過90%，這一比例遠遠低于AR-V7表達陰性的患者(77.8%vs.90.5%，P<0.001)。

2.3 次要終點27例患者在隨訪截止日期前死亡，其中AR-V7陽性患者的整體OS明顯較短(HR:3.57，95%CI:1.46～8.72,P=0.004)。并且單因素Cox回歸分析指出按照腫瘤負荷進行分層，AR-V7表達陽性的患者OS也均短于AR-V7表達陰性的患者(低腫瘤負荷：P=0.002；高腫瘤負荷：P=0.02)。

3 結(jié) 論

初發(fā)mHSPC患者穿刺標本中AR-V7的整體表達率為21%。其中AR-V7的陽性表達預示著疾病更易出現(xiàn)進展、PSA應答率較低。故而該研究推薦對于初發(fā)mHSPC患者，在應用ADT治療前應常規(guī)對穿刺標本進行AR-V7染色，從而明確有無AR-V7的表達并便于指導后續(xù)治療決策的制定。

點評：AR-V7的異常表達是PCa發(fā)生去勢抵抗及新型內(nèi)分泌耐藥的重要預測標志物之一，本研究結(jié)果表明對于初發(fā)mHSPC的患者，AR-V7的陽性表達預示著ADT治療效果較差，其PSA應答率低、應答期短并且更易進展至CRPC。但由于該研究平均隨訪時間較短、不同中心ADT應用指征及穿刺標本的代表性較差，因此可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響。另外，近年來隨著化療或新型內(nèi)分泌制劑聯(lián)合ADT治療逐漸成為初發(fā)mHSPC患者的標準治療方案，穿刺標本中AR-V7的陽性表達與這些聯(lián)合治療方案效果之間的關系目前仍不明確。故而未來仍需要更多大型前瞻性研究進一步探索明確AR-V7陽性表達對于初發(fā)mHSPC患者治療效果的預測作用。