膀胱癌新膀胱術(shù)后輸尿管腸吻合口狹窄的臨床診療進(jìn)展

李云云，韋海榮，欒 婷，王海峰，王劍松

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，云南省泌尿外科研究所，云南昆明 650101)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，在我國(guó)發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)[1]。目前，根治性膀胱切除術(shù)(radical cystectomy，RC)聯(lián)合尿流改道(urinary diversion，UD)是肌層浸潤(rùn)性和高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的首選手術(shù)方式，在多種尿流改道方法中，腸代原位新膀胱術(shù)(orthotopic neobladder，ONB)被認(rèn)為是RC術(shù)后最理想的尿流改道術(shù)式[2]。盡管ONB的手術(shù)方式不斷改進(jìn)，術(shù)后仍常伴發(fā)多種早期、晚期并發(fā)癥，其中，輸尿管腸吻合口狹窄(ureteroenteric strictures，UES)即是晚期并發(fā)癥之一。UES會(huì)導(dǎo)致上尿路癥狀性梗阻、感染、結(jié)石，嚴(yán)重者甚至可能導(dǎo)致腎功能的喪失，常常需要多次介入治療。考慮到ONB術(shù)后UES所帶來的嚴(yán)重后果，如何將其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降至最低，并對(duì)已經(jīng)存在UES的患者制定最佳治療策略至關(guān)重要。

1 UES的不良影響

UES是ONB術(shù)后一個(gè)很具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥，其發(fā)展可能需要數(shù)年的時(shí)間，但大多數(shù)發(fā)生在術(shù)后1～2年內(nèi)[3]，報(bào)道的發(fā)生率為2%～15%，盡管如此，UES的確切病因仍然不清楚[3-6]。TAL等[7]在對(duì)221例接受開放性RC+UD的患者進(jìn)行術(shù)后隨訪(平均隨訪5年)發(fā)現(xiàn)發(fā)生UES的比率為12.7%，其中80%發(fā)生在左側(cè)。雖然兩側(cè)輸尿管的吻合方式是相同的，但左側(cè)輸尿管需要穿過乙狀結(jié)腸腸系膜來獲得足夠的長(zhǎng)度與新膀胱吻合，過多的處理左側(cè)輸尿管以及乙狀結(jié)腸腸系膜對(duì)左側(cè)輸尿管的壓迫，都可能增加左側(cè)UES的發(fā)生率[8]。無論是單側(cè)狹窄或是雙側(cè)狹窄，其常表現(xiàn)為反復(fù)尿路感染、腎結(jié)石或進(jìn)行性腎功能損害[9]，進(jìn)而導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、或者需要再次入院接受手術(shù)治療，部分患者甚至因嚴(yán)重的腎功能損傷導(dǎo)致永久性腎功能喪失。盡管，腎功能惡化可能由多種因素引起，如患者高齡、化療的腎毒性以及術(shù)后其他并發(fā)癥間接導(dǎo)致的腎損傷等，但UES繼發(fā)的尿路梗阻始終是原位新膀胱術(shù)后發(fā)生終末期腎病的主要原因[10-11]。

有學(xué)者對(duì)192例ONB術(shù)后發(fā)生UES的患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明這些患者中僅有77%的患者出現(xiàn)臨床癥狀，包括急性腎損傷、尿路感染、疼痛和血尿，而另外23%的患者表現(xiàn)為無癥狀性UES[5]。無癥狀性UES的患者難以早期進(jìn)行診斷，這可能使患者失去最佳的治療時(shí)機(jī)，進(jìn)而造成更嚴(yán)重的后果。這表明患者在術(shù)后可能需終生隨訪腎功能和影像學(xué)檢查(如CT尿路造影、磁共振尿路造影、腎臟超聲和/或尿路循環(huán)造影等)[5,12]。這進(jìn)一步加重了患者的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，甚至威脅到患者的生存利益。

2 UES的相關(guān)危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施

2.1 盆腔放療史一些研究認(rèn)為術(shù)前盆腔放療史是與UES相關(guān)的重要因素[13-14]。盆腔放療的慢性影響是缺血和纖維化，并且小腸是盆腔器官中放射敏感性最高的器官，因此，用受影響的回腸構(gòu)建新膀胱時(shí)，術(shù)后輸尿管-新膀胱吻合口可能愈合不良，致使纖維化和瘢痕形成，進(jìn)而導(dǎo)致吻合口狹窄。另外，放療會(huì)導(dǎo)致治療區(qū)域內(nèi)及其周圍發(fā)生進(jìn)行性和閉塞性微血管損傷，導(dǎo)致脆弱的盆腔輸尿管血管受損，進(jìn)而促使吻合口處瘢痕的形成[5]。而其他幾項(xiàng)研究卻提出了不同的觀點(diǎn)，認(rèn)為目前還不能可靠地證明輻射是UES形成的不良因素。KATKOORI等[15]隨訪了526例接受RC+UD的患者，中位隨訪時(shí)間為28個(gè)月，他們發(fā)現(xiàn)有無放療史對(duì)UES的發(fā)生率并沒有明顯差異(1.5%vs.1.3%)。在一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的回顧性分析中，SHAH 等[8]對(duì)1 964例患者進(jìn)行隨訪研究(中位隨訪時(shí)間12.4年)，同樣未發(fā)現(xiàn)放療或化療與UES形成有顯著關(guān)聯(lián)。

盡管如此，為了降低ONB術(shù)后UES的發(fā)生率，對(duì)既往有盆腔放療史的患者，在構(gòu)建新膀胱時(shí)，選擇受輻射影響最小的腸段是至關(guān)重要的，而選用結(jié)腸替代可能是個(gè)不錯(cuò)的選擇[13]。

2.2 肥胖身體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index,BMI)的增加被認(rèn)為與UES形成有關(guān)。YANG等[5]研究中指出，BMI每增加1個(gè)單位，UES形成的風(fēng)險(xiǎn)就增加9%。這表明尿流改道的復(fù)雜性與患者的解剖因素密切相關(guān)。因?yàn)榉逝殖３Ｖ率故中g(shù)復(fù)雜性增加，術(shù)中可能損傷過多的血管和組織，導(dǎo)致吻合口處缺血或瘢痕形成。另外，腹內(nèi)脂肪的增加可能導(dǎo)致輸尿管活動(dòng)不足，輸尿管管腔外部的壓迫致使管壁缺血，這就會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)端輸尿管血供不足。其次，BMI的增加與代謝綜合征和胰島素抵抗密切相關(guān)，兩者都與傷口愈合差和微血管病變有關(guān)[16]。這些因素都會(huì)導(dǎo)致瘢痕的形成，從而增加了UES形成風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖患者的腹壁厚度常常會(huì)限制傳統(tǒng)腹腔鏡的手術(shù)操作，造成不必要的組織和血管損傷。為了避免創(chuàng)傷相關(guān)并發(fā)癥，手輔助式腹腔鏡手術(shù)已在肥胖患者中應(yīng)用，其可降低手術(shù)難度，提高成功率及安全性[17]。另外，有學(xué)者認(rèn)為機(jī)器人手術(shù)可提供高精度的解剖，并且這一技術(shù)優(yōu)勢(shì)可以簡(jiǎn)化腹內(nèi)脂肪組織多和粘連的復(fù)雜手術(shù)[18]。當(dāng)然這種治療方式限于那些能開展機(jī)器人手術(shù)的醫(yī)院。無論哪種手術(shù)入路，手中都應(yīng)仔細(xì)操作。對(duì)于盆腔內(nèi)脂肪過多的情況，應(yīng)清除部分脂肪，以減少對(duì)輸尿管及新膀胱的壓迫。

2.3 腹部手術(shù)史既往腹部手術(shù)史是患者UES形成的重要預(yù)測(cè)因素。在KATHERINE 等[3]的研究中，他們對(duì)2 888例行RC+UD患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)既往無腹部手術(shù)史的患者在10年內(nèi)發(fā)生UES的風(fēng)險(xiǎn)為1.9%，而有腹部手術(shù)史的患者高達(dá)9.3%。這可能是因?yàn)榧韧共渴中g(shù)史增加了術(shù)中腹部解剖的難度，而這與腹內(nèi)組織粘連有關(guān)，粘連常常導(dǎo)致組織平面扭曲，影響新膀胱和遠(yuǎn)端輸尿管的血液供應(yīng)，促使瘢痕形成，進(jìn)而影響UES的發(fā)生[3]。

既往有腹部手術(shù)史的患者，在構(gòu)建新膀胱前應(yīng)仔細(xì)評(píng)估，制定好手術(shù)入路方案?？紤]到患者的復(fù)雜解剖因素，開放手術(shù)是常規(guī)選擇。若行腹腔鏡手術(shù)時(shí)則應(yīng)采取遠(yuǎn)離手術(shù)瘢痕區(qū)作為腹壁套管針(Trocar)穿刺的策略。而對(duì)于有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，術(shù)前先行氣腹造影螺旋CT影像技術(shù)可判定是否存在腹壁粘連以及粘連部位、范圍和結(jié)構(gòu)，然后再選擇是否實(shí)施腹腔鏡手術(shù)[19]。

2.4 腫瘤復(fù)發(fā)UES最令人擔(dān)憂的原因是惡性腫瘤的復(fù)發(fā)。在SCHERZER等[20]的報(bào)道中12例UES患者中有1例患者因腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致狹窄。同樣，WESTERMAN等[21]對(duì)RC+UD術(shù)后的232例UES患者進(jìn)行隨訪研究，發(fā)現(xiàn)16.4%的患者存在惡性狹窄。他們還指出，惡性UES是腫瘤復(fù)發(fā)的一種形式，這可能是由于術(shù)前輸尿管起始邊緣和三角區(qū)腫瘤的存在，導(dǎo)致輸尿管遠(yuǎn)端腫瘤復(fù)發(fā)，形成UES。另外，一些轉(zhuǎn)移的腫瘤也可直接壓迫吻合口，造成UES的發(fā)生。

上尿路擴(kuò)張可能是惡性腫瘤復(fù)發(fā)的結(jié)果。因此，術(shù)前應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估輸尿管情況，在行輸尿管與新膀胱吻合前可以進(jìn)行輸尿管末端病理冰凍切片檢查。術(shù)后需嚴(yán)格篩查所有梗阻病例，定期行CT和MRI檢查，以排除輸尿管腔復(fù)發(fā)或腹膜后轉(zhuǎn)移性腫瘤造成的壓迫。而在有可疑的癌癥復(fù)發(fā)情況下，細(xì)胞學(xué)檢查甚至活檢都是必要的[6]。

2.5 手術(shù)技術(shù)ONB手術(shù)技術(shù)對(duì)影響UES的發(fā)生率不能被忽略。一直以來，與尿流改道有關(guān)的最有爭(zhēng)議的問題是輸尿管與新膀胱吻合的技術(shù)方法[22]。輸尿管與新膀胱的吻合方法大致可分為非抗返流法和抗返流法。有研究表明與非抗返流吻合術(shù)相比，抗返流法吻合術(shù)的狹窄率更高[9,14,23]。這是可能因?yàn)榭狗盗鞣ㄟh(yuǎn)端輸尿管的處理方式容易導(dǎo)致機(jī)械壓迫，進(jìn)而導(dǎo)致狹窄。另外，術(shù)中如何處理吻合口處組織、吻合口縫合方式、術(shù)后輸尿管支架的使用等也可能是一些潛在的影響因素，但目前尚缺乏可靠的臨床證據(jù)[3,9,24]。

如今，微創(chuàng)根治性膀胱切除術(shù)，特別是機(jī)器人輔助根治性膀胱切除術(shù)已經(jīng)成為一種理想方法[25]。機(jī)器人輔助下構(gòu)建ONB的方式已多有報(bào)道[26-28]，但是，目前還沒有令人信服的數(shù)據(jù)表明開放性和微創(chuàng)性O(shè)NB在UES發(fā)生率方面存在任何明顯差異。ANDERSON等[14]對(duì)接受開放性和機(jī)器人輔助RC+UD的患者進(jìn)行隨訪，并未發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式的UES發(fā)生率存在明顯差異。微創(chuàng)手術(shù)與狹窄率之間的關(guān)系，需要更多的考慮醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)因素，如外科醫(yī)生較差的觸覺反饋，在吻合時(shí)容易造成過多的血管和輸尿管損傷。當(dāng)然，UES的發(fā)生率與手術(shù)方式之間的關(guān)系仍需要更多的研究來證實(shí)。

術(shù)中采取幾個(gè)優(yōu)化原則，可以盡可能地降低術(shù)后UES的發(fā)生率，比如在構(gòu)建新膀胱時(shí)，應(yīng)避免過度移動(dòng)和處理輸尿管，盡量減少或完全避免使用熱能；在搏動(dòng)的輸尿管動(dòng)脈下方2 cm處分開輸尿管，切除多余的輸尿管長(zhǎng)度；用鹽水測(cè)試吻合處是否有滲漏；保留血管化良好的輸尿管周圍蒂，保持短而直的吻合通道等[29-30]。

2.6 其他影響因素術(shù)前梗阻擴(kuò)張的輸尿管是ONB術(shù)后發(fā)生UES的特殊危險(xiǎn)因素，這可能是因?yàn)閿U(kuò)張的輸尿管中膠原沉積異常，導(dǎo)致輸尿管外部硬化，瘢痕和有限的血液供應(yīng)引起輸尿管功能障礙；另一種解釋可能是擴(kuò)張的輸尿管無法恢復(fù)其原有的彈性。這兩種因素都可能導(dǎo)致輸尿管與新膀胱吻合術(shù)后發(fā)生狹窄[9]。目前，針對(duì)術(shù)前存在輸尿管擴(kuò)張的患者如何預(yù)防其術(shù)后發(fā)生UES的研究較少。在HAUTMANN等[9]對(duì)935例ONB術(shù)后患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前有輸尿管擴(kuò)張的患者中使用抗返流吻合法術(shù)后UES的發(fā)生率是非抗返流吻合法的3倍。因此，對(duì)于術(shù)前有輸尿管梗阻擴(kuò)張的患者，為了降低術(shù)后UES的發(fā)生率，可選用非抗返流吻合法。

一些術(shù)后的并發(fā)癥可能與UES的形成有關(guān)，包括術(shù)后反復(fù)尿路感染，可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)和蛋白酶的釋放，影響吻合口愈合并導(dǎo)致瘢痕形成[31]。術(shù)前短期預(yù)防性使用抗生素和早期使用廣譜抗生素以及源頭控制是治療術(shù)后感染的主要方式。并且在術(shù)后最初3個(gè)月維持較低的新膀胱殘余尿量并根據(jù)需要進(jìn)行膀胱沖洗有助于降低患者尿路感染的發(fā)生率。另外，吻合口漏尿同樣會(huì)導(dǎo)致輸尿管瘢痕形成的風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而促成UES的形成[5,23,31]。手術(shù)時(shí)放置輸尿管支架有助于避免尿漏，而充分的尿液引流，如使用經(jīng)皮穿刺引流管及腎造口管，可有效地治療大多數(shù)滲漏。

3 治 療

術(shù)后發(fā)生UES的患者常常需要干預(yù)治療，最初的影像學(xué)檢查包括腎臟B超以檢測(cè)腎積水和/或CT尿路造影，以確定梗阻部位。而在再次手術(shù)的情況下，患者常有緊密的粘連和輸尿管周圍纖維化，這使得識(shí)別狹窄的定位變得困難[32]。目前，吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)熒光已成為一種評(píng)估組織灌注的工具。ICG可直接注入腎盂和輸尿管，以幫助輸尿管吻合術(shù)和腎盂成形術(shù)中的輸尿管定位[4]，并且ICG可以在輸尿管內(nèi)作為術(shù)中實(shí)時(shí)造影劑，有助于輸尿管狹窄和尿路分流的鑒別及UES邊緣的顯示[32]。另外，巰基乙酰三甘氨酸(mercaptoacetyl triglycine,MAG3)腎圖可用于評(píng)價(jià)輸尿管腸吻合口狹窄的程度。行ONB術(shù)的患者，術(shù)后需常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)復(fù)查，在不確定是否存在UES的情況下，MAG3腎圖通常是有用的[29]。

開放性切除狹窄段，并將輸尿管再次植入被認(rèn)為是治療UES的金標(biāo)準(zhǔn)[33]。在以往研究報(bào)道中，開放性手術(shù)治療UES的成功率在71%～93%之間[34]。盡管成功率很高，但開放性UES修復(fù)術(shù)通常是一個(gè)困難的過程，因?yàn)榛颊呓?jīng)常有膀胱切除術(shù)或放療相關(guān)纖維化導(dǎo)致的組織緊密粘連。此外，接受進(jìn)一步的開放手術(shù)會(huì)導(dǎo)致已經(jīng)接受過大手術(shù)的患者出現(xiàn)相當(dāng)多的并發(fā)癥[29]。

隨著內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)步，越來越多的泌尿科醫(yī)生主張將內(nèi)鏡方法作為UES的一線治療策略，如球囊擴(kuò)張術(shù)、輸尿管內(nèi)切開術(shù)和輸尿管支架置入術(shù)，與開放性修復(fù)相比，這些微創(chuàng)技術(shù)具有減少術(shù)中失血和術(shù)后疼痛、恢復(fù)更快、住院時(shí)間更短的優(yōu)點(diǎn)[29]。然而，內(nèi)鏡治療UES的成功率差異很大(從26%～80%不等[34])。在CAMPSCHROER等[35]的研究中，49例UES患者行支架管植入，平均隨訪37.7個(gè)月和55.8個(gè)月后，通暢率分別為41.1%和60.7%。UES的球囊擴(kuò)張可以通過在狹窄部位反復(fù)充氣并在透視引導(dǎo)下保持特定的壓力來擴(kuò)張狹窄，但是在迄今為止最大的一項(xiàng)研究中，其5年通暢率僅為5%[36]。輸尿管內(nèi)切開術(shù)是狹窄部位的內(nèi)鏡切開術(shù)，可以通過冷刀切割或鈥激光切割來實(shí)現(xiàn)。冷刀切割通常在輸尿管鏡直視下用刀片式導(dǎo)絲進(jìn)行。有研究報(bào)道，其成功率為60.5%[36]。目前，鈥激光切割越來越多地被使用，因?yàn)樗哂邢诤椭寡匦裕梢詫?duì)狹窄組織精確切割，同時(shí)對(duì)周圍的組織損傷較小。據(jù)以往文獻(xiàn)報(bào)道，在平均隨訪20.5個(gè)月和36個(gè)月后，鈥激光切割狹窄總成功率分別為57%和56%[29]。

然而，目前還沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)哪一種治療模式更優(yōu)，也沒有公認(rèn)的指南幫助臨床醫(yī)生為患者決定最佳的治療策略。雖然內(nèi)鏡技術(shù)缺乏開放性翻修術(shù)的長(zhǎng)期通暢率，但是對(duì)于狹窄長(zhǎng)度≤1 cm的患者建議選擇內(nèi)鏡治療，而對(duì)于狹窄長(zhǎng)度>1 cm的患者內(nèi)鏡治療的效果較差則建議開放手術(shù)修復(fù)[36-37]?？紤]到支架置入和輸尿管內(nèi)切開術(shù)的通暢率優(yōu)于球囊擴(kuò)張術(shù)，建議將支架置入和輸尿管內(nèi)切開術(shù)作為內(nèi)鏡治療的第一選擇。最近，KATIMS等[36]提出了綜合的治療方式，他們對(duì)21例UES患者先行鈥激光切開狹窄處及狹窄周圍組織，然后在切口處注射曲安奈德，隨后將切開區(qū)域球囊擴(kuò)張至F24，最后放置輸尿管支架管6周，術(shù)后進(jìn)行隨訪(中位隨訪時(shí)間30個(gè)月)發(fā)現(xiàn)，其總成功率為83.3%。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這種綜合治療方式可能是治療UES最優(yōu)的選擇?？偟膩碚f，由于治療UES較為棘手，所以預(yù)防UES的發(fā)生及發(fā)展依舊是關(guān)鍵。

4 總結(jié)與展望

盡管UES的發(fā)生率較低，但其常常會(huì)導(dǎo)致額外的醫(yī)療費(fèi)用、過度干預(yù)和醫(yī)療資源的浪費(fèi)。如何避免UES的發(fā)生或是降低其發(fā)生率，一直是泌尿外科醫(yī)生所探究的問題。當(dāng)然，隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，相信未來會(huì)有更加精準(zhǔn)的預(yù)防措施以及更加全面的診療策略來提高臨床治療水平，為患者帶來生存利益。