雙重血漿分子吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療慢加急性肝衰竭的療效和安全性

謝能文　朱龍川　甘達(dá)凱　付蘇紅　姜堅(jiān)紅　熊墨龍

[關(guān)鍵詞] 雙重血漿分子吸附;血漿置換;肝衰竭;臨床療效;安全性

[中圖分類號(hào)] R657.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）18-0001-05

Efficacy and safety of dual plasma molecular adsorption combined with low-volume plasmapheresis in the treatment of chronic acute liver failure

XIE Nengwen1? ?ZHU Longchuan1? ?GAN Dakai1? ?FU Suhong1? ?JIANG Jianhong2? ?XIONG Molong1

1.Department of Severe Liver Diseases， the Ninth Hospital of Nanchang， Nanchang? ?330002， China; 2.Department of Infectious Diseases， Jinxian County People′s Hospital in Jiangxi Province， Jinxian? ?331700， China

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of dual plasma molecular adsorption combined with low-volume plasmapheresis in the treatment of chronic onset acute liver failure. Methods The case data of 112 patients with chronic acute liver failure who were hospitalized in the Ninth Hospital of Nanchang from January 2018 to December 2019 were retrospectively analyzed. According to their different treatment methods， they were divided into the DPMAS+PE group with 56 cases （double plasma molecular adsorption combined with low-volume plasma exchange treatment on the basis of conventional drugs） and the PE group with 56 cases （plasma exchange treatment based on conventional drugs）. The clinical symptoms， signs and liver function （ALT， AST， TBIL， ALB， ALB， ALT， AST， TBIL， ALB， TBA）， renal function （BUN， Cr）， blood routine （WBC， HGB， PLT）， coagulation function （PT， PTA， INR） changes and adverse reactions before and after treatment of two groups were analyzed. Results There was no difference in the clinical efficacy between the DPMAS+PE group and the PE group.They were all able to obtain better efficacy. After treatment， the ALT， AST， TBIL， and TBA in the DPMAS+PE group decreased compared with before treatment， and the difference was statistically significant （P<0.05）. There was no significant decrease in ALB（P>0.05）. There were no significant changes in Cr and BUN after treatment in the two groups， and there was no electrolyte disorder（P>0.05）. There was no significant change in WBC in the DPMAS+PE group after treatment， but HGB and PLT decreased. In the DPMAS+PE group and PE group， PT shortened， INR decreased， and PTA increased after treatment（P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the PE group was higher than that in the DPMAS+PE group， and the difference was statistically significant（χ2=4.932， P=0.026）. Conclusion Dual plasma molecular adsorption combined with low-volume plasmapheresis therapy can improve the clinical symptoms of patients with chronic onset acute liver failure， increase the effective rate of treatment， without obvious side effects， and reduce the chance of adverse reactions such as plasma dosage limitation， plasma allergy， and risk of blood transfusion infection. It is a safe and effective artificial liver treatment method.

[Key words] Dual plasma molecular adsorption; Plasmapheresis; Liver failure; Clinical efficacy; Safety

目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段[1]。早期進(jìn)行人工肝治療是目前臨床常用的有效治療方式[2-3]。血漿置換（Plasma exchange，PE）作為我國(guó)臨床常用的非生物型人工肝治療手段，可以清除肝衰竭毒素，為患者補(bǔ)充多種生物活性物質(zhì)。當(dāng)今血源嚴(yán)重短缺，且一次置換入大量新鮮冰凍血漿會(huì)帶來(lái)枸櫞酸中毒、低鈣血癥、過(guò)敏反應(yīng)、潛在感染等不足[4]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)（Double plasma molecular adsorption system，DPMAS）為人工肝的一種新型模式，對(duì)膽紅素、炎性介質(zhì)的吸附效果更好，并避免血漿置換的血源緊張及過(guò)敏反應(yīng)、傳播疾病等風(fēng)險(xiǎn)[5]。然而，DPMAS亦存在不足，如不能補(bǔ)充清蛋白、凝血因子等物質(zhì)和清蛋白損耗大、凝血因子也有吸附。DPMAS和PE兩種非生物型人工肝治療模式各有其優(yōu)缺點(diǎn)，可相互彌補(bǔ)單獨(dú)應(yīng)用的不足，目前鮮有關(guān)于雙重血漿分子吸附系統(tǒng)聯(lián)合低容量血漿置換用于慢加急性肝衰竭的報(bào)道。本課題旨在通過(guò)對(duì)照研究不同模式人工肝來(lái)探討雙重血漿分子吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療肝衰竭的安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年12月于南昌市第九醫(yī)院住院的肝衰竭患者為研究對(duì)象，根據(jù)選擇的人工肝治療方式，分為在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上同意接受雙重血漿分子吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療的患者為DPMAS+PE組（n=56），接受常規(guī)藥物聯(lián)合血漿置換治療的患者為PE組（n=56），肝衰竭患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南（2018年版）》[1]。兩組患者均在治療前簽署知情同意協(xié)議書，經(jīng)南昌市第九醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝外梗阻致黃疸進(jìn)行性加深者;②肝臟惡性腫瘤者;③患有腎臟疾病或者需要腎臟替代治療者;④嚴(yán)重的心肺疾病或者血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者;⑤妊娠或哺乳期婦女;⑥活動(dòng)性出血者;⑦血小板計(jì)數(shù)<5×109/L者。

1.2 方法

1.2.1 綜合治療? 所有患者均給予綜合內(nèi)科治療，臥床休息;及時(shí)補(bǔ)充維生素及對(duì)癥護(hù)肝治療;乙型肝炎病毒感染者選擇適當(dāng)?shù)暮塑疹愃幬锟共《局委?兩組患者在基礎(chǔ)治療上聯(lián)合DPMAS+PE或PE治療。

1.2.2 人工肝支持治療? DPMAS+PE組先行DPMAS治療，DPMAS單次治療時(shí)間約持續(xù)3～4 h，可吸附約3.5～4.0 L血漿;DPMAS治療后繼續(xù)行低容量血漿置換治療，每次血漿置換量為1000 mL，根據(jù)病情間隔2～3 d再次行DPMAS+PE治療。PE組給予血漿置換治療，血漿置換量為（2000±500）mL，置換液需使用新鮮冷凍血漿，每次治療時(shí)間約3 h，2次/周，持續(xù)監(jiān)測(cè)凝血功能，必要時(shí)使用肝素或魚精蛋白調(diào)節(jié)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo)? ①臨床癥狀及治療轉(zhuǎn)歸，治療前后患者精神、食欲、腹脹及皮膚鞏膜黃染等癥狀變化;②患者治療前后生化（采用日立7180全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)）、凝血功能（采用SF-8200全自動(dòng)凝血測(cè)試儀）、血常規(guī)（采用XN-2000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀）指標(biāo)的變化。包括肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）、清蛋白（Albumin，ALB）、總膽汁酸（Total bile acid，TBA）]，電解質(zhì)[鉀離子（K+）、鈉離子（Na+）、氯離子（Cl-）、鈣離子（Ca2+）]，腎功能[尿素氮（Blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（Creatinine，Cr）]指標(biāo)，凝血功能[凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、凝血酶原活動(dòng)度（Prothrombin activity，PTA）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比例（International normalized ratio，INR）]，血常規(guī)[白細(xì)胞（White blood cell，WBC）、血紅蛋白（Hemoglobin，HGB）、血小板（Platelet，PLT）];③治療相關(guān)不良反應(yīng)。

1.3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)? 參照文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)，療效判定為有效和無(wú)效。有效包括臨床治愈和臨床好轉(zhuǎn)。臨床治愈：乏力、食欲減退、皮膚鞏膜黃染、尿色黃、腹水、肝性腦病和自發(fā)性腹膜炎等癥狀及體征基本消失，TBIL≤2倍正常值上限，ALB≥36 g/L，ALT、AST≤2倍正常值上限。臨床好轉(zhuǎn)：上述癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，2倍正常值上限

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般特征比較

DPMAS+PE組，男38例，女18例，平均年齡（36.30±5.41）歲，平均病程（7.23±0.51）年，平均每人治療次數(shù)（2.20±0.48）次;PE組患者男40例，女16例，平均年齡（35.89±4.88）歲，平均病程（7.15±0.45）年，每人治療次數(shù)（2.34±0.47）次。兩組患者年齡、性別、病程、人工肝治療次數(shù)、血清生化學(xué)指標(biāo)、評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的終末期肝病模型（Model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療后，DPMAS+PE組有效41例，有效患者癥狀均有不同程度改善，如精神好轉(zhuǎn)、食欲增加及腹脹緩解，鞏膜和皮膚黏膜黃染明顯減輕或消失;無(wú)效15例，總有效率為73.21%（41/56）;PE組患者的治療總有效率為71.43%（40/56）。兩組臨床療效總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.045，P>0.05），均能獲得較好療效。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后生化、血常規(guī)、凝血功能的變化比較

2.3.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)變化比較? 治療前兩組患者ALT、AST、TBIL、ALB、TBA比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組ALT、AST、TBIL、TBA較治療前均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），DPMAS+PE組和PE組治療后ALB均無(wú)明顯下降（P>0.05）。見(jiàn)表3。

進(jìn)一步比較兩組患者治療后TBIL、TBA等的下降情況，結(jié)果顯示，DPMAS+PE組較PE組對(duì)于TBIL、TBA有更高的清除率（P<0.05），DPMAS+PE較PE顯示出更強(qiáng)的膽紅素清除能力。見(jiàn)表4。

2.3.2 兩組患者治療前后腎功能、電解質(zhì)變化比較? 兩組患者治療后，腎功能（Cr、BUN）較前無(wú)明顯變化，均未發(fā)生電解質(zhì)紊亂（P>0.05）。見(jiàn)表5。

2.3.3 兩組患者治療前后血常規(guī)、凝血功能變化比較? DPMAS+PE組治療后WBC無(wú)明顯變化，但HGB、PLT下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;PE組WBC、HGB、PLT治療前后無(wú)明顯變化（P>0.05）。DPMAS+PE組和PE組治療后PT縮短、INR下降和PTA上升，凝血功能均能得到改善（P<0.05）。見(jiàn)表6。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療期間，DPMAS+PE組56例患者均完成DPMAS+PE治療，共治療123人次，發(fā)生不良反應(yīng)20例次（16.26%），其中有2例出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，有18例發(fā)生一過(guò)性輕度血壓下降，經(jīng)補(bǔ)液擴(kuò)容、降低血流速度等對(duì)癥處理，血壓基本恢復(fù)正常，不影響治療的實(shí)施。PE組56例患者均完成PE治療，共治療131例次，發(fā)生不良反應(yīng)37例次（28.24%），其中出現(xiàn)皮膚瘙癢16例次，口唇麻木9例次，有15例次發(fā)生一過(guò)性輕度血壓下降。兩組總的不良反應(yīng)相比較，PE治療組發(fā)生率相對(duì)更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.932，P=0.026），兩組患者均未出現(xiàn)大出血、DIC、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

肝衰竭是由多種因素導(dǎo)致的以凝血功能障礙、深度黃疸、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候。肝衰竭起病急、進(jìn)展快，一旦發(fā)生肝衰竭，治療極其困難且病死率高。人工肝支持系統(tǒng)為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或?yàn)榈却我浦不颊郀?zhēng)取時(shí)間[7]。PE是國(guó)內(nèi)應(yīng)用最多且最廣泛的非生物人工肝治療方法，其具有所需設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、療效顯著、費(fèi)用較低等優(yōu)點(diǎn)，但隨著血漿置換在臨床的廣泛應(yīng)用，一些弊端也逐漸暴露，首先血漿來(lái)源非常緊張，其次可引起枸櫞酸中毒、低血鈣、高血鈉和增加感染性疾病傳播機(jī)會(huì)等缺陷[8]。DPMAS為人工肝的一種新型模式，采用中性大孔樹(shù)脂（HA330-Ⅱ）和離子交換樹(shù)脂（BS330）兩種吸附劑聯(lián)合進(jìn)行血漿吸附治療，對(duì)膽紅素、炎性介質(zhì)的吸附效果更好，并避免PE的血源緊張及過(guò)敏反應(yīng)、傳播疾病等風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。然而，DPMAS亦存在不足，如不能補(bǔ)充清蛋白、凝血因子等物質(zhì)和清蛋白損耗大、凝血因子也有吸附。

將不同類型的非生物型人工肝模式有效組合是目前非生物型人工肝治療的研究熱點(diǎn)和新方向。聯(lián)合治療在提高療效的同時(shí)，減少不良反應(yīng)，還可以節(jié)約血漿的用量，緩解血漿資源緊缺的局面[11]。本研究中，DPMAS+PE作為非生物型人工肝的一種新的組合方式，將接受人工肝的肝衰竭患者分為DPMAS+PE組（常規(guī)藥物基礎(chǔ)上雙重血漿分子吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療）和PE組（常規(guī)藥物基礎(chǔ)上血漿置換治療），以PE為對(duì)照，監(jiān)測(cè)治療前后癥狀、體征及生化、血常規(guī)、凝血功能指標(biāo)變化，記錄治療過(guò)程中及治療后的不良反應(yīng)等，評(píng)價(jià)其治療肝衰竭的安全性和有效性。本研究結(jié)果顯示，DPMAS+PE治療后，ALT、AST、TBIL、TBA下降，ALT由治療前（568.18±123.63）U/L下降至治療后（334.68±97.35）U/L，TBIL從治療前（318.65±78.46）μmol/L下降至治療后（198.07±43.27）μmol/L，TBA由治療前（98.98±12.22）μmol/L下降至治療后（66.58±14.53）μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），然而ALB無(wú)明顯下降。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DPMAS+PE較PE對(duì)于TBIL、PBA有更高的清除率（P<0.05），顯示出更強(qiáng)地清除能力。DPMAS+PE能夠更好地清除膽紅素，但是會(huì)降低血液中的部分有益成分，如出現(xiàn)ALB下降、PT延長(zhǎng)，可能與吸附柱非選擇性地吸附血液中少量白蛋白和凝血因子有關(guān)[12]。但DPMAS治療后聯(lián)合低容量血漿置換可補(bǔ)充一定量的血漿以改善凝血功能，同時(shí)積極補(bǔ)充白蛋白以減輕低蛋白血癥，有效避免出血風(fēng)險(xiǎn)和低蛋白血癥。DPMAS+PE治療后患者的HGB、PLT下降，可能與所用吸附材料及血漿分離器的膜生物相容性有關(guān)，也可能在治療操作過(guò)程中由于血液在體外循環(huán)的機(jī)械損失有關(guān)，造成紅細(xì)胞、血小板的破壞[13]，但是沒(méi)有明顯出血、溶血等嚴(yán)重不良事件發(fā)生。DPMAS+PE治療對(duì)血清電解質(zhì)及Cr、BUN未見(jiàn)明顯影響，提示其安全性良好，與既往研究結(jié)果相符[14]。

在DPMAS+PE治療過(guò)程中筆者發(fā)現(xiàn)一些不良反應(yīng)，包括一過(guò)性血壓下降、皮疹、皮膚瘙癢等，其中一過(guò)性血壓下降與血液引流出體外循環(huán)有關(guān)，經(jīng)補(bǔ)充復(fù)方氯化鈉注射液后血壓迅速恢復(fù)正常;皮疹、皮膚瘙癢等考慮與過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)，DPMAS灌流器吸附材料的包膜與血液接觸時(shí)激活補(bǔ)體，產(chǎn)生血管活性物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，一般在使用小劑量糖皮質(zhì)激素后癥狀均能緩解。其他胸悶、嘔吐等癥狀考慮主要與原發(fā)病相關(guān)[15-16]。而使用PE的患者不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，尤其是較高的過(guò)敏反應(yīng)、枸櫞酸鹽反應(yīng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.932，P=0.026），但兩組患者均未出現(xiàn)大出血、DIC、電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，雙重血漿分子吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療作為一種新的非生物型人工肝組合方式，可取得與血漿置換相似的治療效果，由于雙重血漿分子吸附聯(lián)合低容量血漿置換治療減少血漿的用量，在一定程度上可減少出現(xiàn)輸血感染、血漿過(guò)敏等不良反應(yīng)機(jī)會(huì)，是一種安全、有效的人工肝治療手段，能為更多的肝衰竭和高膽紅素血癥患者及時(shí)提供人工肝支持治療。

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（收稿日期：2021-02-04）