長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物對(duì)乙型肝炎患者血清IL-37水平的影響及療效

張麗偉，朱紅欣，秦浩歌

（沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院肝病消化內(nèi)一科，遼寧 沈陽(yáng) 110006）

乙型肝炎是臨床常見的傳染病，以肝臟病變?yōu)橹鳎R床表現(xiàn)為食欲不振、上腹部不適、乏力、肝區(qū)痛，伴有黃疸、發(fā)熱等癥狀。乙型肝炎治療不及時(shí)，可引發(fā)肝功能損害，嚴(yán)重者可發(fā)展為肝硬化、肝癌、肝性腦病等，危及患者生命[1]。乙型肝炎臨床治療以藥物治療為主，以達(dá)到抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、護(hù)肝、糾正電解質(zhì)紊亂等目的。恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，可抑制乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶。聚乙二醇干擾素α-2a是聚乙二醇（PEG）與重組干擾素α-2a結(jié)合形成的長(zhǎng)效干擾素，可抑制感染細(xì)胞內(nèi)的病毒復(fù)制與增殖，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[2]。本研究旨在探討長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物對(duì)乙型肝炎患者血清IL-37水平的影響及療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月至2019年12月本院收治的60例乙型肝炎患者，根據(jù)電腦隨機(jī)盲選法分為治療組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡24～69歲，平均（41.79±6.49）歲；病程1～10年，平均（4.68±5.42）年。治療組男16例，女14例；年齡22～75歲，平均（42.31±6.25）歲；病程1～8年，平均（3.38±5.79）年。兩組患者臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及特異血清病原學(xué)檢查，比照中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)會(huì)分會(huì)《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年），符合乙型肝炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②臨床資料完整，可參與研究；③患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前6個(gè)月曾服用過免疫抑制劑或抗病毒藥物者；②合并自身免疫、酒精、藥物等因素引發(fā)的肝臟疾病；③合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重功能障礙影響治療者。

1.2 方法 對(duì)照組給予恩替卡韋（海南中和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100065，規(guī)格：0.5 mg×7粒）治療，每次0.5 mg，每天1次。4周為1個(gè)療程，連用4個(gè)療程。

治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用聚乙二醇干擾素ct-2a（F.Hoffmann-La Roche Ltd.，注冊(cè)證號(hào)：BS20040007，規(guī)格：1 mL/瓶），經(jīng)腹部或大腿皮下注射，每次180μg，每周1次。4周為1個(gè)療程，連用4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①分別于治療前后抽取患者空腹靜脈肘血4 mL，離心取上清液，冷藏待用，采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀MAGLUMI 4000（廈門海菲生物技術(shù)有限公司），以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定患者血清生化指標(biāo)，包括血清IL-37、IL-6、IL-12水平。②使用美國(guó)貝克曼庫(kù)電化學(xué)發(fā)光分析儀JY-MRI-EII，測(cè)定乙肝病毒e抗原（HBeAg）水平。若無(wú)HBeAg測(cè)出，則為HBeAg陰轉(zhuǎn)；若測(cè)得HBeAbI，則為HBeAg轉(zhuǎn)換。使用邁瑞全自動(dòng)生化分析儀BS240，測(cè)定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。若ALT水平＜40 U/L，則為ALT復(fù)常。使用美國(guó)伯騰儀器有限公司生產(chǎn)的熒光分析儀FLx800，使用熒光定量PCR法（qPCR）測(cè)定HBV DNA水平。若HBV DNA水平低于500 IU/mL，則為HBV DNA陰轉(zhuǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較 與治療前比較，治療后，兩組患者血清IL-37、IL-6、IL-12水平均降低（P＜0.05），且治療組血清IL-37、IL-6、IL-12水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups before and after treatment(±s)

表1 兩組治療前后血清生化指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of serum biochemical indexes between the two groups before and after treatment(±s)

注：IL-37，血清白介素37；IL-6，血清白介素6；IL-12，血清白介素12

組別對(duì)照組（n=30）治療組（n=30）t值P值IL-37（pg/mL）治療前351.52±29.68 352.52±28.41 1.539 0.641治療后216.56±21.37 142.16±20.31 14.053 0.000 IL-6（ng/L）治療前205.22±16.67 205.72±17.94 1.859 0.587治療后158.61±19.37 110.89±17.68 15.661 0.000 IL-12（pg/mL）治療前218.65±23.61 218.05±22.34 1.874 0.254治療后113.69±12.37 70.54±11.27 12.524 0.000

2.2 兩組治療效果比較 治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療效果比較[n（%）]Table 2 Comparison of treatment effect between the two groups[n(%)]

3 討論

乙型肝炎的感染率隨年齡的增加而升高，具有較高的傳染性，主要經(jīng)血液或母嬰垂直傳播[4]。恩替卡韋用藥后可與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制HBV病毒多聚酶的啟動(dòng)，抑制其負(fù)鏈形成，抑制HBV DNA正鏈合成。聚乙二醇干擾素α-2a進(jìn)入機(jī)體后可與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，迅速激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)多種生物效應(yīng)[5]。

王琪等[6]研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)給予核苷類藥物（恩替卡韋）治療后，患者的血清IL-37、IL-6、IL-12水平分別為（218.38±22.41）pg/mL、（157.54±18.52）ng/L、（112.97±11.48）pg/mL，而聯(lián)合使用長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物的患者，治療后其血清IL-37、IL-6、IL-12水平分別為（141.08±20.57）pg/mL、（110.63±16.49）ng/L、（71.75±10.89）pg/mL；單獨(dú)給予恩替卡韋治療后，患者的HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為42.9%、38.5%、70.5%、65.4%，聯(lián)合使用長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物的患者，治療后其HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為68%、58.9%、85.4%、84.1%。證實(shí)聯(lián)合使用長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物可抑制乙肝患者的血清炎癥因子水平，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，促進(jìn)臨床癥狀改善，臨床應(yīng)用前景較為理想。

乙型肝炎病毒（HBV）IL-37為新型抗炎癥因子，可抑制機(jī)體分泌促炎癥細(xì)胞因子，進(jìn)而抑制機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)[7]。有報(bào)道指出，血清IL-37水平高低直接影響乙型肝炎患者肝損傷程度[8]。IL-6、IL-12均屬促炎癥因子，其中，IL-6可激活嗜中性粒細(xì)胞活性，引發(fā)局部炎癥反應(yīng)；IL-12可刺激T淋巴細(xì)胞形成炎癥細(xì)胞因子，參與機(jī)體炎癥反應(yīng)[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組血清IL-37、IL-6、IL-12水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物聯(lián)合使用，可促進(jìn)患者血清炎癥因子水平下降，有效改善乙肝炎癥反應(yīng)，降低肝功能損傷。HBV感染為乙型肝炎產(chǎn)生的主要原因[10]。HBV持續(xù)復(fù)制可引發(fā)HBeAg，刺激T淋巴細(xì)胞亞群、B細(xì)胞亞群等免疫細(xì)胞亞群誘發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)，大量釋放炎癥因子，對(duì)肝細(xì)胞造成損傷，引發(fā)肝功能損害。因此，臨床治療乙型肝炎應(yīng)以控制HBV持續(xù)復(fù)制為主。本研究結(jié)果顯示，治療組HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。與王琪等[6]研究結(jié)果類似，提示長(zhǎng)效干擾素針劑聯(lián)合核苷類藥物可促進(jìn)HBeAg及HBV DNA轉(zhuǎn)陰，刺激ALT恢復(fù)，抗病毒效果確切。

綜上所述，長(zhǎng)效干擾素針劑與核苷類藥物可顯著降低乙型肝炎患者血清IL-37水平，促進(jìn)乙肝病毒e抗原（HBeAg）轉(zhuǎn)陰，療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。