支氣管擴(kuò)張癥合并耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌感染患者個(gè)體化治療的藥學(xué)實(shí)踐

陳芳輝，付年程，魏桂林

1.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000；2.撫州市臨川區(qū)人民醫(yī)院，江西 撫州 344001

支氣管擴(kuò)張癥是指氣道的永久性擴(kuò)張，常伴有管腔內(nèi)慢性炎癥滲出，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣道阻塞、反復(fù)肺部感染［1］。支氣管感染是支氣管擴(kuò)張癥發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，是促使病情進(jìn)展和影響預(yù)后的最主要因素。近年來(lái)，隨著耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌的分離率不斷升高，臨床治療迎來(lái)了極大的挑戰(zhàn)。本文報(bào)告既往多次培養(yǎng)出耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌合并支氣管擴(kuò)張病史13年的青年患者1 例，通過(guò)藥學(xué)會(huì)診參與制訂個(gè)體化治療方案，為合理使用抗菌藥物提供臨床參考。

1 病例資料

男，27 歲，體重57 kg，身高178 cm?；颊咭颉胺磸?fù)咳嗽、咳痰、咯血13年余，再發(fā)2 h 余”入院。患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咯血，咯鮮紅色血約4 口，量約50 mL，伴有胸悶、畏寒、發(fā)熱，最高體溫38.6 ℃，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)胸痛、呼吸困難等不適，于2021年3 月9 日入院，診斷為：支氣管擴(kuò)張伴感染；咯血。

患者既往有支氣管擴(kuò)張病史13年，曾行支氣管動(dòng)脈栓塞術(shù)4 次，近1年曾6 次入住贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，最近一次住院為1 月余前，期間肺泡灌洗液培養(yǎng)示耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌，經(jīng)美羅培南聯(lián)合左氧氟沙星治療后好轉(zhuǎn)出院。

入院后給予患者哌拉西林鈉他唑巴坦4.5 g 靜滴，3 次/d；聯(lián)合莫西沙星0.4 g 靜滴，1 次/d 的經(jīng)驗(yàn)性抗感染。第7 天患者仍持續(xù)高熱，最高達(dá)39 ℃，伴有咳嗽咳痰，痰中帶血，痰量較前增多。查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）12.09×109/L，中性粒細(xì)胞百分率（NEUT%）89.1；電子纖維支氣管鏡檢查示咽部大量濃痰，氣管可見(jiàn)大量膿性分泌物；肺泡灌洗液一般細(xì)菌涂片：革蘭陰性桿菌2+；胸部平掃：雙肺支氣管擴(kuò)張并感染，感染灶較前增多；肺氣腫，雙側(cè)胸膜增厚。醫(yī)師請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，考慮選用多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦治療。臨床藥師會(huì)診建議調(diào)整抗感染方案，改用頭孢哌酮舒巴坦3 g 靜滴，4 次/d 聯(lián)用阿米卡星0.6 g 靜滴，1 次/d及環(huán)丙沙星片0.75 g 口服，2 次/d，醫(yī)師采納會(huì)診意見(jiàn)。第10 天，患者體溫降至正常，咳嗽咳痰癥狀較前緩解，無(wú)咯血及痰中帶血。第11 天肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)結(jié)果陰性；細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果銅綠假單胞菌，藥敏報(bào)告提示對(duì)妥布霉素、慶大霉素、阿米卡星、環(huán)丙沙星敏感，對(duì)哌拉西林他唑巴坦、氨曲南、頭孢哌酮舒巴坦、頭孢吡肟、左氧氟沙星、亞胺培南、美羅培南耐藥，再次請(qǐng)臨床藥師會(huì)診?？紤]到患者無(wú)發(fā)熱，且臨床癥狀好轉(zhuǎn)，臨床藥師建議維持原方案繼續(xù)治療，醫(yī)師采納會(huì)診意見(jiàn)。入院第18天，患者咳嗽咳痰較前好轉(zhuǎn)，無(wú)發(fā)熱寒戰(zhàn)，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干性啰音，查血分析示W(wǎng)BC：4.72×109/L，NEUT%：50.5，遂停用阿米卡星。第24 天，患者無(wú)咯血，偶有咳嗽，咳少量白痰，無(wú)發(fā)熱寒戰(zhàn)等，病情平穩(wěn)出院。

2 討論

2.1 經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案分析

支氣管擴(kuò)張癥患者急性加重一般是由定植菌群引起，最常分離出的細(xì)菌為銅綠假單胞菌［2］。本例患者經(jīng)哌拉西林鈉他唑巴坦聯(lián)合莫西沙星治療后，仍有發(fā)熱，咳嗽、咳膿痰，考慮感染控制不佳，需調(diào)整治療方案。入院第7 天，患者持續(xù)高熱，臨床癥狀較前加重，肺泡灌洗見(jiàn)大量膿性痰，影像學(xué)檢查提示感染灶增多，治療效果不佳，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診。臨床藥師分析認(rèn)為患者近期有頻繁住院史，近1年曾6 次住院，有多次廣譜抗菌藥物治療史，具有多項(xiàng)銅綠假單胞菌感染的危險(xiǎn)因素［2］，且既往多次培養(yǎng)出耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌，因此經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案中需覆蓋耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌。對(duì)于腎功能正常的成人患者，哌拉西林鈉他唑巴坦抗銅綠假單胞菌時(shí)的劑量應(yīng)為4.5 g 靜滴，4次/d，初始方案中給藥頻次不足。另外，莫西沙星對(duì)銅綠假單胞菌感染無(wú)抗菌作用，選用不適宜。

2.2 抗感染治療方案分析調(diào)整

本例患者支氣管擴(kuò)張13年，有反復(fù)住院史及多次廣譜抗菌藥物用藥史，醫(yī)師考慮選用多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦治療。多黏菌素和頭孢他啶阿維巴坦為臨床治療耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌提供了良好的治療選擇。患者曾于2020年5 月26 日輸注硫酸多黏菌素后，出現(xiàn)顏面部及口唇麻木的不良反應(yīng)，因此暫不考慮使用多黏菌素治療。有研究顯示［3-4］，產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶是耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌最主要的耐藥機(jī)制。頭孢他啶阿維巴坦是由頭孢他啶和新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦組成的復(fù)合制劑，它對(duì)產(chǎn)KPC-2 酶腸桿菌科細(xì)菌感染具有良好的效果，但對(duì)金屬酶無(wú)效。由于本例患者的藥敏結(jié)果尚未回報(bào)，且頭孢他啶阿維巴坦價(jià)格昂貴，為減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，確保個(gè)體化精準(zhǔn)用藥，臨床藥師建議盡早進(jìn)行藥敏試驗(yàn)及酶型檢測(cè)，確定細(xì)菌耐藥機(jī)制，再根據(jù)檢測(cè)結(jié)果及患者病情確定能否使用頭孢他啶阿維巴坦治療。

根據(jù)多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)［5］，多重耐藥銅綠假單胞菌肺部感染的聯(lián)合用藥包括抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(lèi)+氨基苷類(lèi)；抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類(lèi)+抗假單胞菌喹諾酮類(lèi)；抗假單胞菌喹諾酮類(lèi)＋氨基苷類(lèi)；雙β-內(nèi)酰胺類(lèi)治療。有資料表明［6-7］，對(duì)多重耐藥PA 感染或重癥患者常需要以敏感的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素為基礎(chǔ)，與氨基糖苷類(lèi)抗生素或氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療，并盡可能避免患者近期使用過(guò)的抗菌藥物?；颊叽饲耙呀?jīng)使用哌拉西林他唑巴坦7 d，但感染持續(xù)進(jìn)展，考慮病原菌可能對(duì)其耐藥，因此臨床藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦，換為近期未使用過(guò)的頭孢哌酮舒巴坦，同時(shí)每6 小時(shí)給藥1 次，提升治療效果。

阿米卡星是臨床常用抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物。其作為濃度依賴(lài)性抗菌藥物，血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越迅速及強(qiáng)大。因此，在避免急性毒性的前提下，在允許的劑量范圍內(nèi)，提高血藥峰濃度能夠獲得更理想的治療效果［8］。根據(jù)阿米卡星說(shuō)明書(shū)，腎功能正常的成人1 d 不超過(guò)1.5 g，療程不超過(guò)10 d。同時(shí)，根據(jù)耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)［9］，阿米卡星治療多重耐藥銅綠銅綠假單胞菌時(shí)的推薦劑量為15～20 mg/kg，國(guó)內(nèi)常用0.6 g 靜滴，1 次/d；對(duì)于嚴(yán)重感染且腎功能正常者，可加量至0.8 g/d 給藥。因此，臨床藥師建議加用阿米卡星0.6 g，1 次/d，療程不超過(guò)10 d，同時(shí)監(jiān)測(cè)腎功能。

環(huán)丙沙星是抗銅綠假單胞菌活性最強(qiáng)的喹諾酮類(lèi)藥物，半衰期短（4 h），血藥濃度及組織濃度低，單次給藥無(wú)法保證獲得理想的AUC0-24，不良反應(yīng)有一定濃度依賴(lài)性，因此一般是2～3 次/d 給藥［8-10］。根據(jù)耐藥革蘭陰性菌感染診療手冊(cè)［9］，針對(duì)嚴(yán)重多重耐藥銅綠假單胞菌感染，推薦劑量為0.4 g 靜滴，3 次/d。因當(dāng)前醫(yī)院無(wú)環(huán)丙沙星注射劑型，可給予等效劑量的口服劑型代替治療。經(jīng)查閱FDA 藥品說(shuō)明書(shū)，環(huán)丙沙星注射劑型0.4 g，4 次/d 與口服劑型0.75 g，2 次/d 等效。因此，臨床藥師建議加用環(huán)丙沙星片0.75 g 口服，2 次/d。

研究表明，β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與氨基糖苷類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性［11-12］。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制為抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，氨基糖苷類(lèi)抗生素通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成發(fā)揮快速殺菌的作用，喹諾酮類(lèi)作用于細(xì)菌的DNA 回旋酶，抑制DNA 的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。三者作用機(jī)制不同，且之間不產(chǎn)生交叉耐藥，聯(lián)合使用可提高對(duì)多重耐藥菌感染的治療效果［13］?；颊卟〕涕L(zhǎng)，有多次住院及抗菌藥物治療史，自主咳嗽反射弱，且既往出現(xiàn)過(guò)多黏菌素B 不良反應(yīng)史，因此臨床藥師建議使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)用阿米卡星及環(huán)丙沙星加強(qiáng)抗感染，并密切關(guān)注患者病情變化，盡早根據(jù)臨床癥狀、藥敏結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室檢查等情況調(diào)整抗菌藥物。

2.3 抗菌藥物的目標(biāo)治療

入院第11 天，患者肺泡灌洗液細(xì)菌培養(yǎng)示耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌，抗感染治療原則為盡量根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗菌藥物；或選擇呈中介或有較大抑菌圈的抗菌藥物，大劑量聯(lián)合治療［14］?；颊呓?jīng)頭孢哌酮舒巴坦、阿米卡星及環(huán)丙沙星片聯(lián)合治療后，體溫降至正常，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，提示抗感染治療有效。因此，臨床藥師建議維持原治療方案，不需使用價(jià)格昂貴的多黏菌素或頭孢他啶阿維巴坦治療，極大地減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3 小結(jié)

針對(duì)支氣管擴(kuò)張癥伴感染患者的抗感染治療，需根據(jù)其住院頻率、病情嚴(yán)重程度、近期抗菌藥物使用史、病原流行病學(xué)分布，選擇合適的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)治療效果不佳或病情進(jìn)展的患者，需考慮存在耐藥菌的可能，應(yīng)及時(shí)采集標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，并結(jié)合藥敏結(jié)果對(duì)病原菌進(jìn)行目標(biāo)治療。本病例中臨床藥師結(jié)合患者病情變化，評(píng)估抗感染治療效果，協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化治療方案，提升治療效果，同時(shí)明顯減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。