阿加曲班的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李艷林，程芳

天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院，天津 300280

心腦血管疾病臨床發(fā)病率較高，其發(fā)病機(jī)制多與血液系統(tǒng)關(guān)系密切，若機(jī)體血液長(zhǎng)期處于高黏滯狀態(tài)，則可導(dǎo)致血液流速減慢，加快血栓形成，從而阻塞于冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈，誘發(fā)心腦血管疾?。?］。心腦血管疾病均應(yīng)持續(xù)進(jìn)行抗凝治療，以降低血液黏度，改變機(jī)體血液流變學(xué)，進(jìn)而減少血栓形成，促進(jìn)缺血區(qū)域供血恢復(fù)，以穩(wěn)定病情。阿加曲班屬于新一代抗凝血藥物，可直接、可逆結(jié)合凝血酶，阻斷凝血酶誘導(dǎo)的多種反應(yīng)，以達(dá)到促纖溶、抗血小板聚集等作用［2-3］。同時(shí)，阿加曲班分子量小，能抑制血栓內(nèi)結(jié)合態(tài)的凝血酶活性，對(duì)陳舊血栓亦有效果。阿加曲班半衰期更短，藥效可控性高，臨床使用更加安全，且相較于傳統(tǒng)抗凝劑個(gè)體差異性?。?-5］。本文就阿加曲班近年來(lái)在急性腦梗死、下肢深靜脈血栓等多種疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行以下綜述。

1 阿加曲班的作用機(jī)制與藥代動(dòng)力學(xué)

阿加曲班為合成的低分子左旋精氨酸衍生物，可直接抑制凝血酶活性，從而阻斷凝血酶誘導(dǎo)反應(yīng)，降低凝血因子Ⅴ、Ⅷ及蛋白酶C 活性，干擾纖維蛋白產(chǎn)生，發(fā)揮強(qiáng)效抗凝血作用，以減少血栓形成［6-7］。阿加曲班藥物作用不依賴于輔助因子抗凝血酶Ⅲ，故起效更快，利于糾正機(jī)體血液異常狀態(tài)。阿加曲班還具有抑制血小板聚集作用，能協(xié)同增強(qiáng)體內(nèi)組織型纖溶酶原激活物活性，促進(jìn)纖溶酶激活，以快速穿透進(jìn)入血栓內(nèi)部，降解纖溶蛋白，使得血栓溶解［8-9］。此外，阿加曲班對(duì)凝血酶介導(dǎo)的內(nèi)皮素-1 釋放具有抑制作用，利于阻止血管收縮，減輕血管內(nèi)皮功能障礙。

在藥代動(dòng)力學(xué)方面，阿加曲班靜脈給藥約30 min 即可見(jiàn)效，2 h 后即可達(dá)血藥峰值，持續(xù)靜滴1～3 h 后即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且劑量反應(yīng)曲線平穩(wěn)，存在可預(yù)測(cè)性，使得該藥安全范圍較大，個(gè)體間差異小。阿加曲班主要通過(guò)肝臟代謝，經(jīng)膽汁排入糞便之中，半衰期40～50 min 左右。藥物檢測(cè)指標(biāo)方面可通過(guò)檢測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）來(lái)反映抗凝效果，正常控制APTT 在原水平1.5～3 倍，停藥后2～4 h 可恢復(fù)正常水平。

2 急性腦梗死

急性腦梗死（ACI）為臨床常見(jiàn)腦血管疾病，若不及時(shí)治療，神經(jīng)功能可出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害，誘發(fā)偏癱、口眼歪斜等系列癥狀，嚴(yán)重降低患者生存質(zhì)量。目前，ACI 治療的關(guān)鍵在于盡早恢復(fù)缺血區(qū)域供血，以減輕神經(jīng)功能損傷。而阿加曲班則屬于小分子抗凝藥物，靜脈給藥后可抑制凝血酶激活，不僅能降低血液黏度，阻止血栓形成，還可促進(jìn)血栓溶解，以加快腦供血恢復(fù)。杜波等［10］研究阿加曲班治療ACI的結(jié)果顯示，阿加曲班組（常規(guī)治療+阿加曲班）治療后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、內(nèi)皮素-1（ET-1）水平低于常規(guī)治療組，大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈血流速度、一氧化氮（NO）水平高于常規(guī)治療組；兩組出血事件發(fā)生率相比無(wú)差異。提示阿加曲班治療ACI 效果確切，可明顯提高腦部血流量，減輕血管內(nèi)皮功能損傷，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，且未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。張永剛等［11］研究顯示，在ACI患者中加用阿加曲班治療總有效率更高，且NIHSS評(píng)分、血漿黏度（PV）、全血黏度（WBV）、紅細(xì)胞比容（HCT）、纖維蛋白原（FIB）、N 端前腦鈉肽（NT-proBNP）明顯降低，提示阿加曲班輔治增強(qiáng)ACI 治療效果，改善機(jī)體血液流變學(xué)指標(biāo)，減輕神經(jīng)功能損害?？讉サ龋?2］研究結(jié)果顯示，聯(lián)合使用阿加曲班的觀察組治療后NIHSS 評(píng)分低于單用氯吡格雷治療的對(duì)照組，BI 指數(shù)高于對(duì)照組，提示阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療急性后循環(huán)缺血性腦梗死效果更佳，可降低NIHSS 評(píng)分，改善日常生活活動(dòng)能力。張金霞等［13］研究顯示，將80 例ACI 患者隨機(jī)分為兩組，其中對(duì)照組40 例予以常規(guī)治療，觀察組40 例加用阿加曲班治療，持續(xù)用藥14 d 后觀察組總有效率高于對(duì)照組，治療后PV、WBV、紅細(xì)胞聚集指數(shù)低于對(duì)照組，血清NT-proBNP、神經(jīng)肽Y（NPY）、S-100β 蛋白（S-100β）水平低于對(duì)照組，說(shuō)明阿加曲班在ACI 治療中臨床價(jià)值高，可調(diào)節(jié)機(jī)體血液流變學(xué)指標(biāo)，加快NT-proBNP、神經(jīng)肽Y、S-100B蛋白水平復(fù)常，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。谷聚賢等［14］研究依達(dá)拉奉聯(lián)合阿加曲班治療ACI 的結(jié)果顯示，聯(lián)合組（依達(dá)拉奉+阿加曲班）治療后NIHSS 評(píng)分、丙二醛（MDA）水平低于單一組（依達(dá)拉奉），日常生活活動(dòng)能力（ADL）評(píng)分、超氧化物歧化酶（SOD）水平高于單一組，血管再通情況優(yōu)于單一組，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合阿加曲班可提高ACI 治療效果，減輕氧化應(yīng)激損傷，加快血管再通，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。季曉宇等［15］研究發(fā)現(xiàn)，采用阿加曲班+常規(guī)治療的觀察組治療后ET 水平低于采用常規(guī)治療的對(duì)照組，NO 水平高于對(duì)照組，頸動(dòng)脈平均血流量、平均血流速度高于對(duì)照組，特性阻抗低于對(duì)照組；兩組不良反應(yīng)相比無(wú)差異。提示阿加曲班可改善ACI 患者腦血流動(dòng)力學(xué)，減輕血管內(nèi)皮功能障礙，且安全性高，值得廣泛應(yīng)用。鄭艷等［16］研究阿加曲班治療ACI 對(duì)患者神經(jīng)功能障礙程度及生活能力的影響顯示，對(duì)照組患者接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療，觀察組加用阿加曲班治療持續(xù)治療14 d 后，觀察組NIHSS 評(píng)分較對(duì)照組低，Barthel 指數(shù)高于對(duì)照組，說(shuō)明阿加曲班可有效抑制ACI 病情進(jìn)展，減輕神經(jīng)功能障礙，促進(jìn)日常生活活動(dòng)能力恢復(fù)。狄美琪等［17］研究發(fā)現(xiàn)，將140 例ACI 患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組70 例予以常規(guī)治療，觀察組70 例加用阿加曲班治療；結(jié)果顯示，觀察組治療后NT-proBNP、NPY、S-100β 水平低于對(duì)照組，凝血酶原時(shí)間（PT）、APTT 及凝血酶時(shí)間（TT）長(zhǎng)于對(duì)照組，ET、同型半胱氨酸（Hcy）、FIB 水平低于對(duì)照組，NO 水平高于對(duì)照組。提示阿加曲班可降低ACI 患者體內(nèi)NTproBNP、NPY、S-100β 水平，糾正血管內(nèi)皮功能異常，改善凝血功能，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。上述研究均證實(shí)阿加曲班在ACI 中具有良好抗凝效果，不僅可明顯增加腦部血流量，還可改善機(jī)體血液流變學(xué)指標(biāo)，從而加快腦部供血快速恢復(fù)，以減輕腦神經(jīng)組織損害，保護(hù)神經(jīng)功能。

3 下肢深靜脈血栓

下肢深靜脈血栓較為常見(jiàn)，主要指下肢深靜脈血管內(nèi)形成血栓組織，可引起患肢腫脹、顏色發(fā)紅、疼痛等癥狀，血栓脫落還可導(dǎo)致肺栓塞，威脅患者生命。目前，考慮血流緩慢、血液高凝及血管內(nèi)皮損傷為血栓形成的三大機(jī)制，故臨床多予以抗凝治療，以糾正血液高凝狀態(tài)，加快血流速度恢復(fù)。武欣等［18］采用阿加曲班治療急性下肢深靜脈血栓（DVT）的研究顯示，對(duì)照組接受普通肝素治療，觀察組則予以阿加曲班治療，持續(xù)用藥7 d；結(jié)果顯示，相較于治療前，治療后兩組大腿、小腿雙側(cè)肢體周徑差、凝血功能均明顯改善，但兩組相比無(wú)差異；觀察組治療后血小板減少癥（HIT）較對(duì)照組少，D-二聚體水平低于對(duì)照組。提示阿加曲班治療急性DVT 效果更佳，在改善凝血功能的同時(shí)不會(huì)引起血小板減少，安全可靠。張萍等［19］觀察阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷治療ACI 合并DVT 的研究顯示，將78 例ACI 合并DVT 患者隨機(jī)分為兩組，兩組均口服氯吡格雷，對(duì)照組予以低分子量肝素鈣腹壁下注射，觀察組予以阿加曲班靜脈滴注；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組雙側(cè)下肢周徑差、D-二聚體、FIB、NIHSS 評(píng)分低于治療前，且觀察組治療后DVT 總有效率高于對(duì)照組，雙側(cè)下肢周徑差小于對(duì)照組。提示阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷可提高ACI 合并DVT 患者臨床療效，減少雙側(cè)下肢周徑差，減輕DVT 癥狀，值得廣泛應(yīng)用。楊國(guó)凱等［20］對(duì)比阿加曲班與低分子肝素鈣在急性DVT 治療中的效果研究顯示，阿加曲班組與低分子肝素鈣組治療后PT、APTT 均長(zhǎng)于治療前，但兩組凝血指標(biāo)、總有效率、不良反應(yīng)相比無(wú)差異。提示阿加曲班與低分子肝素鈣治療急性DVT 均可取得理想效果，且安全性高。上述研究均指出，阿加曲班在下肢深靜脈血栓中應(yīng)用效果顯著，療效優(yōu)于常規(guī)肝素抗凝，考慮原因?yàn)榘⒓忧鄬儆谛》肿踊衔?，為選擇性的凝血酶抑制劑，可阻斷凝血酶誘導(dǎo)反應(yīng)，降低凝血因子Ⅴ、Ⅷ及蛋白酶C 活性，干擾纖維蛋白產(chǎn)生，發(fā)揮強(qiáng)效抗凝血作用，以減少血栓形成；且該藥作用下可使血栓更容易接受纖溶酶作用，以加快血栓溶解，加之其作用不依賴于輔助因子抗凝血酶Ⅲ，故起效更快。

4 經(jīng)皮冠脈介入治療

經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）為急性心肌梗死的重要治療方式，可快速疏通閉塞血管，重建血運(yùn)，以恢復(fù)心肌組織血液灌注，減輕心功能損害。但PCI術(shù)中為預(yù)防接觸性血栓、缺血性事件發(fā)生，常需予以抗凝劑治療。而常規(guī)抗凝藥物又存在一定出血風(fēng)險(xiǎn)，故尋找一種即可抗凝又不會(huì)增大出血風(fēng)險(xiǎn)的抗凝藥物對(duì)改善PCI 患者預(yù)后至關(guān)重要。晉輝等［21］對(duì)比阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險(xiǎn)ST 段抬高型心肌梗死中的應(yīng)用效果研究顯示，阿加曲班組用藥后5 min、停藥即刻、停藥后0.5 h、1 h、1.5 h 的活化凝血時(shí)間（ACT）、APTT 均較比伐盧定組低，ACT、APTT 標(biāo)準(zhǔn)差均較比伐盧定組?。话⒓忧嘟MACT、APTT 停藥后1 h 恢復(fù)至用藥前水平，比伐盧定組停藥后2 h 方可恢復(fù)正常；兩組PCI 成功率相比無(wú)差異；相較于比伐盧定組，阿加曲班組出血事件發(fā)生率較低；提示阿加曲班與比伐盧定在高出血風(fēng)險(xiǎn)ST 段抬高型心肌梗死中抗凝效果相當(dāng)，但阿加曲班出血率更低，臨床用藥安全性高，適用范圍更廣。上述研究證實(shí)，阿加曲班應(yīng)用于PCI 術(shù)中不僅可取得理想抗凝效果，還可減少出血事件發(fā)生，安全性高?？紤]原因?yàn)榘⒓忧鄤t屬于單靶點(diǎn)抗凝藥物，可直接抑制凝血酶活性，而不會(huì)抑制Xa 因子、激肽釋放酶、血纖維蛋白溶解酶等物質(zhì)，改善凝血功能的同時(shí)不會(huì)減少血小板，故出血風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。

5 血液凈化

血液凈化為常用腎臟替代療法，能夠加快體內(nèi)毒性代謝產(chǎn)物排出，減少水、鈉潴留，減輕腎臟負(fù)擔(dān)，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，延長(zhǎng)急慢性腎衰竭患者生存期。但血液凈化過(guò)程中為預(yù)防血液在管道及透析器內(nèi)凝結(jié)，常需進(jìn)行抗凝處理，以確保透析質(zhì)量。張?chǎng)蔚龋?2］連續(xù)性血液凈化（CRRT）中阿加曲班與枸櫞酸鈉的抗凝效果及安全性比較的研究顯示，阿加曲班與枸櫞酸鈉在連續(xù)性血液凈化中均可取得良好抗凝效果。唐蓮等［23］小劑量阿加曲班在CRRT 中的療效和安全性分析的研究顯示，予以28 例行CRRT 的高出血患者小劑量阿加曲班抗凝處理，評(píng)估凝血指標(biāo)、全身出血事件、血象及肝腎指標(biāo)；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比治療前，治療期間及CRRT 結(jié)束后0～3 h 的APTT 存在明顯差異，CRRT 結(jié)束3 h后APTT 恢復(fù)至治療前水平；阿加曲班抗凝期間發(fā)生出血事件6例。由此可見(jiàn)，阿加曲班抗凝效果良好，停藥后凝血指標(biāo)可快速恢復(fù)正常，且出血風(fēng)險(xiǎn)低。

6 結(jié)論

阿加曲班作為直接凝血酶抑制劑，可通過(guò)降低凝血酶活性而發(fā)揮良好抗凝血作用，加之該藥作用機(jī)制獨(dú)特，故取得良好抗凝效果的同時(shí)不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，且不會(huì)誘導(dǎo)自身抗體形成，亦不會(huì)與肝素誘導(dǎo)的抗體產(chǎn)生相互作用，安全性更高，使得該藥可廣泛應(yīng)用于ACI、下肢深靜脈血栓等多種凝血功能障礙性疾病中，以迅速解除機(jī)體血液高凝狀態(tài)，改善疾病預(yù)后。同時(shí)，相較于低分子肝素等其他抗凝血?jiǎng)┒?，阿加曲班無(wú)抗原性，構(gòu)效關(guān)系明確，且具有起效迅速、量效穩(wěn)定、單靶點(diǎn)、半衰期短等特點(diǎn)，在HIT 或HIT 后仍需抗凝治療中也占據(jù)重要地位，不僅能取得良好抗凝效果，還可大大降低出血事件風(fēng)險(xiǎn)。與抗血小板藥等聯(lián)用時(shí)還能增強(qiáng)抗栓效果，有望代替低分子肝素或肝素用于多種靜脈抗凝治療。但臨床對(duì)于阿加曲班在ACI 等疾病中遠(yuǎn)期療效尚缺乏一定數(shù)據(jù)支持，且大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)普遍存在樣本量小、試驗(yàn)方法質(zhì)量不高等不足，相信隨著臨床研究的不斷深入，可持續(xù)開(kāi)展高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以獲得阿加曲班優(yōu)越抗凝效果更可靠的證據(jù)，相信在未來(lái)阿加曲班的應(yīng)用前景會(huì)更加廣泛。