吡拉西坦片仿制藥一致性評(píng)價(jià)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查

吳奔虎，徐衛(wèi)國(guó)

江西億友藥業(yè)有限公司，江西 撫州 331800

江西億友藥業(yè)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“億友藥業(yè)”）于2020年6 月18-22 日接受了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（以下簡(jiǎn)稱“藥監(jiān)局”）吡拉西坦片仿制藥質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)（以下簡(jiǎn)稱“仿制藥一致性評(píng)價(jià)”）現(xiàn)場(chǎng)檢查［1］，10 月24 日順利獲得國(guó)內(nèi)首家國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的吡拉西坦片（0.4 g、0.8 g）產(chǎn)品仿制藥一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)批件。作者參與了從研究到現(xiàn)場(chǎng)檢查的全過程，借此談一點(diǎn)感受和體會(huì)，以供參考。

1 現(xiàn)場(chǎng)檢查前準(zhǔn)備工作

按照國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研究現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則》《仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》等［2］文件要求，企業(yè)按要求準(zhǔn)備相應(yīng)檢查資料，比如一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表、現(xiàn)場(chǎng)主文件、全套注冊(cè)申報(bào)資料、參比制劑的來源及證明材料、產(chǎn)品工藝與質(zhì)量文件、批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄、驗(yàn)證資料等。

匯報(bào)PPT（包括公司基本信息、產(chǎn)品研究過程、參比制劑使用情況及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)安排等），注意PPT信息正確、一致。

2 現(xiàn)場(chǎng)檢查的基本流程

因臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之前承接的產(chǎn)品已經(jīng)通過了一致性評(píng)價(jià)，現(xiàn)場(chǎng)核查情況良好，故此次不對(duì)吡拉西坦片臨床試驗(yàn)（bioequivalence，簡(jiǎn)稱：BE）基地進(jìn)行核查［3］，但對(duì)吡拉西坦片生產(chǎn)與研制現(xiàn)場(chǎng)檢查，國(guó)家藥監(jiān)局審核查驗(yàn)中心（center for food and drug inspection of nmpa，CFDI）派出5 名檢查員和1 名觀察員到億友藥業(yè)進(jìn)行為期5 天的現(xiàn)場(chǎng)檢查，檢查了吡拉西坦片工藝驗(yàn)證批及BE批（0.4 g，批號(hào)：20180502、20180503、20180504，批量：84 萬片；0.8 g，批 號(hào)：20180505、20180506、20180507，批 量：42萬片。其中BE批為規(guī)格0.8 g，批號(hào)：20180506）、現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)核查批次（0.4 g，批號(hào)：20200602，批量：84 萬片；0.8 g，批號(hào)：20200601，批量：42 萬片），重點(diǎn)核查了BE批次及現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)核查批次，并進(jìn)行了現(xiàn)場(chǎng)抽樣?；玖鞒倘缦?。

2.1 首次會(huì)議

先由檢查組組長(zhǎng)介紹檢查小組成員，檢查目的并出示檢查通知書，宣讀檢查紀(jì)律等；接著由企業(yè)負(fù)責(zé)人做簡(jiǎn)短的發(fā)言，介紹參會(huì)人員、公司的基本情況；再由技術(shù)研發(fā)副總介紹核查產(chǎn)品的歷史沿革、產(chǎn)品研究過程、參比制劑使用情況及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)安排；最后由檢查組聲明檢查內(nèi)容及流程。

2.2 現(xiàn)場(chǎng)檢查

檢查員首先查閱了產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料、工藝規(guī)程及相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，因核查產(chǎn)品吡拉西坦片有兩個(gè)品規(guī)（0.4 g、0.8 g），又是兩種包裝形式：塑料瓶裝、鋁塑板裝，所以分成二組，每組3 人進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。

現(xiàn)場(chǎng)檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→公用工程→倉儲(chǔ)→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→質(zhì)量部實(shí)驗(yàn)室→穩(wěn)定性樣品室→原輔料、包材、成品留樣室。

在現(xiàn)場(chǎng)檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對(duì)現(xiàn)場(chǎng)的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、儀器、關(guān)鍵步驟操作、圖譜、紙質(zhì)記錄及電子記錄（審計(jì)追蹤）等進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到和待確認(rèn)的項(xiàng)目。

生產(chǎn)車間動(dòng)態(tài)生產(chǎn)主要核實(shí)核查品種生產(chǎn)線地點(diǎn)、生產(chǎn)設(shè)備、原輔料、批量、處方、工藝申報(bào)資料的一致性，對(duì)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的吡拉西坦片二批產(chǎn)品（0.4 g：20 200602；0.8 g：20200601）從投料到產(chǎn)品包裝生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)操作過程、關(guān)鍵工藝參數(shù)等進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)拍照記錄，根據(jù)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)實(shí)際情況與查閱資料穿插進(jìn)行，時(shí)間共計(jì)5 d，只要有工序生產(chǎn)，包括薄膜包衣在晚上進(jìn)行，檢查員都在同時(shí)查看。

在倉庫現(xiàn)場(chǎng)，主要檢查該產(chǎn)品（BE批、工藝驗(yàn)證批）使用的原料、輔料、直接接觸藥品的包材實(shí)物規(guī)格、型號(hào)、級(jí)別、供應(yīng)商等信息是否與申報(bào)資料一致，并進(jìn)行拍照記錄。核查參比制劑使用臺(tái)賬，確認(rèn)參比制劑品名、規(guī)格、批號(hào)、數(shù)量、生產(chǎn)廠家、包裝形式等信息是否與申報(bào)資料一致。特別是核實(shí)BE批、工藝驗(yàn)證批及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批的實(shí)物等賬物平衡情況。

實(shí)驗(yàn)室重點(diǎn)核查該品種涉及關(guān)鍵儀器設(shè)備校驗(yàn)、使用、維護(hù)記錄，試劑、試液的標(biāo)定及效期管理，對(duì)照品管理，數(shù)據(jù)可靠性，原始數(shù)據(jù)的溯源情況，權(quán)限管理、審計(jì)追蹤［4］。特別是核實(shí)BE批、工藝驗(yàn)證批關(guān)鍵檢測(cè)儀器如高效液相色譜儀、氣相色譜儀、紅外光譜儀、粒徑分布儀、溶出度儀等儀器使用日志、記錄原始圖譜與電子圖譜一致性，拍照并記錄［5］。核實(shí)穩(wěn)定性樣品及原輔料、包材、成品等留樣放置條件及相關(guān)設(shè)施記錄。

2.3 文件檢查

根據(jù)CFDI 核查方案安排，產(chǎn)品研制的資料和研究試驗(yàn)記錄由研制單位杭州百誠(chéng)醫(yī)藥科技公司帶到江西億友藥業(yè)來接受檢查。同時(shí)檢查組還對(duì)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了遠(yuǎn)程視頻現(xiàn)場(chǎng)檢查，重點(diǎn)查看有關(guān)研發(fā)期間檢測(cè)報(bào)告和試驗(yàn)方案，調(diào)看小試、中試樣品穩(wěn)定性考察液相色譜圖、溶出曲線圖譜與帶來資料進(jìn)行比對(duì)，可見檢查組認(rèn)真的程度。

一組負(fù)責(zé)檢查產(chǎn)品研究資料原始記錄、共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告［6］、與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的變更情況、批生產(chǎn)記錄、產(chǎn)品工藝驗(yàn)證及清潔驗(yàn)證報(bào)告等文件。負(fù)責(zé)檢查企業(yè)組織架構(gòu)、人員培訓(xùn)、驗(yàn)證、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP 等文件。查看質(zhì)量保證相關(guān)文件、產(chǎn)品放行、用戶投訴、GMP 自檢、偏差、變更、CAPA 及參比制劑的來源、證明材料及臺(tái)賬等。

另一組負(fù)責(zé)檢查設(shè)備管理體系及質(zhì)量控制相關(guān)文件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)記錄、標(biāo)準(zhǔn)品（對(duì)照品）管理及穩(wěn)定性考察、OOS、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、溶出度儀的驗(yàn)證等。

對(duì)于主要文件及記錄，檢查員會(huì)對(duì)文件的合理性、真實(shí)性進(jìn)行確認(rèn)，并隨時(shí)到現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行核實(shí)和拍照穿插進(jìn)行。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出并記錄。

2.4 抽樣

一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查中抽樣是個(gè)重要的環(huán)節(jié)。在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批產(chǎn)品包裝時(shí)，檢查員按照抽樣原則在前、中、后段從不同包裝中隨機(jī)抽取滿足全檢量三倍樣品，加上隨機(jī)抽取了企業(yè)已生產(chǎn)的BE批、工藝驗(yàn)證批共計(jì)12批產(chǎn)成品，用CFDI 專用的封簽封樣，再按通知書要求送至指定的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)。

2.5 末次會(huì)議

經(jīng)過緊張而有序的五天工作及現(xiàn)場(chǎng)取樣后，由檢查組長(zhǎng)及成員對(duì)整個(gè)吡拉西坦片現(xiàn)場(chǎng)檢查情況作簡(jiǎn)單的總結(jié)，形成藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)核查報(bào)告。

3 仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查的重點(diǎn)

（1）注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查重視并圍繞“真實(shí)性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性［7］、合規(guī)性（符合GMP 要求）”這四個(gè)方面開展。（2）參與核查產(chǎn)品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，如物料管理、生產(chǎn)人員、質(zhì)檢人員等是否接受了與本產(chǎn)品知識(shí)有關(guān)的培訓(xùn)，是否能履行職責(zé)。比如，在生產(chǎn)車間檢查組現(xiàn)場(chǎng)詢問了制粒崗位操作工制粒預(yù)混、制粒具體操作，整粒篩網(wǎng)目數(shù)、轉(zhuǎn)速等；在倉儲(chǔ)，詢問了倉管員吡拉西坦片參比制劑持證商為UCB Pharma SA，生產(chǎn)廠家為UCB Pharma GmbH（產(chǎn)地：比利時(shí)），與申報(bào)資料一致。（3）檢查廠房設(shè)備與產(chǎn)品批量是否匹配，現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等關(guān)鍵指標(biāo)是否與申報(bào)資料中一致等。如有變更的，應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行確認(rèn)或驗(yàn)證。檢查組老師檢查了制粒機(jī)、沸騰干燥機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)、鋁塑包裝機(jī)、瓶裝線等生產(chǎn)設(shè)備，其廠房、設(shè)施、設(shè)備與吡拉西坦片批量生產(chǎn)相匹配，設(shè)備使用日志時(shí)間與吡拉西坦片工藝驗(yàn)證批生產(chǎn)記錄一致。檢查了粉碎機(jī)、混合機(jī)、壓片機(jī)、鋁塑泡罩包裝機(jī)的設(shè)備確認(rèn)報(bào)告，主要生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)過了確認(rèn)。（4）原輔料與包材：物料的來源是否與申報(bào)資料一致，是否建立了供應(yīng)商檔案，是否建立物料臺(tái)賬等。檢查組老師查閱企業(yè)提供的紙質(zhì)版BE批、工藝驗(yàn)證批、動(dòng)態(tài)批批生產(chǎn)記錄和動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批次（批號(hào)：20200602）的原輔料使用、配料間和倉庫的出入庫記錄，原輔料來源與申報(bào)資料一致。檢查了吡拉西坦片參比制劑，其持證商為UCB Pharma SA，生產(chǎn)廠為UCB Pharma GmbH（產(chǎn)地：比利時(shí)），與申報(bào)資料一致。并重點(diǎn)核對(duì)了企業(yè)2018年9 月購(gòu)買的吡拉西坦片參比制劑30 盒（批號(hào)：248805，計(jì)2 700 片），其中寄杭州百誠(chéng)（研究單位）藥學(xué)研究10 盒，用于生物等效性試驗(yàn)8 盒，參比制劑檢測(cè)和溶出曲線102 片，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核1 盒，現(xiàn)剩余8 盒78 片。有購(gòu)買發(fā)票、包裝標(biāo)簽、說明書、剩余樣品等；有參比制劑的接收、發(fā)放、使用記錄，購(gòu)進(jìn)量、庫存量、使用量吻合。（5）工藝規(guī)程的內(nèi)容是否與申報(bào)的處方、工藝以及批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容一致；動(dòng)態(tài)檢查過程中重點(diǎn)核對(duì)關(guān)鍵工藝步驟的相關(guān)參數(shù)是否按照工藝規(guī)程執(zhí)行，現(xiàn)場(chǎng)查看操作人員是否按照文件規(guī)定進(jìn)行操作，操作的熟練程度；檢查批生產(chǎn)記錄，查看工藝運(yùn)行是否穩(wěn)定，特別看工藝驗(yàn)證產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差和處理意見［8］。（6）從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查；涉及儀器設(shè)備使用日志是否吻合；標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品等的來源、使用及庫存情況，是否與申報(bào)資料一致；申報(bào)品種的技術(shù)轉(zhuǎn)移和檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄，包括微生物限度檢查方法驗(yàn)證資料、圖譜比對(duì)等多方面資料。檢查組老師抽查了高效液相色譜儀（高效液相色譜儀共5 臺(tái)）的使用記錄，使用記錄與本品原輔料檢驗(yàn)時(shí)間基本吻合；抽查的吡拉西坦片（一致性評(píng)價(jià)）工藝驗(yàn)證，20180502批中間體及成品的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度，20180503、20180504批成品的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量均勻度高效液相色譜檢測(cè)電子數(shù)據(jù)；抽查了BE批，工藝驗(yàn)證批（批號(hào)：20180502、20180503、20180504）原輔料吡拉西坦、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙二醇6000、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑等的電子數(shù)據(jù)，進(jìn)行了數(shù)據(jù)溯源，查看了審計(jì)追蹤，顯示進(jìn)樣時(shí)間、檢驗(yàn)時(shí)間、圖譜時(shí)間與檢驗(yàn)記錄一致。（7）穩(wěn)定性考察：查看穩(wěn)定性考察方案及各考察時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)數(shù)據(jù)情況。

檢查組抽查了億友藥業(yè)工藝驗(yàn)證批（批號(hào)：20180502、20180503、20180504）加速3個(gè)月、長(zhǎng)期3個(gè)月有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定、溶出度檢驗(yàn)原始記錄，進(jìn)行了數(shù)據(jù)溯源，查看了HPLC 及溶出度儀使用記錄、色譜柱使用記錄、HPLC 審計(jì)追蹤，顯示進(jìn)樣時(shí)間、檢驗(yàn)時(shí)間、數(shù)據(jù)處理時(shí)間與批檢驗(yàn)記錄一致，未發(fā)現(xiàn)時(shí)間修改、數(shù)據(jù)刪除等數(shù)據(jù)可靠性問題。

4 仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查的體會(huì)

談點(diǎn)產(chǎn)品注冊(cè)和現(xiàn)場(chǎng)檢查的過程中體會(huì)和感受，有利于今后同人在進(jìn)行新藥注冊(cè)和仿制藥一致性評(píng)價(jià)管理借鑒。

4.1 檢查方式目的性很強(qiáng)

注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查以產(chǎn)品為主線，目的性很強(qiáng)，主要關(guān)注在GMP 合規(guī)性條件下申報(bào)產(chǎn)品的資料真實(shí)性、一致性（生產(chǎn)場(chǎng)地、批量、處方工藝、原輔料、設(shè)備等）及數(shù)據(jù)可靠性，它不同于一般GMP 合規(guī)性檢查和平時(shí)藥品生產(chǎn)企業(yè)跟蹤檢查。

4.2 檢查內(nèi)容細(xì)致且有的放矢

凡與產(chǎn)品相關(guān)的所有物料、設(shè)備、生產(chǎn)、檢驗(yàn)、穩(wěn)定性等相關(guān)的記錄，檢查員都會(huì)逐一核對(duì)，考察其質(zhì)量保證體系的規(guī)范性。如有一點(diǎn)不真實(shí)，可能帶來問題相對(duì)嚴(yán)重。換句話說就是，必須保證生產(chǎn)和質(zhì)量上每項(xiàng)工作數(shù)據(jù)真實(shí)可靠。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是檢查重點(diǎn)，是數(shù)據(jù)真實(shí)性與完整性的重要體現(xiàn)，計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的時(shí)間鎖定、日志、權(quán)限設(shè)置、手動(dòng)積分、審計(jì)追蹤等全部逐項(xiàng)核查［9］。

4.3 檢查確認(rèn)形式特別

資料審查與現(xiàn)場(chǎng)檢查穿插進(jìn)行，檢查員隨時(shí)會(huì)為核實(shí)文件或記錄中內(nèi)容而到現(xiàn)場(chǎng)查看，特別是看現(xiàn)場(chǎng)、查記錄、做實(shí)驗(yàn)、取數(shù)據(jù)、邊拍照、留證據(jù)、要取樣、再送檢。這需要企業(yè)各部門一直保持迎檢狀態(tài)，不能有半點(diǎn)馬虎和怠慢，更不允許產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)過程時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重偏差或失誤。

5 總結(jié)

從吡拉西坦片仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查看，其重點(diǎn)是圍繞核查產(chǎn)品展開，主要核查產(chǎn)品資料真實(shí)性、一致性、數(shù)據(jù)可靠性、合規(guī)性，檢查的目的性強(qiáng)、檢查內(nèi)容細(xì)、檢查形式活。更是國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)藥品注冊(cè)管理和一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查改革方向，值得所有藥品企業(yè)關(guān)注。

企業(yè)通過仿制藥一致性評(píng)價(jià)可以評(píng)估其質(zhì)量管理體系現(xiàn)狀，明白目前企業(yè)質(zhì)量管理體系還有哪些需要改進(jìn)的地方，而良好的質(zhì)量管理體系是一致性評(píng)價(jià)工作的基礎(chǔ)，也可以降低一致性評(píng)價(jià)工作風(fēng)險(xiǎn)。仿制藥一致性評(píng)價(jià)對(duì)化學(xué)仿制藥行業(yè)是一次洗牌，是一次優(yōu)勝劣汰的過程，企業(yè)可以通過品種的篩選、找出準(zhǔn)確定位，讓企業(yè)脫穎而出。這對(duì)于部分企業(yè)來講，是十分殘酷的，但長(zhǎng)期來看有利于行業(yè)健康發(fā)展［10］。