超聲心動圖在抗腫瘤藥物心臟毒性臨床評價中的作用

劉昕，徐偉仙

(北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100191)

據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心統(tǒng)計，近年惡性腫瘤的發(fā)病率持續(xù)升高，但1991—2016年惡性腫瘤的總體病死率卻下降了27%[1]。腫瘤學(xué)領(lǐng)域的新技術(shù)及抗腫瘤藥物的發(fā)展使惡性腫瘤幸存者不斷增加，但抗腫瘤藥物的應(yīng)用在明顯提高惡性腫瘤患者生存率的同時，其引起的心臟毒性也不容忽視。因此，對抗腫瘤藥物所致心臟毒性的臨床評價非常重要，早期識別抗腫瘤藥物所致的心臟毒性，并進行適當(dāng)干預(yù)，可減輕心臟損害并減少后期心臟事件的發(fā)生[2]。

評價抗腫瘤藥物所致心臟毒性的方法和手段很多，其中影像學(xué)檢查非常重要，包括超聲心動圖、心臟CT、心臟磁共振成像以及正電子發(fā)射斷層成像等。心臟CT可用于心功能評估，但具有輻射性、不能在床旁進行，因此不能作為主要的評估方式[3]。心臟磁共振成像具有可重復(fù)性好、敏感性高的特點，被認(rèn)為是測量心室容積和射血分?jǐn)?shù)的參考標(biāo)準(zhǔn)[4]，但檢查持續(xù)時間較長、靈活性和可行性較差、費用昂貴，故臨床上無法普及。正電子發(fā)射斷層成像可評估心肌代謝，可能有助于發(fā)現(xiàn)最早期的心肌變化，但通過其識別早期心臟毒性仍局限于研究領(lǐng)域[5]，檢查費用較高，臨床尚無法常規(guī)開展。與心臟CT、心臟磁共振成像以及正電子發(fā)射斷層成像相比，經(jīng)胸超聲心動圖具有無創(chuàng)性、實用性和經(jīng)濟性等優(yōu)點，在評估抗腫瘤藥物所致心臟毒性中應(yīng)用最廣泛。左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)是目前用于量化心臟功能的通用指標(biāo)，而組織多普勒、三維和斑點追蹤超聲心動圖(speckle tracking echocardiography，STE)的出現(xiàn)，又提供了更多評估心臟毒性的新指標(biāo)?，F(xiàn)對超聲心動圖在抗腫瘤藥物心臟毒性的臨床評價中的作用予以綜述。

1 抗腫瘤藥物心臟毒性

腫瘤治療相關(guān)的心血管并發(fā)癥包括心功能障礙、冠狀動脈性疾病、瓣膜疾病、心律失常等，其中無癥狀的LVEF下降以及有癥狀的心力衰竭的發(fā)生率最高，占接受抗腫瘤治療患者的20%[6]。2014年美國超聲學(xué)會/歐洲心血管影像協(xié)會《成人癌癥患者多模態(tài)影像學(xué)評價專家共識》指出，LVEF較基線值下降10%(下降至絕對值<53%)，且2～3周后復(fù)查仍為上述結(jié)果，不論是否有充血性心力衰竭的癥狀及體征[7]，均應(yīng)考慮患者存在腫瘤治療相關(guān)心功能障礙。這是目前較公認(rèn)的腫瘤治療相關(guān)心功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可見LVEF抗腫瘤治療相關(guān)心臟毒性評估中非常重要。

根據(jù)藥理機制可將抗腫瘤藥物分為化療藥物、靶向治療藥物和免疫治療藥物，不同類別藥物所致的心臟毒性也有差別。蒽環(huán)類藥物是目前臨床常用的化療藥物，其引起心臟毒性的主要機制是蒽環(huán)類藥物影響線粒體的生物合成及活性氧類的形成，表現(xiàn)為劑量相關(guān)且不可逆的心功能障礙[8]。靶向治療藥物以酪氨酸激酶抑制劑曲妥珠單抗為代表，主要引起心肌收縮蛋白和線粒體結(jié)構(gòu)與功能的改變[9]，極少出現(xiàn)心肌壞死，通常表現(xiàn)為非劑量相關(guān)的、可逆的心功能不全，停止使用該類藥物后，心功能可部分恢復(fù)[10]。免疫檢查點抑制劑是目前惡性腫瘤免疫治療的研究熱點，其治療靶點主要是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4和程序性細(xì)胞死亡受體1及程序性細(xì)胞死亡配體1。對細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4和程序性細(xì)胞死亡受體1/程序性細(xì)胞死亡配體1途徑的抑制可釋放抗腫瘤免疫力并介導(dǎo)惡性腫瘤消退，但免疫檢查點在免疫自穩(wěn)中起核心作用，針對免疫檢查點的抑制可導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)失衡，從而損害心臟等組織器官[11]。為了提高惡性腫瘤的治愈率和緩解率，多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用是臨床實踐的常用治療策略，但聯(lián)合治療也增加了心臟事件的發(fā)生率。研究顯示，在人類表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者中，曲妥珠單抗致心功能障礙的發(fā)生率為 2%～10%，但與蒽環(huán)類藥物及環(huán)磷酰胺聯(lián)用時，其致心臟毒性的發(fā)生率高達27%[12]。

2 常用的超聲心動圖

2.1二維超聲心動圖(two-dimensional echocardiography，2DE) LVEF是最經(jīng)典、使用最廣泛的評估心臟毒性的2DE參數(shù)，可以較好地預(yù)測接受抗腫瘤藥物治療患者的心臟毒性。2DE測量LVEF推薦用雙平面Simpson′s法[7]，一項研究使用此法隨訪50例接受曲妥珠單抗治療乳腺癌患者的心功能，多變量分析發(fā)現(xiàn)，2DE-LVEF下降的程度是發(fā)生藥物相關(guān)心臟毒性的唯一獨立預(yù)測因素[13]。但該方法通過幾何假設(shè)和清晰的內(nèi)膜邊界計算左心室容積和LVEF，易出現(xiàn)心尖透視縮減，故測量值差異較大[14]。此外，LVEF明顯降低多發(fā)生于心臟毒性晚期，心功能損傷已難以逆轉(zhuǎn)，故LVEF評估心臟毒性的敏感性和特異性欠佳[7]，用以評估亞臨床的心肌損害的新超聲心動圖參數(shù)仍有待進一步探索。

2.2組織多普勒超聲心動圖 組織多普勒超聲心動圖通過超聲波頻移計算心肌運動速度，定量測定心室局部和整體功能，是臨床常用的心功能評價技術(shù)。在室壁運動正常時，左心室基底段測得的收縮期峰值速度與左心室總體收縮功能具有良好的相關(guān)性，被認(rèn)為是評價包括抗腫瘤藥物所致心臟毒性的早期指標(biāo)[15]。有研究顯示，在42例接受曲妥珠單抗輔助治療乳腺癌隨訪患者中，25%(10/42)的患者發(fā)生曲妥珠單抗介導(dǎo)的心肌損傷，治療期間心肌損傷組與無心肌損傷組的左心室外側(cè)壁收縮期環(huán)形速度S′比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且此變化早于6個月后出現(xiàn)的LVEF降低[12]。2016年美國超聲心動圖學(xué)會與美國心血管造影和介入學(xué)會發(fā)布的利用超聲心動圖評估左心室舒張功能建議指南指出，二尖瓣瓣環(huán)的e′速度(室間隔e<7 cm/s,側(cè)壁e′<10 cm/s)、平均E/e′>14、左心房容積指數(shù)>34 mL/m2、三尖瓣最大反流速度>2.8 m/s中，兩者以上均超過臨界值則提示左心室舒張功能異常[16]，但測量舒張功能作為腫瘤治療中早期心肌損傷的標(biāo)志尚無明確建議[7]。組織多普勒超聲心動圖的角度依賴性、低信噪比、空間分辨率不足及較大的觀察者間差異等，限制了其在抗腫瘤藥物心臟毒性評價中的推廣應(yīng)用。

3 超聲心動圖新技術(shù)

3.1負(fù)荷超聲心動圖 負(fù)荷超聲心動圖指在運動(平板運動或騎車)或藥物(常用多巴酚丁胺)作用下完成的二維或多普勒成像。在接受抗腫瘤藥物治療的患者中，負(fù)荷超聲心動圖可能是檢測亞臨床左心室功能不全和評估心臟收縮儲備的有用工具，但腫瘤患者達到最大運動量較困難，且較危險，藥物負(fù)荷惡性腫瘤患者心臟的不良影響不符合倫理要求，因而此技術(shù)的臨床應(yīng)用存在爭議[17]。

3.2超聲心動圖聲學(xué)造影成像 超聲心動圖聲學(xué)造影成像常用六氟化硫或震蕩0.9%氯化鈉注射液制成的微泡造影劑作為超聲增強劑來改善超聲心動圖的分辨率，以實現(xiàn)實時心內(nèi)血流評估，它可以改善超聲心動圖對心內(nèi)膜邊緣的顯示，提高LVEF測量的準(zhǔn)確性。美國超聲心動圖學(xué)會建議，當(dāng)左心室相鄰的兩個或多個節(jié)段的心內(nèi)膜顯示欠清時，可使用超聲心動圖聲學(xué)造影成像[18]。Hoffmann等[19]的一項多中心研究表明，超聲心動圖聲學(xué)造影成像能顯著改善2DE及三維超聲心動圖(three-dimensional echocardiography，3DE)評價左心室容積和LVEF的觀察者間變異率，超聲造影聯(lián)合3DE可使LVEF的觀察者間變異率達到心臟磁共振成像相似的水平。采用超聲心動圖聲學(xué)造影成像隨訪乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等患者的LVEF，通過交叉驗證分析發(fā)現(xiàn)，末次化療時的LVEF是心臟毒性的獨立相關(guān)因素之一[2]。但由于超聲增強劑的潛在安全性問題，該技術(shù)尚未大規(guī)模臨床應(yīng)用。

3.33DE 3DE不需要幾何建模，消除了心尖切面透視縮小所致的誤差，自動心內(nèi)膜邊界檢測技術(shù)還可縮短檢查時間，從而提高心腔容積評估的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。Thavendiranathan等[20]對乳腺癌化療患者LVEF的連續(xù)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，與2DE相比，3DE測量LVEF的準(zhǔn)確性更高，觀察者變異性更低，并證實半自動輪廓3DE具有最低的時間變異性。隨后，該團隊通過長時間(12個月)監(jiān)測實驗室和臨床超聲心動圖的測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2DE-LVEF、3DE-LVEF的絕對差值分別為4%～5%、3%～3.5%，表明3DE的一致性更好，實用性更強[21]。此外，Zhang等[22]研究顯示，使用蒽環(huán)類藥物后，3DE-LVEF每降低一個四分位間距(43.6%～54.6%)預(yù)示隨后1.7年內(nèi)2D-LVEF將降低1.2%，表明3DE-LVEF可能是識別早期心臟毒性的參數(shù)。上述3DE的優(yōu)越性受到操作員專業(yè)知識、標(biāo)準(zhǔn)化方法的限制，且目前3DE成像的幀率、時間和空間分辨率欠佳，仍有待改進[20]。

3.4STE STE是通過追蹤室壁自然聲學(xué)標(biāo)記物(即聲波和心肌在特定目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的相互作用所產(chǎn)生的斑點)的運動，再逐幀分析斑點位移大小，從而快速定量獲得心肌每個節(jié)段的應(yīng)變和應(yīng)變率，定量評價心肌運動與變形的新技術(shù)。STE可以克服速度和幅度測量的某些限制，獨立于角度沿縱向、徑向和圓周軸定量評價心肌的變形，具有更好的空間分辨率且對信號噪聲不敏感[23]。STE的常用參數(shù)有縱向應(yīng)變、徑向應(yīng)變、圓周方向應(yīng)變、面積應(yīng)變、旋轉(zhuǎn)角度及其對應(yīng)的應(yīng)變率。應(yīng)變和應(yīng)變率分別反映心肌在張力作用下發(fā)生形變的能力和速度，兩者均可區(qū)分心肌在心動周期中主動與被動運動的能力，可對心肌功能進行有效評價，因而能夠較敏感特異地監(jiān)測抗腫瘤藥物對心肌的影響，為預(yù)測、識別、評價心肌毒性提供了可靠的新方法。

3.4.12D-STE 2D-STE基于二維高幀頻灰階圖像，可反映整個感興趣區(qū)各節(jié)段心肌的變形。Thavendiranathan等[24]對接受包含蒽環(huán)類藥物治療的384例乳腺癌患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，早期整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)下降10%～15%對隨后發(fā)生心臟毒性具有很強的預(yù)測價值(靈敏度為78%～86%，特異度為79%～86%)，而整體徑向應(yīng)變和整體周向應(yīng)變的預(yù)測價值要遜于GLS；GLS較LVEF檢測亞臨床心臟毒性更敏感[25]，是一種高度可重復(fù)(觀察者之間和觀察者內(nèi)部變異性<4%)且準(zhǔn)確的心肌力學(xué)指標(biāo)[26]，具有臨床實用性和可行性，可更早發(fā)現(xiàn)左心室功能障礙。Arciniegas Calle等[27]使用2D-STE評估接受蒽環(huán)類和曲妥珠單抗治療乳腺癌患者的心功能，結(jié)果顯示，右心室GLS和左心室GLS均可以有效預(yù)測心臟毒性的發(fā)生(受試者工作特征曲線下面積0.91，靈敏度100%，特異度73%，P<0.001)。在臨床實踐中，GLS絕對值≤16%通常認(rèn)為異常[28]。由于不同患者之間的應(yīng)變值存在基線差異，因此美國超聲學(xué)會及歐洲心血管影像協(xié)會的專家推薦將GLS相對基線值減少的百分比ΔGLS作為評價參數(shù)，ΔGLS>15%是有意義的亞臨床左心室功能障礙的臨床證據(jù)，ΔGLS<8%則認(rèn)為沒有臨床意義[7]。此外，GLS的絕對值可以預(yù)測心臟毒性的可逆性，GLS<15.8%患者左心室功能不全完全恢復(fù)的可能性較小[29]。為了提高判斷的準(zhǔn)確性，間隔2～3周應(yīng)重復(fù)檢測，以證實判斷結(jié)論[7]。需要注意的是，使用 2D-STE 評估左心室收縮功能時，不同廠家儀器和軟件有明顯差異，且尚無不同數(shù)據(jù)間的標(biāo)準(zhǔn)化方案，因此，隨訪同一患者時應(yīng)使用同一廠家儀器和同一軟件[30]。

3.4.23D-STE 3D-STE基于實時全容積掃描，可同時獲得心肌的斑點運動位移信息和三維圖像。與2D-STE相比，3D-STE具有減少心尖透視縮短、不需要關(guān)注平面外運動即可在縱向、徑向、圓周方向上追蹤斑點、可使用同一采集測量多個方向應(yīng)變、檢查時間較短等優(yōu)點[31]。Zhang等[22]用3D-STE評估142例乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性，這是迄今為止關(guān)于3DE的最大規(guī)模研究，發(fā)現(xiàn)3DE-GLS每增加一個四分位間距(-25.7%～-18.5%)預(yù)示隨后1.7年內(nèi)2D-LVEF將降低1.3%(P<0.05)，并且隨訪2年仍存在異常。Zhou等[32]的研究認(rèn)為3D-STE優(yōu)于2D-STE，可能與3D-STE測量的心肌運動信息更準(zhǔn)確、分析軟件提供的研究數(shù)據(jù)分析更全面有關(guān)。但有研究顯示，3D-STE在監(jiān)測心臟毒性方面具有潛在優(yōu)勢，但可行性低于2D-STE[33]。

4 小 結(jié)

心臟腫瘤學(xué)是一門新興的、快速發(fā)展的交叉學(xué)科，其目的基于抗腫瘤治療有效性與心臟毒性風(fēng)險的評價及風(fēng)險把控，為臨床決策提供依據(jù)，使患者能夠安全、完整地完成抗腫瘤治療。超聲心動圖在心臟腫瘤領(lǐng)域起到舉足輕重的作用，LVEF在其中的作用十分重要，通過超聲增強劑、3DE可改善LVEF測量的準(zhǔn)確性；STE可以檢測LVEF正常的早期亞臨床左心室功能障礙的敏感性和特異性更高，有望用于臨床超聲心動圖檢查。因此，需要闡明常規(guī)指標(biāo)和新指標(biāo)評價心臟毒性的統(tǒng)一定義，以提供完整且不間斷個體化治療方案，兩者結(jié)合達到早期識別、規(guī)范評估、準(zhǔn)確預(yù)測心臟毒性反應(yīng)的目的，最終提高無心血管疾病惡性腫瘤患者的生存率，使其獲得抗腫瘤治療的最大獲益。