磁共振成像在宮頸癌中的研究進(jìn)展

郭曉莉，鄒其久，顧紅梅

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院影像科，江蘇 南通226001)

2018年全球約有570 000例宮頸癌新增病例和311 365例死亡病例，其中約90%的死亡病例出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家[1]。隨著宮頸癌研究的不斷深入，人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)持續(xù)感染被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)生的重要原因，尤其是HPV-16、HPV-18感染與71%的宮頸癌發(fā)生有關(guān)[2]。接種HPV疫苗可以顯著降低感染風(fēng)險(xiǎn)，但由于地域經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療水平的差異，許多低收入地區(qū)人群很難獲得接種HPV疫苗的機(jī)會(huì)[3]。因此，對(duì)宮頸癌患者的早期診斷、準(zhǔn)確分期是提高宮頸癌患者總生存率的關(guān)鍵。影像學(xué)檢查，特別是磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)，在正確評(píng)估宮頸癌分期方面優(yōu)于單獨(dú)的臨床檢查。MRI可以對(duì)病灶進(jìn)行多序列、多方位成像，能夠準(zhǔn)確測(cè)量原發(fā)腫瘤大小，評(píng)估腫瘤與周圍組織的關(guān)系。近年來，一些磁共振新技術(shù)[磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)、體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)、拉伸指數(shù)模型(stretched exponential model，SEM)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)等]逐漸應(yīng)用于臨床，不僅可提供傳統(tǒng)的解剖學(xué)信息(腫瘤大小、周圍浸潤(rùn)等)，還可以評(píng)估腫瘤的生物學(xué)功能，從分子和細(xì)胞水平對(duì)腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)行定性和定量分析?，F(xiàn)就MRI在宮頸癌中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 MRI概述

歐洲泌尿生殖系統(tǒng)放射協(xié)會(huì)指出，宮頸癌MRI的基本方案應(yīng)包括矢狀位、軸向斜位或冠狀斜位(垂直于宮頸管)中至少兩個(gè)不同平面上的T2加權(quán)成像(T2 weighted image，T2WI)，T2WI是顯示宮頸癌病灶、宮旁浸潤(rùn)、鄰近器官受累的最佳序列，而T1加權(quán)成像的掃描范圍自恥骨聯(lián)合至左腎靜脈平面，可以發(fā)現(xiàn)盆腔/腹腔腫大淋巴結(jié)[4]。

DWI模型分為高斯擴(kuò)散模型和非高斯擴(kuò)散模型，均依賴于活體組織內(nèi)的水分子運(yùn)動(dòng)。其中，高斯擴(kuò)散模型(單指數(shù)模型)基于理想條件下水分子在組織內(nèi)的自由擴(kuò)散(布朗運(yùn)動(dòng))；非高斯擴(kuò)散模型基于水分子的非高斯擴(kuò)散，可以更準(zhǔn)確地反映組織和腫瘤微環(huán)境的真實(shí)情況，如IVIM和SEM[5]。

血氧水平依賴成像(blood oxygen level dependent，BOLD)于1990年由Ogawa等[6]首先提出，BOLD通過順磁性脫氧血紅蛋白變化導(dǎo)致的橫向弛豫時(shí)間的改變，量化局部組織的血流動(dòng)力學(xué)和血流灌注。BOLD-MRI最初用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腦功能，隨著技術(shù)的不斷發(fā)展，其逐漸應(yīng)用于肝臟腫瘤、乳腺癌、宮頸癌等的臨床監(jiān)測(cè)[7]。

DCE-MRI的基礎(chǔ)是快速圖像采集，其可以獲得對(duì)比劑注入前、注入時(shí)、注入后各個(gè)時(shí)期組織動(dòng)態(tài)增強(qiáng)過程的圖像，然后通過相應(yīng)的軟件計(jì)算出反映血管流量和通透性的各種參數(shù)。DCE-MRI的定量參數(shù)(速率常數(shù)、容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)、血管外間隙容積分?jǐn)?shù)、灌注參數(shù)及血漿容積分?jǐn)?shù))可以反映局部血管的灌注和通透性，進(jìn)而從分子水平反映組織的微循環(huán)狀態(tài)。

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用磁共振和化學(xué)位移作用，反映細(xì)胞、組織代謝方面的病理生理變化。傳統(tǒng)MRI通過檢測(cè)組織中水的核磁共振信號(hào)顯示解剖結(jié)構(gòu)，而MRS描繪了水以外化合物的共振光譜，因此可顯示組織的分子組成。根據(jù)檢測(cè)的原子核不同，MRS可分為氫質(zhì)子磁共振波譜(1H-MRS)、氟磁共振波譜(19F-MRS)、磷磁共振波譜(31P-MRS)和碳磁共振波譜(13C-MRS)等[8]。在宮頸癌研究中最常用的為1H-MRS，膽堿(choline，Cho)和脂質(zhì)(lipid，Lip)是盆腔1H-MRS最常檢測(cè)的代謝物。

2 MRI在宮頸癌診斷中的應(yīng)用

臨床上常采用宮頸組織活檢或?qū)m頸錐切病理活檢對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行確診，但宮頸組織活檢和宮頸錐切病理活檢均為侵入性、有創(chuàng)性檢查。而MRI因具有無創(chuàng)、無輻射、簡(jiǎn)便易行等優(yōu)勢(shì)，已成為宮頸癌診斷中至關(guān)重要的一部分。宮頸癌病灶在T1加權(quán)成像上表現(xiàn)為等或稍低信號(hào)，在T2WI上表現(xiàn)為中等高信號(hào)，易與T2WI上低信號(hào)的正常宮頸間質(zhì)進(jìn)行區(qū)分。MRI對(duì)臨床極易漏診的內(nèi)生性腫瘤具有較高的診斷價(jià)值，且在腫瘤定位和腫瘤大小評(píng)估方面均優(yōu)于臨床分期，并可將國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期的準(zhǔn)確率提高至96%[9]。

研究表明，DWI有助于宮頸癌的發(fā)現(xiàn)和診斷。如Hou等[10]的薈萃分析顯示，宮頸癌組織的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值顯著低于正常子宮肌層，且宮頸癌的組織分級(jí)與ADC值呈負(fù)相關(guān)，即隨著腫瘤惡性級(jí)別的升高ADC值降低。以往常采用正常子宮肌層作為宮頸癌診斷的對(duì)照，但有研究發(fā)現(xiàn)，臀大肌較正常子宮肌層更適合作為宮頸癌的對(duì)照組織，與宮頸癌-正常子宮肌層間的ADC值、擴(kuò)散系數(shù)(D)、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)(D*)及灌注分?jǐn)?shù)(f)值差異相比，宮頸癌-臀大肌間的ADC值、D、D*及f值差異更顯著，這可能與育齡期女性子宮受激素影響呈分泌期改變(毛細(xì)血管體積增大)，導(dǎo)致灌注相關(guān)參數(shù)(D*、f值)不準(zhǔn)確有關(guān)[11]。臀大肌是一種更淺、更穩(wěn)定的組織，特別是對(duì)于宮頸癌侵犯肌層、宮腔內(nèi)大量積液、子宮萎縮的患者，臀大肌可以作為更好的對(duì)比組織，為宮頸癌的診斷提供新思路。

3 MRI在宮頸癌病理分型、分化中的應(yīng)用

宮頸癌最常見的病理類型為鱗狀細(xì)胞癌(80%～90%)和腺癌(10%～20%)[12]。雖然宮頸癌患者中宮頸腺癌患者的占比較少，但無論早期還是晚期腺癌患者的療效均較鱗狀細(xì)胞癌患者差[13]。Kuang等[14]選取兩組b值(b=0，600 s/mm2；b=0，1 000 s/mm2)，分別測(cè)量宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者和宮頸腺癌患者的ADC值，結(jié)果顯示宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者的ADC值均低于宮頸腺癌患者，且不同的b值組合不會(huì)影響宮頸癌診斷的準(zhǔn)確性。

MRS在顱內(nèi)腫瘤中的應(yīng)用已得到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛認(rèn)可，但有關(guān)其在宮頸癌中的應(yīng)用與研究均較少。聶苗苗[15]研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌組織中的Cho峰顯著高于正常宮頸組織，提示MRS的Cho峰可以區(qū)分宮頸癌與正常宮頸組織；宮頸癌的分化程度與Cho峰和Lip峰的升高程度成反比，即低分化宮頸癌的Cho峰和Lip峰升高更顯著。另有研究使用7 T MRI(7 T MRI具有較高的信噪比和光譜分辨率)對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行1H-MRS掃描，結(jié)果顯示，脂肪酸信號(hào)在2.1 ppm(part per million)、1.9 ppm、1.5 ppm、1.3 ppm和0.9 ppm處發(fā)生共振，并首次發(fā)現(xiàn)2.1 ppm/1.3 ppm脂肪酸比值可能與宮頸癌的腫瘤分級(jí)有關(guān)，且與高分化宮頸癌(Ⅰ 級(jí))或正常組織相比，低分化宮頸癌(Ⅲ 級(jí))組織具有較高的脂肪酸比值，提示測(cè)定2.1 ppm/1.3 ppm脂肪酸比值可以非侵入性方式預(yù)測(cè)宮頸癌分級(jí)，輔助臨床診斷[16]。

4 MRI在宮頸癌分期中的應(yīng)用

宮旁浸潤(rùn)與宮頸癌的復(fù)發(fā)和預(yù)后不良有關(guān)，因此宮旁浸潤(rùn)是宮頸癌分期和治療中最重要的因素之一。通常宮頸癌的宮旁浸潤(rùn)是通過T2WI評(píng)估，但單獨(dú)使用T2WI檢測(cè)宮旁浸潤(rùn)的準(zhǔn)確率僅為83.3%，而T2WI聯(lián)合DWI檢測(cè)宮旁浸潤(rùn)的準(zhǔn)確率>96%[17]。DWI可以很好地反映腫瘤的功能學(xué)信息，但由于其空間分辨率較差，故不能提供較好的形態(tài)學(xué)信息，T2WI則可以很好地彌補(bǔ)這一缺陷。Park等[18]研究顯示，T2WI聯(lián)合DWI檢測(cè)宮旁浸潤(rùn)具有更高的特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和受試者工作特征曲線下面積(area under curve，AUC)。若T2WI上宮頸癌病灶周圍顯示完整的低信號(hào)宮頸基質(zhì)環(huán)則可以排除宮旁浸潤(rùn)，但如果腫瘤大到足以破壞宮頸基質(zhì)環(huán)，則很難確定是否存在宮旁浸潤(rùn)，因?yàn)槟[瘤周圍的水腫及炎癥也可以表現(xiàn)出類似于宮頸癌的高信號(hào)。Song等[19]應(yīng)用DCE-MRI對(duì)81例宮頸基質(zhì)環(huán)局限性破壞的ⅠB～ⅢA期宮頸癌患者進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，宮旁浸潤(rùn)陽(yáng)性的患者具有更高的DCE灌注參數(shù)，且腫瘤大小(矢狀位上與子宮平行的腫瘤直徑)聯(lián)合速率常數(shù)評(píng)估宮旁浸潤(rùn)的診斷效能最大。既往有研究對(duì)比了常規(guī)T2WI、DWI和DCE檢測(cè)早期宮頸癌宮旁浸潤(rùn)的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，三者診斷的準(zhǔn)確率分別為90%、94%和92%，且DWI較T2WI和DCE具有更高的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值[20]。由此推測(cè)，DWI在診斷宮旁浸潤(rùn)方面有很好的應(yīng)用價(jià)值。

陰道侵犯是區(qū)分宮頸癌Ⅱ期與Ⅲ期的重要因素，當(dāng)腫瘤累及陰道下1/3時(shí)則需要更廣泛、更復(fù)雜的放療。MRI對(duì)陰道侵犯診斷的準(zhǔn)確率較高(86%～94%)[21]。在T2WI上，陰道侵犯表現(xiàn)為正常陰道壁的低信號(hào)被腫瘤組織的高信號(hào)破壞；在DCE-MRI上，陰道侵犯則顯示為對(duì)比劑的快速攝取[22]。然而，部分較大的外生型腫瘤會(huì)引起陰道擴(kuò)張、陰道壁變薄，造成陰道侵犯的假陽(yáng)性率增加，此時(shí)可以在陰道內(nèi)注入凝膠作為磁共振檢查對(duì)比劑，同時(shí)充分?jǐn)U張陰道，使宮頸與陰道穹窿區(qū)分開[23]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評(píng)估宮頸癌患者總生存率最重要的預(yù)測(cè)因子，研究證實(shí)，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可導(dǎo)致宮頸癌患者的5年生存率降低[24-25]。2018年最新修訂的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期系統(tǒng)指出，只要存在盆腔/腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移即被定義為ⅢC期[26]。檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)選擇是否需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃或放療具有重要的參考價(jià)值。當(dāng)淋巴結(jié)短徑>10 mm時(shí)，MRI檢測(cè)具有較高的特異性[23]。常規(guī)MRI檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為37%～71%，而常規(guī)MRI聯(lián)合DWI檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為86%[27]。但由于良性淋巴結(jié)在DWI上也呈現(xiàn)高信號(hào)，因此轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與良性淋巴結(jié)難以區(qū)分。有研究認(rèn)為，與良性淋巴結(jié)相比，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的ADC值較低，可以檢測(cè)出直徑為5 mm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)[28]。Liu等[29]的薈萃分析顯示，在診斷宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面，正電子發(fā)射斷層成像(positron emission tomography，PET)-CT和DWI-MRI的AUC均顯著高于CT，其中DWI-MRI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度最高(88%)，PET-CT診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度最高(98%)，表明DWI-MRI和PET-CT對(duì)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值均較高，但DWI-MRI診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特異度(83%)較低，在臨床上應(yīng)與PET/CT聯(lián)合應(yīng)用。

5 MRI在宮頸癌療效預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

應(yīng)用常規(guī)MRI區(qū)分治療后病灶組織(炎癥/纖維化)與腫瘤殘余/復(fù)發(fā)的難度較高，因?yàn)轳：劢M織與殘余腫瘤組織可能具有相似的信號(hào)強(qiáng)度。同時(shí)，預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的理想時(shí)間也尚未確定，有學(xué)者提出應(yīng)在放化療后2周進(jìn)行早期評(píng)估[30]。Gu等[31]應(yīng)用DWI對(duì)75例接受放化療的宮頸癌患者進(jìn)行檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，完全緩解組治療后的ADC值顯著高于部分緩解組/病情穩(wěn)定組，ADC值增加反映了擴(kuò)散性增加，可能是由放化療誘導(dǎo)的壞死、凋亡誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡、細(xì)胞膜完整性的喪失以及細(xì)胞外空間的增加所致，表明ADC值是監(jiān)測(cè)腫瘤放化療較好的生物標(biāo)志物。

IVIM-MRI也可用于宮頸癌的療效預(yù)測(cè)，其預(yù)測(cè)效能與單指數(shù)ADC模型相似[32]。Kato等[33]于放療前和放療中(劑量分別為20 Gy和40 Gy)分別對(duì)17例宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者進(jìn)行IVIM-MRI掃描，結(jié)果顯示，20 Gy劑量下完全緩解患者放療前、放療中的ADC值、D*值、f值差異均顯著高于未緩解患者；與40 Gy劑量下IVIM的參數(shù)相比，20 Gy劑量下IVIM的參數(shù)更有助于區(qū)分完全緩解患者和未緩解患者，IVIM對(duì)預(yù)測(cè)宮頸癌患者放化療的早期療效有一定的輔助作用。DWI參數(shù)可以根據(jù)不同的數(shù)學(xué)模型而獲得，包括單指數(shù)模型、IVIM、SEM等。Zhang等[5]收集了84例ⅡB～ⅣA期的宮頸癌患者，放化療前同時(shí)采用不同DWI模型(單指數(shù)模型、IVIM、SEM)進(jìn)行掃描，結(jié)果顯示，應(yīng)答組(完全緩解/部分緩解)患者的ADC值、D值、分布擴(kuò)散指數(shù)(distribution diffusion coefficient，DDC)均低于無應(yīng)答組(穩(wěn)定/進(jìn)展)；無應(yīng)答者組患者的α值低于應(yīng)答者組患者，表明腫瘤組織微環(huán)境的均質(zhì)性較差；在單指數(shù)模型、IVIM、SEM三種模型中，SEM預(yù)測(cè)宮頸癌患者放化療療效的效能最強(qiáng)，其DDC的AUC最大(AUC=0.948)，且DDC與放化療反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，DDC較高的宮頸癌常伴有壞死和氧合不良，因而對(duì)放化療敏感性差。同時(shí)，SEM模型的參數(shù)重復(fù)性最佳，對(duì)DWI信號(hào)的擬合效果較好[34]。

研究表明，乏氧與宮頸癌轉(zhuǎn)移、細(xì)胞外基質(zhì)重塑及預(yù)后不良有關(guān)[35-36]。同時(shí)，宮頸癌患者的放療敏感性與宮頸癌細(xì)胞的氧含量密切相關(guān)，當(dāng)組織處于乏氧狀態(tài)時(shí)，宮頸癌細(xì)胞容易出現(xiàn)放療抵抗[37]。Lee等[38]使用BOLD-MRI測(cè)量92例接受同步放化療宮頸癌患者治療前病灶的表觀自旋-自旋弛豫率(R2*)并進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，與R2*<22.9 /s者相比，R2*>22.9/s者的無進(jìn)展生存期和腫瘤特異性生存率均更差，表明治療前病灶的R2*值可作為影響宮頸癌進(jìn)展和患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kim等[39]使用BOLD-MRI對(duì)30例宮頸癌患者進(jìn)行檢測(cè)，并評(píng)估放療腫瘤氧合的影響，結(jié)果顯示，放療前腫瘤組織的R2*值顯著低于放療后，這可能由放療導(dǎo)致的血管損傷所致；此外，放療前腫瘤組織的R2*值與放療后腫瘤的大小呈負(fù)相關(guān)，即放療前處于乏氧狀態(tài)(R2*值增加)的腫瘤患者易出現(xiàn)放療抵抗，導(dǎo)致放療后患者腫瘤縮小不顯著。在臨床治療中可以向R2*值增加的區(qū)域提供額外的輻射劑量，以克服腫瘤與缺氧相關(guān)的放療抵抗，實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療。

6 小 結(jié)

傳統(tǒng)MRI具有優(yōu)異的軟組織分辨率，是評(píng)估宮頸癌腫瘤大小和宮旁浸潤(rùn)的首選成像方法。最新發(fā)展起來的功能MRI所生成的定量參數(shù)可以對(duì)腫瘤生物學(xué)和腫瘤微環(huán)境進(jìn)行定量分析，是非常有前景的腫瘤生物學(xué)標(biāo)志物。DWI、IVIM、SEM、DCE-MRI、BOLD-MRI等新技術(shù)雖然擴(kuò)展了影像學(xué)，為精準(zhǔn)醫(yī)療和腫瘤個(gè)體化診療提供了參考依據(jù)。但未來還需大樣本、多中心的前瞻性研究評(píng)估這些新技術(shù)的重復(fù)性，同時(shí)還應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)化的成像方案以推動(dòng)臨床實(shí)施。隨著研究的不斷深入，新的影像學(xué)技術(shù)將廣泛應(yīng)用于宮頸癌的臨床診療，以更精準(zhǔn)、更高效地為臨床醫(yī)師的決策提供理論基礎(chǔ)。