細(xì)菌性肝膿腫的診療研究進(jìn)展

夏偉，張偉輝

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院微創(chuàng)膽道外科，哈爾濱 150001)

細(xì)菌性肝膿腫(pyogenic liver abscess，PLA)是肝臟系統(tǒng)中常見的感染性疾病。其在亞洲地區(qū)的發(fā)病率高于歐美等西方國家[1]。在中國臺(tái)灣PLA的發(fā)病率約為17.6/10萬[2]，在中國大陸其發(fā)病率為(1.1～3.6)/10萬[1]。該病好發(fā)于右葉，推測(cè)可能與門靜脈及右葉的血流主要由腸系膜上靜脈供應(yīng)有關(guān)，當(dāng)出現(xiàn)多發(fā)性膿腫時(shí)，化膿性或混合性膿腫是最常見的類型[3]。PLA的男性患病率較女性高[4]，且發(fā)病年齡主要集中于50～60歲[5]。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，PLA的治愈率逐年上升，然而因地域及醫(yī)療技術(shù)的差異，在全球范圍內(nèi)其死亡率為1%～31%[2]?；撔愿文撃[的病原菌多為革蘭陰性桿菌，但也有文獻(xiàn)報(bào)道為鏈球菌屬，鏈球菌屬和厭氧菌的混合感染發(fā)生于老年患者、受損的宿主和有嚴(yán)重惡性疾病的患者中，為控制肝膿腫破裂引起的嚴(yán)重感染，應(yīng)考慮早期使用手術(shù)引流[6]。目前，導(dǎo)致PLA的感染途徑有多種，常見的為膽道途徑、門靜脈途徑、肝動(dòng)脈途徑、隱源性途徑和鄰近感染。現(xiàn)就PLA的診療研究進(jìn)展予以綜述。

1 PLA的發(fā)病機(jī)制

在我國PLA的主要致病菌為肺炎克雷伯菌(54.1%)，而在美國主要為鏈球菌(29.5%)和大腸埃希菌(18.1%)[7]。大腸埃希菌常見于有膽道系統(tǒng)病史的患者，而肺炎克雷伯菌多見于合并糖尿病的肝膿腫患者，其膿毒性轉(zhuǎn)移感染風(fēng)險(xiǎn)極高[8]，當(dāng)具有體內(nèi)遠(yuǎn)距離轉(zhuǎn)移能力及高黏性特征時(shí)，可稱為高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP)。hvKP所致感染易在流動(dòng)性人群中引起社區(qū)獲得性感染，細(xì)菌通過定植于胃腸道，侵犯腸黏膜進(jìn)入門靜脈，從而到達(dá)肝臟引起感染。糖尿病、惡性腫瘤、腎臟疾病被認(rèn)為是hvKP感染的高危因素，hvKP的高毒力通常與鐵載體、莢膜血清型、菌毛等多種毒力因子關(guān)系密切。使用分子診斷技術(shù)，可以通過特定毒力相關(guān)基因(包括rmpA、iucA和iroB)的存在來定義高毒力病理類型[9]。rmpA可刺激莢膜產(chǎn)生，導(dǎo)致高黏液表型和毒力增加，有研究認(rèn)為位于染色體上的c-rmpA基因和質(zhì)粒上的p-rmpA、p-rmpA2基因在hvKP中參與編碼rmpA、rmpA2[10]，而rmpA、rmpA2是莢膜多糖合成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子基因，可調(diào)控多種血清型合成，形成高黏力表型，所以rmpA可以作為診斷hvKP的輔助參考指標(biāo)。近年研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲攜帶耐藥性和高毒力質(zhì)粒的菌株在逐年增加，而全基因組測(cè)序?qū)@些hvKP菌株的早期診斷有重要意義[11]。另有研究發(fā)現(xiàn)，膽源性PLA患者的復(fù)發(fā)率為23%～37%，而非膽源性PLA患者為2%～4%[12]。這種高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性，是臨床針對(duì)膽源性PLA患者治療時(shí)應(yīng)密切關(guān)注的重點(diǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，約30%的PLA患者有糖尿病病史，提示糖尿病在PLA的發(fā)生中起重要作用[13]。糖尿病患者血管內(nèi)膜異?？蓪?dǎo)致肺炎克雷伯菌易通過血源播散，這在某種程度上解釋了合并血源感染PLA患者的致病菌株大部分為肺炎克雷伯菌[14]。血糖控制不佳會(huì)影響中性粒細(xì)胞的吞噬作用，吞噬活性受損會(huì)促進(jìn)肺炎克雷伯菌在肝臟的沉積和增殖[15]。因此，臨床對(duì)于可能出現(xiàn)的多重耐藥菌株、產(chǎn)氣膿腫、轉(zhuǎn)移性感染，應(yīng)積極進(jìn)行預(yù)防和及時(shí)治療。

2 PLA的診斷

2.1臨床表現(xiàn) 發(fā)熱是PLA最常見的臨床表現(xiàn)，其次為寒戰(zhàn)、惡心及嘔吐和腹痛[3]。肺炎克雷伯菌性肝膿腫可發(fā)生肝外的轉(zhuǎn)移性感染，累及肝外器官，出現(xiàn)視力障礙或精神狀態(tài)改變等臨床癥狀[8]。肝膿腫引起的內(nèi)源性眼內(nèi)炎是一種非常嚴(yán)重的疾病，對(duì)視覺效果產(chǎn)生極其嚴(yán)重的影響，及時(shí)進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)并結(jié)合抗生素治療是其首要選擇，須盡早治療原發(fā)性疾病以控制疾病的進(jìn)展[16]。有學(xué)者通過對(duì)部分病例進(jìn)行免疫學(xué)分析發(fā)現(xiàn)了抗干擾素3抗體的存在，因其具有增加感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，故患者的預(yù)后通常較差，這表明在臨床工作中可通過對(duì)干擾素3抗體的早期診斷，從而改善患者的預(yù)后[17]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，肝膿腫治療期間出現(xiàn)甲硝唑的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，其發(fā)生較罕見，且與治療的劑量和時(shí)間無關(guān)，考慮可能與甲硝唑及其代謝產(chǎn)物抑制神經(jīng)元蛋白質(zhì)合成和軸突腫脹有關(guān)，停藥后完全可逆[18]。Pham Van等[19]發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)氣性化膿性肝膿腫通常伴有腹膜炎和腹腔積氣，為一種較罕見的病例，對(duì)臨床的早期診斷產(chǎn)生一定影響，然而其多個(gè)隔膜是肝膿腫破裂的潛在保護(hù)因素[20]。若PLA患者出現(xiàn)呼吸困難、胸部不適等臨床表現(xiàn)時(shí)，需考慮膿腫侵及肺部的可能，并懷疑有混合性感染。由于其中一部分患者隱匿性起病，容易被漏診、誤診，且易發(fā)生全身炎癥反應(yīng)，因此臨床對(duì)PLA患者的早期診斷及治療顯得尤為重要。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查 PLA的實(shí)驗(yàn)室檢查特異性較低，較常見的異常檢查為低白蛋白血癥和白細(xì)胞增多及貧血[5]。部分患者發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物(癌胚抗原或糖類抗原)水平異常升高[4]，對(duì)PLA患者的診斷有一定的價(jià)值。當(dāng)膽道疾病導(dǎo)致化膿性肝膿腫時(shí)，67%～90%的患者可見堿性磷酸酶升高，約53%的患者可見總膽紅素水平升高[21]。在實(shí)驗(yàn)室檢查中，中性粒細(xì)胞對(duì)炎癥反應(yīng)的敏感性最高，而C反應(yīng)蛋白不僅可反映感染的炎癥程度，還可以評(píng)價(jià)抗感染治療的效果，C反應(yīng)蛋白水平降至正?？勺鳛橥Ｋ幍闹笜?biāo)之一[22]，且與引流的有效性有關(guān)，即引流有效的可能性隨C反應(yīng)蛋白值的增加而降低[23]。血清降鈣素原在炎癥早期2～3 h開始升高，于12～24 h達(dá)到峰值，因此對(duì)細(xì)菌感染的早期診斷、疾病的嚴(yán)重程度、抗生素治療的效果評(píng)估等有特殊意義，但因其半衰期較短(20～24 h)，在局部細(xì)菌感染中通常正常或輕微升高，因此在肝膿腫的診斷和評(píng)估中需與其他炎癥標(biāo)志物相結(jié)合[22]。膿腫的細(xì)菌培養(yǎng)對(duì)其診斷和治療具有重要意義，但臨床常因穿刺抽膿前使用抗生素，而導(dǎo)致其培養(yǎng)結(jié)果受到影響[21]。有研究表明，與血培養(yǎng)相比，膿培養(yǎng)的靈敏度更高，其對(duì)于免疫功能低下患者的有效治療方案至關(guān)重要[3]，故對(duì)不同患者的治療方案需結(jié)合其病情綜合考慮。在臨床中，因?qū)嶒?yàn)室檢查缺乏特異性，所以需要與影像學(xué)檢查相結(jié)合。

2.3影像學(xué)檢查 目前，PLA常用的檢查方法為CT、超聲和磁共振成像。近年來隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及新造影劑的使用，超聲造影在指導(dǎo)PLA抗生素保守治療方面已取得顯著成效。在動(dòng)脈期的評(píng)估中，即使只剩下少數(shù)正常肝細(xì)胞，也仍有可能被染色，因此動(dòng)脈期的染色率是保守治療的有效指標(biāo)，若動(dòng)脈期的染色率較高，應(yīng)盡可能在不延長住院時(shí)間的情況下避免有損傷的介入治療[24]，臨床可將其作為保守治療的指導(dǎo)指標(biāo)。與常規(guī)超聲相比，CT在敏感性方面更優(yōu)，且在區(qū)分膿腫和腫瘤上，對(duì)于疾病的早期診斷方面更為準(zhǔn)確。而磁共振成像有較好的軟組織對(duì)比度及多序列成像的優(yōu)勢(shì)，對(duì)于肝組織充血、水腫、壞死的診斷更有價(jià)值。臨床中，3種診斷方式各有利弊，需結(jié)合患者實(shí)際情況酌情考慮。

3 PLA的治療

目前，PLA的治療方式主要為藥物治療和介入治療相結(jié)合，但當(dāng)保守治療無效或需根治病因時(shí)，需選擇手術(shù)治療，3種治療方案均有其使用價(jià)值，臨床需結(jié)合實(shí)際情況合理選擇。

3.1藥物治療 經(jīng)驗(yàn)性用藥對(duì)PLA的早期治療極為重要。有研究建議，對(duì)于有膿毒癥侵襲的高危人群可首選碳青霉烯類藥物，對(duì)于低程度感染的PLA患者可選擇哌拉西林-他唑巴坦或頭孢哌酮-舒巴坦[25]。若與介入治療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)穿刺引流物的藥敏培養(yǎng)結(jié)果，縮小抗生素治療方案。近年的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，口服抗生素對(duì)肝膿腫的早期治療效果不亞于靜脈抗生素治療，因此早期的治療需合理選用抗生素的使用方式[26]。抗生素治療的危險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、敗血性休克、老年、生化異常(貧血、氮質(zhì)血癥、高膽紅素血癥等)[27]，對(duì)這些高危患者應(yīng)長期給予抗生素治療。同時(shí)應(yīng)警惕產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase,ESBL)肺炎克雷伯菌的出現(xiàn)，ESBL是細(xì)菌耐β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的主要原因，肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBL的檢出率為13.5%，早期碳青霉烯類抗生素的使用可有效降低產(chǎn)ESBL患者的死亡率[27]，臨床對(duì)懷疑有產(chǎn)ESBL感染的患者可酌情考慮提升抗生素等級(jí)。有文獻(xiàn)報(bào)道，膽道疾病是產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌肝膿腫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，故針對(duì)膽源性PLA患者的治療需謹(jǐn)慎考慮其治療方案，合理應(yīng)用抗生素。近年來，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的檢出率呈上升趨勢(shì)[29]，其耐藥率已超過20%[30]，這對(duì)PLA患者的治療提出嚴(yán)峻考驗(yàn)。有文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素因具有較強(qiáng)的活性、抗菌譜廣、對(duì)耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌有較高的敏感性，因此被視為治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌的最后一道防線[31]。有研究發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥物因其較高的口服生物利用度，可有效縮短靜脈內(nèi)抗生素的使用時(shí)間和住院時(shí)間，且不會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生不利影響[32]，故臨床可酌情使用。但有研究表明，質(zhì)子泵抑制劑的使用會(huì)對(duì)PLA患者的治療產(chǎn)生不利影響，這可能與質(zhì)子泵抑制劑會(huì)損害中性粒細(xì)胞中活性氧類的產(chǎn)生，阻礙乙酰肝素酶的激活，從而影響白細(xì)胞從血管向炎癥部位的遷移密切相關(guān)[33]，因此在臨床診治中，應(yīng)合理選擇抗生素，以減少耐藥菌株的產(chǎn)生，防止院內(nèi)感染的流行。

3.2影像學(xué)下介入治療 對(duì)于在使用抗生素治療48～72 h后仍發(fā)熱、直徑<5 cm的膿腫，常選擇經(jīng)皮肝穿刺抽膿，但往往需要重復(fù)穿刺[34]。對(duì)于直徑>5 cm的膿腫，因其膿腔內(nèi)存在較多不斷生成的膿性壞死物，穿刺抽膿往往效果不佳，故選擇抗生素聯(lián)合經(jīng)皮置管引流[35]效果更好，臨床中需結(jié)合影像學(xué)檢查選擇一種合理的治療方案。目前，常見的引流技術(shù)包括CT或超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮引流(穿刺或置管)、開放式手術(shù)引流、腹腔鏡引流或經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)引流，其中經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)引流常見于膽道系統(tǒng)疾病的肝膿腫患者[34]。對(duì)于緊靠包膜的邊緣型巨大肝膿腫，因穿刺后易導(dǎo)致沿引流管周圍滲出膿液甚至腹膜炎等其他并發(fā)癥的發(fā)生，故常選擇手術(shù)治療。近年有研究報(bào)道了通過引流管將膿腔沖洗引流后，向膿腔內(nèi)滴注適量抗生素，以達(dá)到快速改善臨床癥狀的目的，這在部分PLA患者中已取得一定療效[34]，當(dāng)臨床遇到靜脈內(nèi)抗生素難以控制感染的PLA患者，且介入治療效果不佳或難以耐受手術(shù)時(shí)，可考慮向膿腔內(nèi)滴注適量抗生素，以達(dá)到抗感染的目的。當(dāng)影像學(xué)檢查提示膿腔縮小50%以上或完全消失，引流液持續(xù)至少2 d<5 mL，實(shí)驗(yàn)室檢查恢復(fù)正常后，可予以拔除引流管。有文獻(xiàn)報(bào)道了超聲內(nèi)鏡下使用雙腔并置金屬支架成功引流肝膿腫的案例，與經(jīng)皮引流相比，其降低了外瘺相關(guān)感染的風(fēng)險(xiǎn)，且更適用于肝左葉及尾狀葉的肝膿腫，當(dāng)存在腹水或膿腫部位不適合穿刺時(shí)，可考慮使用[36]。若在引流液中發(fā)現(xiàn)肺炎克雷伯菌等其他微生物，則患者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，肺炎克雷伯菌與結(jié)腸癌高度相關(guān)，多菌性膿腫常提示有結(jié)腸性疾病，對(duì)于此類患者應(yīng)高度重視，考慮其他疾病發(fā)生的可能，并結(jié)合檢查予以排除。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌并發(fā)肝膿腫且需要早期手術(shù)的患者，須迅速引流肝膿腫[37]，待病情穩(wěn)定后再擇期處理癌性病灶。

3.3手術(shù)治療 傳統(tǒng)手術(shù)治療方案包括開腹肝膿腫切開引流和肝部分(段)切除術(shù)，其中膿腫切開引流適用于：①介入治療失敗或膿腫位于抗生素難以進(jìn)入的部位[5]。②膿腫不適合穿刺引流，如多房膿腫或局限于一個(gè)肝葉內(nèi)的多發(fā)性膿腫[5]。③膿腫破裂伴腹膜炎等其他并發(fā)癥[5]。④膿腫位置鄰近第一、二肝門,穿刺難度較高者。有研究表明，經(jīng)皮引流在多房膿腫的治療上已取得一定成效[38]，但其具體使用價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。當(dāng)膿腫為慢性厚壁膿腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石或膽管狹窄、肝膿腫開窗引流失敗等情況時(shí)，可選擇肝部分(段)切除術(shù)，早期切除受影響的病灶，可有效迅速地解決感染性并發(fā)癥等問題[5]，但因其手術(shù)創(chuàng)傷較大及術(shù)中操作難度較高,患者難以耐受手術(shù),故需慎重選擇。近年隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，其在臨床對(duì)PLA患者的治療日趨廣泛，與傳統(tǒng)手術(shù)治療相比，腹腔鏡技術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、切口感染率低等優(yōu)點(diǎn)；與穿刺引流治療相比，其具有可以直接切除病灶，完全阻斷細(xì)菌感染的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，雖手術(shù)費(fèi)用較高，手術(shù)時(shí)間較長，但因其術(shù)后恢復(fù)較快，而介入治療往往需要重復(fù)穿刺，住院時(shí)間延長，故兩者的差異正在逐漸縮小[39]。當(dāng)患者病情較重，介入治療無效，且無法耐受開腹手術(shù)時(shí)，腹腔鏡手術(shù)應(yīng)作為首選治療方案。值得注意的是，氣體栓塞是腹腔鏡肝切除術(shù)中致死的主要原因之一，因大量高壓的二氧化碳?xì)怏w經(jīng)肝靜脈主干或主要分支裂口進(jìn)入血液循環(huán),形成氣體栓塞，進(jìn)展極快，病死率極高，術(shù)中需高警惕[40]。對(duì)于腹腔鏡的治療，目前仍存在較大爭(zhēng)議，但因其較好的療效，適中的費(fèi)用，廣闊的前景，其未來發(fā)展極具潛力。

4 小 結(jié)

近年來，PLA患者的臨床診治正逐年發(fā)生改變，因此應(yīng)全面、細(xì)致地分析患者的基礎(chǔ)情況，針對(duì)性地選擇治療方案。臨床工作中，可通過密切結(jié)合影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、分子診斷技術(shù)及免疫學(xué)分析以早期診斷、早期治療，在治療的早期應(yīng)保證足量全程有效的抗生素應(yīng)用，并根據(jù)病情進(jìn)展及時(shí)調(diào)整治療方案；同時(shí)應(yīng)避免不必要抗生素的大量使用，從而保證PLA患者后續(xù)治療的有效性；此外，也可通過介入治療及手術(shù)治療相結(jié)合，以達(dá)到去除原發(fā)感染因素、降低病死率的目的，從而改善預(yù)后。與其他治療方式相比，腹腔鏡技術(shù)因其優(yōu)異的療效、成熟的技術(shù)，已逐漸成為PLA患者治療的首選方式，未來可對(duì)其術(shù)中并發(fā)癥及術(shù)后恢復(fù)進(jìn)行深入研究。