卵巢儲備功能下降病因及治療的中西醫(yī)研究進(jìn)展

李曉曉，齊麗紅，仝瑞曉，張巍

(邯鄲市中醫(yī)院 a.婦科，b.醫(yī)務(wù)科，河北 邯鄲 056000)

卵巢儲備功能下降(decreased ovarian reserve，DOR)是指卵巢卵泡池內(nèi)可募集的卵母細(xì)胞數(shù)量減少以及卵子質(zhì)量降低，導(dǎo)致女性生育能力降低[1]。DOR患者的臨床主要癥狀為月經(jīng)稀發(fā)、量少，甚至閉經(jīng)、不孕等。有報(bào)道顯示，DOR的發(fā)病率為10%[2]，且一般需要1～6年發(fā)展為卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)[3]。因此，早發(fā)現(xiàn)、早治療DOR并阻止病情進(jìn)展，對保護(hù)女性身心健康意義重大。近年來，隨著女性社會壓力的增加，DOR的發(fā)病率逐漸升高且呈年輕化趨勢，隨著二胎政策的實(shí)施，越來越多的DOR患者面臨再次生育問題，因此，有效地解決DOR患者再生育難題、更好地保護(hù)女性生殖健康，已成為目前中西醫(yī)研究的重點(diǎn)。目前，有關(guān)DOR的中西醫(yī)研究已經(jīng)廣泛開展，其中西醫(yī)關(guān)于體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET)和卵巢功能保護(hù)等方面的研究較多，中醫(yī)的特色療法也受到廣泛認(rèn)同，且中醫(yī)的“治未病”思想對女性生殖功能的保護(hù)具有前瞻性的戰(zhàn)略意義，而中西醫(yī)結(jié)合治療DOR是未來研究的方向?，F(xiàn)就DOR病因及治療的中西醫(yī)研究進(jìn)展予以綜述。

1 DOR的病因

1.1西醫(yī)病因

1.1.1遺傳學(xué)因素 POF的發(fā)生具有家族傾向，約10%的POF患者有陽性家族史[4]。遺傳學(xué)異常主要包括X染色體異常、常染色體異常和基因缺陷等。X染色體整體或區(qū)域缺失、損傷或嵌合均可損害卵子，導(dǎo)致POF。常染色體上亦存在很多調(diào)控卵巢功能的基因，如促性腺激素受體基因突變會影響卵泡發(fā)育[5]。但目前關(guān)于DOR遺傳因素的研究較少，有研究認(rèn)為，DOR的危險(xiǎn)因素主要包括早絕經(jīng)家族史或脆性X智力缺陷1基因前突變攜帶者[6]。唐瑞怡[7]通過全外顯子測序?qū)ιl(fā)性早發(fā)性卵巢功能不全及DOR患者進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)卵巢功能衰退性疾病可能為多基因致病，且DOR與早發(fā)性卵巢功能不全的致病基因存在一定重疊，因此兩者可能具有相似的遺傳背景。

1.1.2免疫學(xué)因素 5%～30%的POF患者合并其他自身免疫性疾病，最常見的是橋本甲狀腺炎，其次為原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等[8]?？梢?，自身免疫性疾病對卵巢儲備功能存在影響，但對抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體與DOR關(guān)系的認(rèn)識尚不統(tǒng)一。例如，呂尚伶等[9]通過研究自身免疫抗體與DOR的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，卵巢儲備功能正常者與DOR患者的抗甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體陽性率分別為15%和35%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張碧云等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，DOR患者與卵巢儲備功能正常健康者的抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗心磷脂抗體水平及抗體陽性率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而DOR患者的抗卵巢抗體水平與抗體陽性率均高于卵巢儲備功能正常健康者。

1.1.3酶缺陷 17α-羥化酶及17,20-碳鏈裂解酶缺乏可導(dǎo)致性激素合成受阻，進(jìn)而導(dǎo)致DOR和POF的發(fā)生[5]。約81%的半乳糖磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶缺陷導(dǎo)致的半乳糖血癥患者出現(xiàn)POF[4]。半乳糖增多可破壞卵母細(xì)胞，其代謝產(chǎn)物亦可破壞卵巢實(shí)質(zhì)。此外，黏多糖患者的代謝產(chǎn)物對卵巢細(xì)胞產(chǎn)生毒性，可能是黏多糖患者易發(fā)生DOR和POF的原因，但具體致病機(jī)制目前尚不明確[4]。

1.1.4化療、放療及手術(shù)等醫(yī)源性因素 化療制劑損害細(xì)胞的速度和能力決定了其對卵巢功能的影響，其中顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞最先受到損害。在化療中，預(yù)測患者卵巢功能破壞的因素主要包括患者的年齡、藥物類型和劑量，放療引起的POF由患者的年齡和放射劑量決定[11]，但目前尚缺乏對DOR的相關(guān)研究。放射線導(dǎo)致的卵巢受損主要表現(xiàn)為卵泡喪失、間質(zhì)纖維化和玻璃樣變、血管硬化以及門細(xì)胞潴留等[4]。卵巢手術(shù)后或其他醫(yī)源性因素均可減少卵巢的血運(yùn)或引發(fā)炎癥，進(jìn)而損害卵巢功能，甚至導(dǎo)致不可逆的卵巢衰竭。Kostrzewa等[12]研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剔除術(shù)后3個(gè)月，患者抗米勒管激素(anti-müllerian hormone，AMH)水平降低最顯著。

1.1.5環(huán)境因素及其他因素 環(huán)境內(nèi)分泌干擾物可影響人類生殖功能、破壞生殖細(xì)胞，另外，環(huán)境中的一些有毒物質(zhì)(如鎘、砷、汞)也可引起卵巢功能衰竭。有研究顯示，吸煙可導(dǎo)致DOR，并可使絕經(jīng)時(shí)間提前1～4年，這與煙草煙霧中含有的多環(huán)碳?xì)浠衔飺p害生殖細(xì)胞有關(guān)[13-14]。有報(bào)道指出，不良心理因素也可導(dǎo)致DOR[15]。長期不良精神刺激和心理壓力可引起下丘腦-垂體-卵巢軸激素分泌水平改變，影響卵巢儲備功能。徐彩等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性精神應(yīng)激可導(dǎo)致雌性大鼠血清雌二醇水平降低，卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致大鼠DOR。臨床大多數(shù)DOR患者的病因不明，為特發(fā)性因素。Panay和Kalu[17]發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性POF約占所有POF發(fā)病原因的42%，但目前尚無相關(guān)DOR特發(fā)性因素占比的報(bào)道。

1.2中醫(yī)病因病機(jī) 中醫(yī)并無DOR的病名，根據(jù)臨床癥狀不同，DOR可歸屬于中醫(yī)學(xué)中的“月經(jīng)后期”“月經(jīng)先期”“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”“經(jīng)斷前后諸癥”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎-天癸-沖任-胞宮軸是女性經(jīng)孕產(chǎn)乳的中心環(huán)節(jié)，無論哪個(gè)環(huán)節(jié)失常均會影響生殖軸功能，導(dǎo)致婦科疾病的發(fā)生。DOR的病因病機(jī)分為虛證和實(shí)證，且以虛證為主，尤以腎虛為根本原因，臨床常脾腎兩虛、心腎不交并見，實(shí)證主要由氣滯血瘀導(dǎo)致，且虛實(shí)夾雜，不能單一而論。

1.2.1腎虛 中醫(yī)理論認(rèn)為腎藏精、主生殖，胞絡(luò)系于腎，若先天腎氣不充或房事不節(jié)、產(chǎn)育過眾，或久病大病，導(dǎo)致腎虛，則生殖功能受損，進(jìn)而發(fā)生DOR?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗诽岢觯I氣盛，天癸至，任通沖盛，月事以時(shí)下，故有子，可見腎氣主導(dǎo)女性的月經(jīng)和孕育?！陡登嘀髋啤分^“經(jīng)水出諸腎”，也意即此。有研究發(fā)現(xiàn)，腎虛是DOR發(fā)生的根本原因，腎-天癸-沖任-胞宮軸的生理功能與腎氣腎精密切相關(guān)[18]。亦有學(xué)者認(rèn)為，DOR發(fā)生的基本病因病機(jī)是腎虛，或伴精血不足，或伴運(yùn)化失常，或伴氣機(jī)郁滯，治療應(yīng)以補(bǔ)腎填精為主，可少佐補(bǔ)腎助陽之品以鼓舞陽氣[19]。

1.2.2脾虛 中醫(yī)理論有云：“脾為后天之本，氣血生化之源，脾主中氣而統(tǒng)血”。如飲食不當(dāng)、勞累過度或憂思太過、木郁侮土，致脾氣虧虛、運(yùn)化失司、沖任虛損，則可出現(xiàn)月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)等，影響卵巢儲備功能?！秼D科秘書八種》曰：“經(jīng)閉不行三候：一則脾胃有損傷……急宜補(bǔ)脾養(yǎng)血，血充氣足經(jīng)自行”，說明脾胃虛弱可致閉經(jīng)，治當(dāng)補(bǔ)脾養(yǎng)血。宋帥華和李淑萍[20]認(rèn)為，脾胃功能可影響卵巢儲備功能，因此提出了從脾論治DOR的理論。還有研究認(rèn)為，腎氣決定卵巢生理功能的實(shí)現(xiàn)，但腎氣的充盛還需后天脾胃的滋養(yǎng)[21]，可見，DOR與脾腎兩虛有關(guān)。

1.2.3心氣虛 中醫(yī)理論認(rèn)為“心主神”“心主血脈”“胞脈者屬心而絡(luò)于胞中”，如情緒不暢、心氣郁結(jié)、心腎不交、胞脈不通，則可產(chǎn)生閉經(jīng)、不孕等病證?！端貑栮庩杽e論》曰：“二陽之病發(fā)心脾，有不得隱曲，女子不月”，說明DOR的發(fā)生不僅與脾臟有關(guān)，還與心氣息息相關(guān)。有學(xué)者將太極八卦的理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合，提出月經(jīng)周期的調(diào)節(jié)以及女性一切生理活動均由心-腎-子宮軸所主導(dǎo)[22]，可見，心、腎在DOR致病因素中的重要地位。李艷紅等[23]認(rèn)為，綜觀五臟、氣血、經(jīng)絡(luò)，無論哪一臟器功能失常導(dǎo)致月經(jīng)量少、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等癥，均需從心論治，以調(diào)脈安神，可見心氣虛影響DOR的發(fā)生。

1.2.4氣滯血瘀 中醫(yī)理論認(rèn)為“婦女一切生理活動均以血為本，導(dǎo)致機(jī)體處于血常不足，而氣相對有余的狀態(tài)”。如肝氣郁結(jié)、氣滯血瘀或熱灼、寒凝、虛損致瘀以及沖任血海阻滯、胞宮、胞脈受損等，均可引發(fā)閉經(jīng)、不孕癥等?！度f氏女科·調(diào)經(jīng)章》指出：“婦人女子閉經(jīng)不行，憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而不行者”，說明女子情志失調(diào)、氣滯血瘀可致卵巢功能紊亂，出現(xiàn)月經(jīng)病?！夺t(yī)林改錯(cuò)》云：“經(jīng)血三四月不見，或五六月不見……將此方(血府逐瘀湯)吃三付，或六付，至重者九付，未有不痊愈者”，以方測證，說明瘀血與閉經(jīng)密切相關(guān)。尚潔等[24]認(rèn)為，后天情志內(nèi)傷、氣機(jī)紊亂，可引起五臟失調(diào)，從而導(dǎo)致DOR。向悅和施艷秋[25]通過分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，血瘀是DOR的重要病機(jī)環(huán)節(jié)。臨床上氣滯血瘀常與腎虛并見，夾雜為病。

2 DOR的治療

2.1西醫(yī)治療

2.1.1一般處理 西醫(yī)一般處理包括遺傳咨詢、心理疏導(dǎo)以及鈣劑和維生素D的補(bǔ)充等。DOR患者有可能發(fā)展為POF，且早絕經(jīng)家族史是DOR的危險(xiǎn)因子，因此應(yīng)詳細(xì)詢問患者家族史，為遺傳咨詢提供重要依據(jù)。DOR患者因?yàn)樵陆?jīng)不調(diào)、不孕等產(chǎn)生很大的心理負(fù)擔(dān)，應(yīng)及時(shí)給予心理疏導(dǎo)、個(gè)性化心理干預(yù)、心理支持，可有效緩解患者的焦慮、緊張情緒[26]。劉小芹[27]研究顯示，藥物結(jié)合心理疏導(dǎo)治療POF的療效更好。另外，口服碳酸鈣D或維生素D可防治雌二醇水平降低導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥和骨折。

2.1.2激素補(bǔ)充治療 補(bǔ)充激素可使患者體內(nèi)雌二醇水平升高，促進(jìn)第二性征發(fā)育，防止內(nèi)外生殖器萎縮，維持月經(jīng)規(guī)律，防治骨質(zhì)疏松癥[28]。對有生育要求的DOR患者，在缺乏組織學(xué)診斷證據(jù)時(shí)，應(yīng)盡量采用天然性激素治療，以備因卵巢抵抗綜合征而自然妊娠的可能性。激素補(bǔ)充治療主要包括雌孕激素序貫療法(全周期使用雌激素，周期后半期加用孕激素)和雌孕激素連續(xù)聯(lián)合療法(雌孕激素聯(lián)合使用)。有研究發(fā)現(xiàn)，還可應(yīng)用雄激素治療DOR，雄激素可以轉(zhuǎn)化為雌激素，并可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞FSH受體產(chǎn)生，從而增加可募集的卵泡數(shù)目[29]。近年來，脫氫表雄酮(dehydroepiandro-sterone，DHEA)在DOR患者促排卵前預(yù)處理中的應(yīng)用逐漸受到關(guān)注。DHEA能夠使竇前和竇卵泡數(shù)量增加，同時(shí)可提高卵子及胚胎質(zhì)量、增加妊娠率、降低流產(chǎn)率[30]。夏軍燕等[30]將IVF-ET助孕治療前行DHEA預(yù)處理的220例DOR患者按年齡分為A組(<35歲，40例)、B組(35～40歲，80例)和C組(>40歲，100例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DHEA預(yù)處理可顯著增強(qiáng)<35歲DOR患者的反應(yīng)性，改善其卵巢儲備功能和IVF治療結(jié)局，但對>35歲DOR患者的療效欠佳。龔瑜等[31]觀察DHEA對DOR患者卵巢反應(yīng)性和IVF-ET結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DHEA可改善DOR患者的卵巢功能，提高獲卵率和IVF妊娠率。值得注意的是，雖然許多研究鼓勵(lì)DOR患者服用DHEA，但目前DHEA的應(yīng)用尚存在爭議，還有待未來大樣本的循證學(xué)證據(jù)支持。

2.1.3選擇合理的生育方法 隨著DOR發(fā)病率的升高，采用合理的治療方案提高DOR患者的生殖結(jié)局已成為輔助生殖領(lǐng)域的難題之一。臨床上，與DOR不孕患者相關(guān)的誘導(dǎo)促排卵方案很多，但療效不一。有學(xué)者推薦DOR患者采用“溫和刺激”方案治療，包括微刺激、自然周期、改良自然周期、黃體期促排卵和高孕激素狀態(tài)下促排卵等[32]。林琳等[33]觀察3種促排卵方案(微刺激方案、拮抗劑方案、高孕激素狀態(tài)下促排卵方案)在高齡DOR患者中的應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，拮抗劑方案可用于高齡DOR患者新鮮周期移植，且妊娠更快，累計(jì)妊娠率更高。劉曼曼等[34]將行IVF-ET助孕治療的150例DOR患者隨機(jī)分為采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案促排卵組和采用促性腺激素釋放激素拮抗劑促排卵組，并分析兩組助孕的結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案治療DOR患者的胚胎著床率和臨床妊娠率更高，卵巢正常反應(yīng)性DOR患者采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案治療的促排卵效果更好，卵巢高反應(yīng)性和低反應(yīng)性DOR患者采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案與促性腺激素釋放激素拮抗劑方案促排卵治療的效果相當(dāng)。因此，應(yīng)在正確評估DOR患者卵巢儲備功能后選擇合適的促排卵方案以獲得最佳療效。

2.1.4保護(hù)卵巢功能 為減少DOR的發(fā)生，有潛在POF家族史、卵巢手術(shù)或準(zhǔn)備放化療的患者，可采用胚胎、卵子或卵巢組織的冷凍技術(shù)，以保護(hù)其生育力。胚胎冷凍適用于已婚女性，通過促排卵藥物促使卵泡成熟，使成熟卵泡與精子在體外結(jié)合并發(fā)育成胚胎，然后將胚胎進(jìn)行冷凍。對行全胚冷凍及行新鮮周期移植DOR患者的研究發(fā)現(xiàn)，全胚冷凍可有效降低卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率，且活產(chǎn)率更高[35]。亦有研究認(rèn)為，卵子冷凍是保存女性生育力的一種較為安全有效的方法，由于冷凍不會降低卵子的發(fā)育潛能，冷凍后卵子的復(fù)蘇效果較滿意，且卵胞質(zhì)內(nèi)單精子顯微注射可獲得較好的妊娠率和活產(chǎn)率[36]。卵巢組織冷凍技術(shù)始于20世紀(jì)50年代，至今報(bào)道的經(jīng)卵巢組織冷凍復(fù)蘇移植出生的嬰兒至少130例[37]。但關(guān)于卵子冷凍、卵巢組織冷凍尚存在技術(shù)、倫理、安全性等問題，仍需要進(jìn)一步研究探討。此外，還可通過藥物干預(yù)治療(促性腺激素釋放激素激動劑、凋亡抑制劑)和卵巢組織異位移植保護(hù)卵巢功能。

2.2中醫(yī)治療

2.2.1辨證論治內(nèi)服中藥法

2.2.1.1補(bǔ)腎活血法 臨床上，腎虛血瘀證是DOR最常見的證型，根據(jù)辨證采用補(bǔ)腎活血法治療療效顯著。有學(xué)者以淫羊藿、菟絲子、枸杞子、當(dāng)歸等補(bǔ)腎活血藥物為基礎(chǔ)方加減治療DOR所致的不孕癥，臨床效果顯著[38]。王帶林和匡繼林[39]自擬補(bǔ)腎通絡(luò)方治療DOR所致不孕，針對DOR腎虛血瘀病機(jī)以益腎填精、活血化瘀治療可提高卵子質(zhì)量、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，受孕率較高。李天珍等[40]應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)方滋活湯以滋養(yǎng)肝腎、養(yǎng)血活血治療DOR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DOR患者的月經(jīng)錯(cuò)后、月經(jīng)量少、腰骶酸痛等中醫(yī)證候均顯著改善，F(xiàn)SH水平降低，AMH水平升高，臨床療效顯著。還有學(xué)者以黃芪、菟絲子、山萸肉、補(bǔ)骨脂等藥物補(bǔ)腎溫腎，以當(dāng)歸、川芎、白芍、益母草等藥物活血調(diào)經(jīng)治療DOR，結(jié)果顯示該補(bǔ)腎活血方可改善患者卵巢功能，治療月經(jīng)不調(diào)、絕經(jīng)前后諸癥的療效顯著[41]。

2.2.1.2補(bǔ)腎健脾法 腎為“先天之本”，脾為“后天之本”，后天與先天相互資生、相互促進(jìn)、相互影響。DOR所致的月經(jīng)不調(diào)、不孕癥等婦科諸病均與脾腎密切相關(guān)，因此，臨床常應(yīng)用先天后天同補(bǔ)之法。龐震苗等[42]采用滋腎育胎丸以補(bǔ)腎健脾、益氣培元治療DOR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸在降低DOR患者FSH水平、改善月經(jīng)錯(cuò)后、月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等中醫(yī)證候方面均具有一定療效。還有學(xué)者認(rèn)為，DOR的病因病機(jī)為脾腎虛弱、沖任不盛，因此應(yīng)以補(bǔ)腎健脾為主，故以壽胎丸合四君子湯為基礎(chǔ)方加減治療DOR不孕癥可改善患者卵巢功能，提高受孕率[43]。廖慧研等[44]對60例應(yīng)用麒麟丸治療的DOR患者行多中心單盲隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)麒麟丸可補(bǔ)益脾腎、益氣養(yǎng)血，并可顯著改善DOR患者的卵巢儲備功能和月經(jīng)先期、月經(jīng)后期或月經(jīng)過少等病癥。

2.2.1.3補(bǔ)腎寧心法 “心為五臟六腑之大主”“月經(jīng)全靠腎水施化”，心腎既濟(jì)，則陰陽平和，心腎不交，則陰陽失衡。李苗苗和陳霞[45]以補(bǔ)腎填精、交通心腎法治療DOR，自擬加味益坤飲(生地黃、山茱萸、黃連、郁金等)用于臨床，療效較好。Gao等[46]研究發(fā)現(xiàn)，和顏坤泰膠囊可使心腎不交型DOR所致的不孕癥患者的AMH水平和竇卵泡數(shù)目升高，增加患者卵巢儲備，提高生育力。還有學(xué)者自擬滋腎清心飲治療心腎不交型DOR，結(jié)果患者月經(jīng)周期、經(jīng)量、色質(zhì)等月經(jīng)要素以及性激素水平均顯著改善，進(jìn)而改善了患者卵巢功能和生活質(zhì)量[47]。

2.2.2針灸、耳穴壓豆、穴位埋線聯(lián)合中藥治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，針灸治療可激活腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)，釋放生物活性介質(zhì)，改變卵巢組織微環(huán)境，促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵，提高卵子質(zhì)量，改善子宮內(nèi)膜血流和內(nèi)膜容受性，提高免疫力，從而提高獲卵數(shù)和有效妊娠率[48]。楊福霞和楊卓欣[49]應(yīng)用“調(diào)經(jīng)促孕十三針”治療DOR患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“調(diào)經(jīng)促孕十三針”可通過益腎、安神、調(diào)沖任調(diào)整患者性激素水平，使竇卵泡數(shù)目增加，改善卵巢血液供應(yīng)，進(jìn)而提高患者卵巢儲備功能和妊娠率。姜朵生等[50]采取八髎穴隔姜灸聯(lián)合補(bǔ)腎活血方治療DOR患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可降低患者血清FSH、FSH/黃體生成素以及雌二醇水平，增加竇卵泡數(shù)目，且效果優(yōu)于單用補(bǔ)腎活血方。

耳穴壓豆療法是指將王不留行籽貼于耳穴，并適度按壓，刺激相應(yīng)耳穴，調(diào)整臟腑經(jīng)絡(luò)氣血，調(diào)節(jié)患者機(jī)體性激素水平。梁菁和胡曉文[51]觀察中藥周期療法聯(lián)合耳穴壓豆治療120例DOR患者的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法可顯著改善患者性激素水平，治療DOR療效佳。還有學(xué)者認(rèn)為，耳穴壓豆具有溫腎通絡(luò)、調(diào)理沖任等雙向調(diào)節(jié)作用，取子宮、腎、內(nèi)分泌等穴位治療，可防治婦科月經(jīng)后期、月經(jīng)過少、閉經(jīng)等疾病[52]。

穴位埋線療法將中醫(yī)針灸和埋線療法完美結(jié)合，可調(diào)節(jié)臟腑、經(jīng)絡(luò)、陰陽、氣血，同時(shí)可改善自主神經(jīng)和內(nèi)分泌功能。牟菁等[53]將穴位埋線療法用于DOR無排卵患者，發(fā)現(xiàn)穴位埋線療法可促進(jìn)患者排卵。高步嬋等[54]采用當(dāng)歸芍藥散加減聯(lián)合穴位埋線治療肝郁腎虛型DOR，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療可改善患者血清FSH、AMH、黃體生成素以及雌二醇水平，進(jìn)而改善卵巢儲備，提高患者妊娠率。

2.2.3治未病 由DOR到POF是一個(gè)由量變到質(zhì)變的過程，此過程需要1～6年[3]。根據(jù)中醫(yī)“治未病”思想，逆轉(zhuǎn)或截?cái)啻搜葑冞^程，可更好地保護(hù)女性生殖健康?！爸挝床　彼枷朐从凇秲?nèi)經(jīng)》，包括未病先防、既病防變、病后防復(fù)。未病先防是指要重視生活調(diào)攝(調(diào)攝精神、調(diào)節(jié)飲食、體育鍛煉、起居有常)；既病防變關(guān)鍵在于及時(shí)發(fā)現(xiàn)DOR并及早干預(yù)，防止卵巢功能進(jìn)一步下降；病后防復(fù)即注意防勞復(fù)、食復(fù)之變，有生育要求的抓緊時(shí)間解決生育問題，調(diào)經(jīng)促孕，并防止低雌激素引起的骨質(zhì)疏松、心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥。有學(xué)者以“治未病”思想為指導(dǎo)防治DOR，首先，預(yù)防強(qiáng)調(diào)和，即天人和、臟腑和、志意和、陰陽和、氣血和、年齡和、季節(jié)和、經(jīng)絡(luò)和；其次，治療重視暢，即以“補(bǔ)之以通暢、活之以通暢、化之以通暢、疏之以通暢”為主要治療思想[55]。還有學(xué)者采用“治未病”思想指導(dǎo)腎虛肝郁型DOR的治療，即于未病時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)益肝腎、疏肝理氣，并減少高危致病因素的影響，對于已病者則應(yīng)去除病因，注意病情變化，以防疾病進(jìn)展，并減少并發(fā)癥發(fā)生[56]。

2.3中西醫(yī)結(jié)合治療 中醫(yī)治療對于DOR患者內(nèi)分泌、生殖功能的改善以及輔助生殖均具有重要作用，中西醫(yī)結(jié)合療效顯著。臨床上，中藥聯(lián)合西醫(yī)人工周期法治療DOR的效果優(yōu)于單一療法。例如，王帶林和匡繼林[57]采用自擬補(bǔ)腎通絡(luò)方聯(lián)合戊酸雌二醇+黃體酮治療DOR導(dǎo)致的不孕，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合療法在降低中醫(yī)證候積分、FSH和黃體生成素水平以及提高AMH水平等方面的優(yōu)勢更顯著，并可顯著提高受孕率。黎玉婷等[58]研究發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)人工周期法治療相比，益腎活血中藥內(nèi)服外用配合人工周期法治療DOR患者的療效更佳。近年來，中藥、針灸等中醫(yī)療法廣泛應(yīng)用于輔助生殖領(lǐng)域，提高了IVF-ET的成功率。張?jiān)胶椭芑莘糩59]觀察補(bǔ)腎健脾加減方(生地、茯苓、澤瀉、川黃柏、炒白術(shù)、淫羊蒮、炒黨參等)對DOR患者卵巢儲備功能及IVF-ET結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾加減方可顯著增強(qiáng)DOR患者的卵巢儲備功能和卵巢反應(yīng)性，提高促排卵效果和IVF-ET的臨床妊娠率。還有學(xué)者在“通元針法”的基礎(chǔ)上，自擬女性不孕針灸基礎(chǔ)方，并結(jié)合女性生理周期，對DOR患者進(jìn)行辨證分期論治，結(jié)果患者IVF-ET成功率顯著提高，患者的生活質(zhì)量顯著改善[60]。

3 小 結(jié)

卵巢儲備功能對女性至關(guān)重要，DOR可導(dǎo)致女性月經(jīng)紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、生育力下降，嚴(yán)重影響女性的生活質(zhì)量。目前針對DOR的中西醫(yī)治療研究頗多，但各有利弊。西醫(yī)治療的優(yōu)點(diǎn)是見效快，但由于其不良反應(yīng)、禁忌證較多，且價(jià)格昂貴，因此臨床應(yīng)用具有一定局限性。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀，結(jié)合“治未病”思想辨證論治，以補(bǔ)腎活血、補(bǔ)腎健脾、補(bǔ)腎寧心為治療大法，同時(shí)采用中藥、針灸、耳穴壓豆等綜合療法，并根據(jù)患者情況采取個(gè)體化治療，優(yōu)勢顯著，但也存在藥理機(jī)制不完善、缺乏系統(tǒng)完整的大樣本研究等缺點(diǎn)。而采用中西醫(yī)結(jié)合治療可取長補(bǔ)短，具有廣闊的應(yīng)用前景。