肝X受體調(diào)控抑郁障礙機(jī)制的研究進(jìn)展

李春暉，吳黃輝，桑韓飛，侯立朝

(1.廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院麻醉科，福建 廈門 361101； 2.聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，福州 350025；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科，西安 710032)

抑郁障礙是一類以心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知功能損害和軀體障礙為特征的臨床綜合征，具有高患病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高疾病負(fù)擔(dān)的特點(diǎn)。最新數(shù)據(jù)顯示，抑郁障礙已影響全球2.64億人，預(yù)計(jì)到2030年抑郁障礙將成為全球最大的疾病負(fù)擔(dān)[1-2]。雖然對(duì)抑郁障礙病因和機(jī)制的研究已取得突破性進(jìn)展，但尚無(wú)單一的理論或機(jī)制可以完整地解釋抑郁障礙發(fā)生和發(fā)展的全過程，加之心理社會(huì)應(yīng)激源和生物應(yīng)激源的影響，其發(fā)病機(jī)制可能更加復(fù)雜[3]。此外，臨床針對(duì)調(diào)控下丘腦-垂體-腎上腺軸功能和單胺類遞質(zhì)的傳統(tǒng)方案對(duì)重度抑郁和雙相障礙的治療效果欠佳，因此，更多抗抑郁藥物的治療新靶點(diǎn)亟待研究。肝X受體(liver X receptors，LXRs)屬核受體轉(zhuǎn)錄因子超家族，可被內(nèi)源性膽固醇(即氧化膽固醇)激活，并誘導(dǎo)一系列促進(jìn)膽固醇代謝的靶基因轉(zhuǎn)錄，是膽固醇感知和調(diào)節(jié)的主要受體，也是治療高膽固醇相關(guān)疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)[4]。近年來，隨著LXRs在抗炎癥性疾病、抗神經(jīng)退行性疾病、抗腫瘤性疾病和抗自身免疫性疾病中的作用取得重大突破[5-8]，LXRs在調(diào)控神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞功能等方面的作用與機(jī)制研究也不斷深入，為探索抑郁障礙的治療提供新思路?，F(xiàn)就LXRs調(diào)控抑郁障礙機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 LXRs概述

LXRs包括LXRα和LXRβ兩種異構(gòu)體，LXRα在肝臟、腎臟、小腸、脂肪組織和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，而LXRβ在全身均廣泛分布，尤以中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布最為豐富。LXRs的配體分為天然配體(如含氧膽固醇代謝產(chǎn)物)和人工合成的配體(GW3965、T0901317、LXR623和環(huán)氧膽烷酸甲酯等)。

作為配體依賴性核受體超家族成員之一，LXRs具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，包括N端配體非依賴的轉(zhuǎn)錄活化域-1、DNA結(jié)合域、鉸鏈區(qū)、配體結(jié)合域以及與共激活因子和共抑制因子相互作用調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的C端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化域-2等；LXRs與類視黃醇X受體(retinoid X receptor，RXR)結(jié)合形成異二聚體，LXRs/RXR復(fù)合體可被LXRs或RXR配體激活，結(jié)合到靶基因LXRs反應(yīng)元件的特定核苷酸序列，從而具備轉(zhuǎn)錄活性[9]。當(dāng)配體缺乏時(shí)，輔阻遏物與LXRs/RXR異二聚體結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄；與配體結(jié)合后，LXRs/RXR異二聚體構(gòu)象改變，輔阻遏物被去除，輔激活因子被招募，與活化的LXRs/RXR異二聚體相互作用，完成基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程[10]。此外，LXRs的調(diào)控機(jī)制還涉及針對(duì)靶蛋白的多種翻譯后修飾，包括小泛素樣修飾蛋白化、磷酸化、乙?；⒎核鼗蚈-乙酰氨基葡萄糖糖基化等[11]。

2 LXRs調(diào)控抑郁障礙的機(jī)制

目前已知與抑郁障礙發(fā)病密切相關(guān)的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)包括5-羥色胺和去甲腎上腺素，但在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)，調(diào)控這兩種物質(zhì)水平的抗抑郁藥物的有效率一般僅為60%～80%[12]，提示抑郁障礙的發(fā)生可能還有其他因素參與。研究表明，腦內(nèi)神經(jīng)發(fā)生抑制亦參與了抑郁障礙的病因和病理學(xué)過程，神經(jīng)元損傷、神經(jīng)再生受抑均可能與抑郁障礙發(fā)生有關(guān)[13-15]；另外，機(jī)體免疫和炎癥功能變化對(duì)抑郁障礙發(fā)病的影響越來越受到關(guān)注，尤其是抑郁障礙與促炎因子的關(guān)系[16-17]；同時(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁障礙的致病過程中也發(fā)揮了重要作用，目前認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞以及髓鞘發(fā)育等功能異常是抑郁障礙的關(guān)鍵靶點(diǎn)[18-20]?；贚XRs在調(diào)控神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)炎癥和膠質(zhì)細(xì)胞功能方面發(fā)揮的重要作用，近年來越來越多的研究關(guān)注LXRs激動(dòng)劑的研發(fā)及其在改善抑郁障礙中的調(diào)控機(jī)制和臨床效果。

2.1促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生 海馬神經(jīng)發(fā)生主要位于海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞下層，部分新生神經(jīng)元遷移分化為顆粒細(xì)胞，產(chǎn)生軸突、樹突，形成突觸連接，補(bǔ)充海馬神經(jīng)發(fā)生，并參與海馬的情緒調(diào)節(jié)。臨床研究表明，抑郁障礙患者額葉皮質(zhì)、海馬等多個(gè)腦區(qū)存在可塑性變化，海馬不僅對(duì)情緒調(diào)節(jié)具有關(guān)鍵調(diào)控作用，同時(shí)也是有神經(jīng)發(fā)生功能的主要腦區(qū)之一；束縛應(yīng)激、晝夜顛倒、足底電擊、社會(huì)孤立、斷食斷飲等模擬現(xiàn)實(shí)應(yīng)激源，作為潛在調(diào)控神經(jīng)發(fā)生的因素，可使動(dòng)物產(chǎn)生抑郁樣行為[21-23]。而長(zhǎng)期飲酒、產(chǎn)前暴露于脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等也會(huì)產(chǎn)生類似抑郁的行為，并減少小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生[24]。但抗抑郁治療可使海馬神經(jīng)發(fā)生增強(qiáng)，提示海馬神經(jīng)發(fā)生可能介導(dǎo)抗抑郁治療過程。臨床腦部磁共振成像研究顯示，抑郁障礙患者存在雙側(cè)海馬神經(jīng)發(fā)生受損，并最終導(dǎo)致情緒低落[25]。上述結(jié)果提示，海馬神經(jīng)發(fā)生受抑在抑郁障礙中發(fā)揮重要作用。

LXRs是脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在調(diào)控神經(jīng)發(fā)生方面亦發(fā)揮至關(guān)重要的作用，是治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神障礙的新靶點(diǎn)[5-6]。體外實(shí)驗(yàn)表明，GW3965和LXR623可通過增強(qiáng)小鼠神經(jīng)祖細(xì)胞中促分裂原活化的蛋白激酶和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的磷酸化，促進(jìn)神經(jīng)祖細(xì)胞體外增殖[26]。在體實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，外源性激活LXRs可促進(jìn)小鼠齒狀回處神經(jīng)元存活、神經(jīng)干細(xì)胞增殖和顆粒細(xì)胞分化，改善慢性腦灌注不足小鼠的認(rèn)知異常和自閉癥樣行為[27-30]；且激活LXRs還可通過誘導(dǎo)與神經(jīng)發(fā)生和突觸功能相關(guān)基因的快速甲基化，改善阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知障礙[31]。此外，在體內(nèi)、外過表達(dá)內(nèi)源性24(S)，25-環(huán)氧膽固醇，均可特異性增加中腦多巴胺能神經(jīng)發(fā)生，從而改善帕金森病的相關(guān)癥狀[32]；進(jìn)一步的轉(zhuǎn)錄組學(xué)和染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序組合分析提示，激活LXRs促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生的作用主要依賴螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1[33]。對(duì)LXRβ基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠的神經(jīng)元數(shù)量顯著減少[34]。抑制LXRs轉(zhuǎn)錄激活后，中腦腹側(cè)神經(jīng)發(fā)生減少，細(xì)胞周期縮短，神經(jīng)元數(shù)量減少，功能減退，而再次激活LXRs不僅使小鼠神經(jīng)元數(shù)量增加，還促進(jìn)了小鼠海馬神經(jīng)發(fā)生和軸突再生，且這些表現(xiàn)經(jīng)側(cè)腦室注射LXRs拮抗劑GSK2033后可被消除[35]。上述證據(jù)提示，LXRs激動(dòng)劑激活LXRs后，可促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，有助于抑郁情緒的改善。有研究發(fā)現(xiàn)，LXRβ基因敲除大鼠表現(xiàn)出抑郁樣行為，證實(shí)LXRs的下調(diào)可能與抑郁障礙的發(fā)病機(jī)制有關(guān)；而使用LXRs人工合成激動(dòng)劑GW3965可通過促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生對(duì)慢性不可預(yù)見性應(yīng)激模型動(dòng)物發(fā)揮抗抑郁作用[36]。此外，用X射線照射阻斷大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生發(fā)現(xiàn)，僅部分而非完全消除GW3965誘導(dǎo)的抗抑郁作用，表明LXRs激活后的抗抑郁作用可能還涉及其他機(jī)制，包括抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育等[37-38]。

2.2抑制促炎因子 炎癥是由于有害刺激(包括微生物病原體、組織損傷和體內(nèi)免疫交叉相互作用)導(dǎo)致的對(duì)損傷和感染的自然免疫反應(yīng)。由活化的免疫細(xì)胞(如單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)介導(dǎo)的這種炎癥過程涉及多種炎癥介質(zhì)，包括炎癥因子、自由基和某些酶類物質(zhì)。炎癥因子是一類由免疫細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的大分子多肽調(diào)節(jié)蛋白，其主要生理作用為參與免疫應(yīng)答以及介導(dǎo)和調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。其中，白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是輔助抑郁診斷和療效評(píng)估的生物標(biāo)志物。

自1991年Smith[39]提出抑郁障礙的“炎癥因子”假說以來，建立抑郁障礙病因、發(fā)病機(jī)制與免疫系統(tǒng)的聯(lián)系已成為研究重點(diǎn)，“炎癥因子”假說提示抑郁障礙與巨噬細(xì)胞激活及炎癥因子的過度分泌密切相關(guān)。近年來，多數(shù)研究致力于探討抑郁障礙與炎癥反應(yīng)的雙向聯(lián)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抑郁障礙通常伴隨炎癥因子水平升高和免疫相關(guān)基因多態(tài)性，且抑郁樣行為也可由免疫炎癥反應(yīng)引起[40-41]。在抑郁障礙患者血清中檢測(cè)到促炎因子(IL-1β、IL-6、TNF-α等)水平升高、抗炎因子(IL-10等)水平降低的現(xiàn)象也驗(yàn)證了抑郁障礙的“炎癥因子”假說[42]。此外，LPS作為細(xì)胞因子誘導(dǎo)劑，可成功誘導(dǎo)炎癥因子釋放、炎癥反應(yīng)以及動(dòng)物抑郁樣行為[43]。炎癥因子產(chǎn)生可能涉及抑郁障礙病理有關(guān)的神經(jīng)改變，包括神經(jīng)發(fā)生減少、區(qū)域性腦異常、單胺素系統(tǒng)改變以及神經(jīng)變性等[44]。核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)作為中樞炎癥因子的下游信號(hào)分子，是炎癥反應(yīng)的中樞，通過泛素化NF-κB抑制劑(inhibitor of nuclear factor-κB，IκB)，在細(xì)胞質(zhì)中由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)為活躍狀態(tài)，進(jìn)入細(xì)胞核與相應(yīng)受體結(jié)合，誘導(dǎo)關(guān)鍵炎癥分子基因的表達(dá)[45]。因此，NF-κB信號(hào)通路的下調(diào)是減輕慢性炎癥及抑郁障礙的主要目標(biāo)之一。

研究顯示，LXRs可抑制巨噬細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[37-38]。自Tontonoz和Nagy[46]首次報(bào)道激活LXRs可有效抑制LPS誘導(dǎo)的NF-κB依賴性促炎基因表達(dá)以來，也有研究證實(shí)了LXRs激動(dòng)劑能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，顯著抑制NF-κB表達(dá)，下調(diào)下游炎癥因子(包括NF-κB、IL-1β和TNF-α等)表達(dá)，從而減輕疾病癥狀[47]。以上研究中參與調(diào)節(jié)NF-κB活化涉及3個(gè)亞基，即p50、p65和IκB，通常情況下，NF-κB無(wú)活性存在于細(xì)胞質(zhì)中，當(dāng) IκB被IκB激酶磷酸化并解離后，NF-κB被激活，隨后p50和p65形成異質(zhì)二聚體結(jié)合到IκB位點(diǎn)，啟動(dòng)下游炎癥因子的編碼基因轉(zhuǎn)錄，如 IL-1β、TNF-α、環(huán)加氧酶2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等[48]。體外實(shí)驗(yàn)通過LXRs激動(dòng)劑抑制了NF-κB活化和降低炎癥因子水平，說明LXRs激動(dòng)劑的抗炎作用是通過轉(zhuǎn)錄抑制NF-κB實(shí)現(xiàn)[49-50]。有研究指出，LXRs調(diào)控炎癥反應(yīng)可能具有時(shí)限性，如使用LXRs激動(dòng)劑預(yù)處理巨噬細(xì)胞時(shí)長(zhǎng)<12 h，可有效抑制LPS誘導(dǎo)的促炎因子表達(dá)，而長(zhǎng)時(shí)間(24～48 h)預(yù)處理可增強(qiáng)LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[51]。除巨噬細(xì)胞外，LXRs還參與調(diào)節(jié)多種類型免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，如激活LXRs可抑制小鼠趨化因子誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞遷移；抑制IL-23/IL-17/粒細(xì)胞集落刺激因子炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，維持機(jī)體清除衰老細(xì)胞過程中的中性粒細(xì)胞穩(wěn)態(tài)；抑制淋巴細(xì)胞IL-17和輔助性T細(xì)胞1型細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄、增殖以及趨化因子誘導(dǎo)的定向遷移等[5]。綜上，LXRs激動(dòng)劑的開發(fā)為預(yù)防和治療抑郁障礙提供了新思路，選擇性地靶向抑制神經(jīng)炎癥因子過表達(dá)有望成為臨床抗抑郁藥物研發(fā)的新靶點(diǎn)。

2.3調(diào)控膠質(zhì)細(xì)胞功能 膠質(zhì)細(xì)胞包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫防御、誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥、維持髓鞘發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)支持方面發(fā)揮重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細(xì)胞，參與構(gòu)成腦內(nèi)第一道免疫防線。小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，常被認(rèn)為是炎癥與抑郁之間的橋梁[52]。生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞處于靜息狀態(tài)，通過釋放微量的炎癥因子參與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)活動(dòng)；在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)為活躍狀態(tài)，分泌炎癥因子，可用于防御和恢復(fù)修復(fù)炎性損傷[53]。一旦調(diào)節(jié)不當(dāng)，產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，大量的炎癥因子可以再次激活神經(jīng)炎癥細(xì)胞，從而放大中樞神經(jīng)炎癥過程，加劇炎癥損傷，最終引起抑郁癥的發(fā)生，在抑郁障礙患者腦中觀察到小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和功能的改變證實(shí)了這一點(diǎn)[54]。當(dāng)有外來抗原物質(zhì)或神經(jīng)細(xì)胞碎片時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞可迅速被激活，有效調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥因子和炎癥反應(yīng)過程，發(fā)揮吞噬清除作用。已有報(bào)道顯示，在小鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，抑郁障礙相關(guān)腦區(qū)的谷氨酸水平也顯著升高，且該變化與抑郁樣行為的發(fā)生密切相關(guān)[55]。

谷氨酸升高與膠質(zhì)細(xì)胞功能變化密切相關(guān)，谷氨酸主要來源于星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞合成的谷氨酸通過谷氨酰胺合成酶轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺，啟動(dòng)相關(guān)信號(hào)事件[56]。有研究表明，應(yīng)激后大鼠杏仁核星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生變性，并誘導(dǎo)行為改變(如焦慮和抑郁)，均說明星形膠質(zhì)細(xì)胞過度活化是引起抑郁障礙的重要因素，可能涉及多種生理反應(yīng)(如細(xì)胞凋亡、自噬和突觸可塑性)[57]。

少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的髓鞘細(xì)胞，髓鞘形成和再生障礙將導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)障礙和功能缺失。成人少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞雖然在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中只占5%[58]，但在髓鞘再生過程中起至關(guān)重要的作用。少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟需經(jīng)歷一系列不同的發(fā)育階段，包括未成熟的髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞和成熟的髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì)胞，這一分化成熟的過程受到一系列轉(zhuǎn)錄因子的嚴(yán)密調(diào)控，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(oligodendrocyte transcription factor，Olig)2、Olig1和轉(zhuǎn)錄因子NKX2.2(NK homebox 2.2)等，其中Olig1促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞的分化成熟，而Olig2決定少突膠質(zhì)細(xì)胞的早期定向分化[59]。在部分抑郁障礙患者腦皮質(zhì)的勻漿中發(fā)現(xiàn)成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞水平降低，且顯微鏡下觀察到病變腦區(qū)少突膠質(zhì)細(xì)胞受損、空泡形成、質(zhì)結(jié)構(gòu)異常，存在脫髓鞘現(xiàn)象[60-61]。提示少突膠質(zhì)細(xì)胞再生和髓鞘修復(fù)對(duì)改善抑郁癥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷有重要作用。

研究表明，天然和合成的LXRs激動(dòng)劑均可誘導(dǎo)LXRs目的基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而減弱星形膠質(zhì)細(xì)胞與小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活[62]，廣泛用于各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型。星形細(xì)胞活化通常先于小膠質(zhì)細(xì)胞活化，活化狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞亦能促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化。眾所周知，中樞神經(jīng)損傷會(huì)誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子，其中關(guān)鍵炎癥因子IL-1β能快速誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活、IL-18受體增加，進(jìn)一步上調(diào)NF-κB水平[63]。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)于小膠質(zhì)細(xì)胞的激活作用主要是通過嘌呤能受體P2X4、P2X7、P2Y6、P2Y12等釋放的腺苷三磷酸來實(shí)現(xiàn)的[64]。另外，LXRβ還可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞相互作用。在LXRβ基因敲除的帕金森病動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化均顯著增多[65]；而LPS誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增加的現(xiàn)象可被LXRs激動(dòng)劑有效抑制[66]。

有證據(jù)表明，傷害性刺激可引起小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，進(jìn)而抑制神經(jīng)再生，破壞少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟分化[67]。少突膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的髓鞘富含膽固醇，而LXRs正是與調(diào)控髓鞘重要組成成分密切相關(guān)的關(guān)鍵核受體。LXRs的天然配體(25-OH)和合成配體(TO901317)均能激動(dòng)少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的髓鞘基因表達(dá)，髓鞘包裹結(jié)構(gòu)具有大量的氧固醇，也能夠通過LXRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)髓鞘基因的表達(dá)[68]。既往研究顯示，LXRs敲除的成年小鼠髓鞘形成嚴(yán)重受損[69]。另有研究表明，LXRs與焦慮和脫髓鞘現(xiàn)象有關(guān)，這為L(zhǎng)XRs在體內(nèi)發(fā)揮調(diào)控少突細(xì)胞分化和成熟的作用提供依據(jù)[70]。因此，LXRs對(duì)髓鞘發(fā)育至關(guān)重要。此外，抑郁障礙與異常的白質(zhì)發(fā)育有關(guān)，包括少突膠質(zhì)細(xì)胞分化發(fā)育和髓鞘功能障礙[71-72]。這些對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞分化的研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞再生和髓鞘修復(fù)對(duì)改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷具有重要作用，且是深入探討LXRs激動(dòng)劑改善抑郁障礙這一重要前沿課題的關(guān)鍵突破口。LXRs調(diào)控抑郁障礙的機(jī)制，見圖1。

3 小 結(jié)

目前發(fā)現(xiàn)的LXRs在抑郁障礙中的作用較少，但LXRs在整個(gè)疾病的發(fā)生、發(fā)展及診治過程中扮演了重要角色。激活LXRs可以調(diào)節(jié)各類膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和功能，改善炎癥反應(yīng)，影響神經(jīng)發(fā)生。且LXRs參與調(diào)節(jié)的功能均符合當(dāng)前抗抑郁藥的作用機(jī)制。鑒于傳統(tǒng)抗抑郁藥存在的諸多不足，LXRs激動(dòng)劑或可成為抑郁障礙的理想治療策略。目前關(guān)于LXRs激動(dòng)劑的研究尚處于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，其作為臨床藥物預(yù)防或改善抑郁障礙的探索較少，LXRs的亞型特異性、配體的生物特異性以及合成的有效性等均將成為未來藥物研發(fā)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。