舒更葡糖的臨床應(yīng)用進(jìn)展

韓斌，車向明，白云波

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院麻醉科，北京 100026)

目前臨床常用的神經(jīng)肌肉阻滯拮抗劑均為乙酰膽堿酯酶抑制劑。乙酰膽堿酯酶抑制劑可引起多種組織M、N受體興奮的不良反應(yīng)，甚至可能出現(xiàn)神經(jīng)肌肉阻滯藥物的殘余效應(yīng)，因此并不是理想的神經(jīng)肌肉阻滯拮抗劑。舒更葡糖為一種新型肌松拮抗劑，2008年首先在歐洲上市[1]，通過(guò)包裹非去極化甾類肌松藥物并形成復(fù)合物，降低血液中非去極化肌松藥物的濃度，由此拮抗由羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉阻滯，起效時(shí)間平均為3 min，不受pH和溫度影響，并通過(guò)腎臟排出復(fù)合物；舒更葡糖逆轉(zhuǎn)肌松作用呈劑量依賴性，對(duì)羅庫(kù)溴銨的親和性和選擇性約為維庫(kù)溴銨的2.5倍[2]。羅庫(kù)溴銨具有起效快速、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，肌松作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，舒更葡糖與羅庫(kù)溴銨的組合既可滿足快速誘導(dǎo)的要求，又可實(shí)現(xiàn)神經(jīng)肌肉功能的快速恢復(fù)。由于舒更葡糖特殊的藥理學(xué)特點(diǎn)，在不遠(yuǎn)的將來(lái)可能常規(guī)用于臨床麻醉和急救復(fù)蘇，推進(jìn)加速康復(fù)外科的發(fā)展，提高醫(yī)療效率。近年來(lái)，舒更葡糖在小兒、老年、肥胖等特殊人群及合并心血管或呼吸系統(tǒng)疾病患者中應(yīng)用的臨床研究逐漸增多。現(xiàn)就舒更葡糖的臨床應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 舒更葡糖的藥理作用

舒更葡糖是一種經(jīng)過(guò)修飾的γ-環(huán)糊精，其環(huán)狀結(jié)構(gòu)包含8個(gè)相鄰的葡萄糖分子，γ-環(huán)糊精內(nèi)環(huán)和外環(huán)的直徑分別約為0.75 nm和0.85 nm[2]。舒更葡糖以1∶1的比例通過(guò)形成緊密的復(fù)合物來(lái)包裹血漿游離的羅庫(kù)溴銨(或維庫(kù)溴銨)，這種復(fù)合物的形成率非常高，且解離速率低，使舒更葡糖產(chǎn)生了一種濃度梯度，有利于羅庫(kù)溴銨(或維庫(kù)溴銨)從神經(jīng)肌肉接頭處向血漿移動(dòng)，降低神經(jīng)肌肉接頭處肌松藥物的濃度，由此拮抗由羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的神經(jīng)肌肉阻滯[3]。舒更葡糖無(wú)法與芐基異喹啉類非去極化肌松藥和去極化肌松藥物結(jié)合。90%以上的舒更葡糖在給藥后24 h內(nèi)被排出體外，在健康的成年志愿者中發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖主要以原型的形式(96%)經(jīng)腎排泄，經(jīng)糞便或呼吸系統(tǒng)排泄的量很?。皇娓咸堑姆植既莘e為11～14 L，靜脈應(yīng)用后約2.5 min達(dá)到血漿濃度峰值，消除半衰期為100 min，血漿清除率為84～138 mL/min[4]。

2 舒更葡糖的臨床應(yīng)用

2.1舒更葡糖拮抗不同深度的神經(jīng)肌肉阻滯 舒更葡糖可用于拮抗不同深度的神經(jīng)肌肉阻滯。Hristovska等[5]將41項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行薈萃分析，比較舒更葡糖2 mg/kg和新斯的明0.05 mg/kg拮抗羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的中度神經(jīng)肌肉阻滯的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖組較新斯的明組快10.22 min；同時(shí)還比較了舒更葡糖4 mg/kg和新斯的明0.07 mg/kg拮抗羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的深度神經(jīng)肌肉阻滯的效果，結(jié)果顯示，舒更葡糖組較新斯的明組快45.78 min，且與新斯的明組相比，舒更葡糖組發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、惡心嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。Carron等[6-7]進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，舒更葡糖可更快地拮抗羅庫(kù)溴銨，降低肌松藥術(shù)后殘留的風(fēng)險(xiǎn)及呼吸和心血管不良事件的發(fā)生率，且可顯著縮短全身麻醉患者的住院時(shí)間。

2.2舒更葡糖用于合并內(nèi)科疾病患者的手術(shù) 心排血量減少是心功能不全患者肌力恢復(fù)時(shí)間較心功能正常者延長(zhǎng)的主要原因。而舒更葡糖在心臟病患者的非心臟手術(shù)中應(yīng)用安全、有效。Dahl等[8]在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，讓116例患者分別接受舒更葡糖2.0 mg/kg、4.0 mg/kg和安慰劑治療，結(jié)果顯示，三組的心電圖QT間期比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但應(yīng)用舒更葡糖的患者在蘇醒期血流動(dòng)力學(xué)更穩(wěn)定，且室上性期前收縮發(fā)生率低。Kizilay等[9]將新斯的明-阿托品和舒更葡糖用于心臟疾病患者進(jìn)行非心臟手術(shù)心的麻醉，比較血流動(dòng)力學(xué)變化情況，結(jié)果顯示，兩組間和組內(nèi)的QT間期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，舒更葡糖組用藥后1 min的心率顯著低于用藥前；新斯的明-阿托品組在用藥后3 min和術(shù)后觀察期間心率增快、收縮壓增高，因此建議在手術(shù)后或者在重癥監(jiān)護(hù)病房拔除氣管導(dǎo)管時(shí)應(yīng)用舒更葡糖快速逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用，并認(rèn)為舒更葡糖較新斯的明-阿托品的血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定，這對(duì)于心臟病患者的復(fù)蘇和快通道麻醉均有一定意義。

近年來(lái)，有多項(xiàng)研究將舒更葡糖應(yīng)用于合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者。如在胸腔鏡肺癌根治術(shù)中，巴玉峰等[10]應(yīng)用2 mg/kg舒更葡糖，可有效拮抗胸腔鏡下肺癌根治性切除術(shù)患者羅庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯，并縮短術(shù)后氣管導(dǎo)管拔管時(shí)間，但在哮喘患者中，應(yīng)注意支氣管痙攣的潛在風(fēng)險(xiǎn)。Cho等[11]回顧性分析了2013年1月至2014年11月接受肺葉切除術(shù)的40例患者，其中19例患者接受舒更葡糖2 mg/kg，另31例患者接受吡斯的明20 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與吡斯的明相比，舒更葡糖可顯著降低肺葉切除術(shù)后肺部并發(fā)癥的總發(fā)生率，并縮短胸腔導(dǎo)管的使用時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間。Ledowski等[12]對(duì)1 444例接受至少一劑非去極化肌松藥患者(其中722例應(yīng)用舒更葡糖、212例應(yīng)用新斯的明、510例未用藥物)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，新斯的明組術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率顯著高于舒更葡糖組，且舒更葡糖可降低老年患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。由此可見(jiàn)，合并呼吸系統(tǒng)疾病的患者全身麻醉術(shù)后支氣管痙攣、低氧血癥、肺不張等發(fā)生率較高，肌松殘余亦可增加呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率，而常規(guī)肌松拮抗藥新斯的明聯(lián)用阿托品也不完全可靠。術(shù)畢應(yīng)用舒更葡糖拮抗殘余肌松，可有效降低患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.3舒更葡糖用于快速阻斷羅庫(kù)溴銨誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng) 靜脈注射舒更葡糖可以快速終止羅庫(kù)溴銨引起的過(guò)敏反應(yīng)[13]，這可能是由于舒更葡糖可清除血循環(huán)中羅庫(kù)溴銨季銨鹽的抗原活性，阻斷羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。De La Cruz等[14]報(bào)道了1例36歲男性患者(66 kg)，腹部鈍性創(chuàng)傷急診開(kāi)腹探查，用咪達(dá)唑侖、芬太尼、丙泊酚和羅庫(kù)溴銨(1.2 mg/kg)快速誘導(dǎo)插管，突然發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣和人工通氣均有嚴(yán)重困難，動(dòng)脈氧飽和度降至65%，在排除了喉痙攣、氣管插管錯(cuò)位、扭結(jié)和氣胸后，考慮為過(guò)敏反應(yīng)，靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和氣管內(nèi)β2激動(dòng)劑改善通氣情況；麻醉醫(yī)師懷疑羅庫(kù)溴銨過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)用4 mg/kg舒更葡糖，通氣狀況好轉(zhuǎn)，癥狀在2 min內(nèi)完全消失，患者被送入重癥監(jiān)護(hù)病房，未見(jiàn)其他并發(fā)癥；病情平穩(wěn)后，對(duì)該患者進(jìn)行羅庫(kù)溴銨皮試，結(jié)果呈陽(yáng)性，同時(shí)進(jìn)行乳膠、丙泊酚、阿曲庫(kù)銨、順阿曲庫(kù)銨和琥珀膽堿皮試，結(jié)果均呈陰性，因此建議常規(guī)措施處理羅庫(kù)溴銨過(guò)敏反應(yīng)效果不理想時(shí)，應(yīng)立即靜脈應(yīng)用舒更葡糖16 mg/kg。

2.4舒更葡糖用于新生兒和老年患者手術(shù) 不同年齡的小兒由于不同階段的生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)，導(dǎo)致對(duì)肌松藥物的作用、恢復(fù)時(shí)間以及程度呈高度變異性。在兒科手術(shù)麻醉方面，舒更葡糖主要用于插管失敗后，以快速拮抗神經(jīng)肌肉阻滯。Wooszczuk-Gbicka等[15]的報(bào)道顯示，對(duì)體重5.9 kg的嬰兒采用丙泊酚、芬太尼和維庫(kù)溴銨誘導(dǎo)直接喉鏡插管失敗，由于胃內(nèi)充滿氧氣，氧飽和度降至75%，面罩通氣困難，因此決定放棄手術(shù)，給予舒更葡糖8 mg/kg，25 s后患兒恢復(fù)有效的自主通氣，90 s后，骨骼肌張力正常，血氧飽和度恢復(fù)至99%～100%。由于舒更葡糖可直接與羅庫(kù)溴銨結(jié)合，而不干擾乙酰膽堿代謝，因此可以為暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力患者逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯提供一個(gè)良好的選擇。Rubin和Ramamurthi[16]報(bào)道了1例3周大的幽門狹窄男嬰，伴有暫時(shí)性新生兒重癥肌無(wú)力，進(jìn)行全身麻醉下腹腔鏡幽門切開(kāi)術(shù)，術(shù)中應(yīng)用羅庫(kù)溴銨插管，術(shù)后舒更葡糖拮抗肌松，順利拔管。Carlos等[17]報(bào)道了1例女性新生兒(體重2.98 kg)，因巨大卵巢囊腫進(jìn)行全身麻醉下開(kāi)腹手術(shù)，應(yīng)用羅庫(kù)溴銨0.9 mg/kg麻醉誘導(dǎo)插管，手術(shù)持續(xù)時(shí)間為75 min，手術(shù)結(jié)束時(shí)，應(yīng)用舒更葡糖4 mg/kg，90 s后四個(gè)成串刺激(train of four stimulation，TOF)比率恢復(fù)為0.9，患兒循環(huán)始終保持穩(wěn)定，8 min后拔出氣管導(dǎo)管，未見(jiàn)殘留神經(jīng)肌肉阻滯跡象。以上文獻(xiàn)均證實(shí)，在新生兒中應(yīng)用舒更葡糖可快速、有效地拮抗羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨誘導(dǎo)的深度神經(jīng)肌肉阻滯。在條件允許的情況下，麻醉醫(yī)師在用藥過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行肌松監(jiān)測(cè)，可以保證患兒的用藥安全。

麻醉藥物代謝緩慢以及手術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯的不完全恢復(fù)是老年患者麻醉后蘇醒延遲的主要原因[18]。研究表明，使用新斯的明后仍有20%～40%的患者存在神經(jīng)肌肉阻滯殘留，神經(jīng)肌肉阻滯的不完全恢復(fù)與術(shù)后早期的各種不良事件相關(guān)[19]。一項(xiàng)針對(duì)599例接受全身麻醉的成年患者進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，與年輕人相比，老年人術(shù)后殘余神經(jīng)肌肉阻滯的風(fēng)險(xiǎn)增加，且肌肉無(wú)力、氣道阻塞、低氧血癥發(fā)生率更高[20]。一項(xiàng)前瞻性、隊(duì)列匹配的觀察性研究，通過(guò)收集150例中老年患者的資料，發(fā)現(xiàn)老年患者術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯殘存的發(fā)生率為57.7%，青年患者發(fā)生率為30.0%；老年患者氣道阻塞、低氧血癥、肌肉無(wú)力的體征和癥狀、術(shù)后肺部并發(fā)癥以及住院時(shí)間延長(zhǎng)的發(fā)生率均高于青年患者，且在每個(gè)隊(duì)列中，大多數(shù)不良事件發(fā)生在術(shù)后神經(jīng)肌肉阻滯殘存的患者中[21]。Yazar等[22]選擇腹腔鏡膽囊切除術(shù)的老年患者，并分為65～74歲組和75歲以上組，術(shù)畢應(yīng)用舒更葡糖2.0 mg/kg拮抗神經(jīng)肌肉阻滯，當(dāng)TOF≥0.9時(shí)拔除氣管導(dǎo)管，結(jié)果顯示，75歲以上組患者給藥至TOF≥0.9的時(shí)間較65～74歲組長(zhǎng)。心排血量降低、血液循環(huán)緩慢、肌肉血流量減少是老年患者的生理特點(diǎn)，這是老年患者肌松藥物起效時(shí)間延長(zhǎng)的主要原因，也是舒更葡糖達(dá)到有效血漿藥物濃度速度較慢的主要原因，因此老年患者使用舒更葡糖恢復(fù)肌力的時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。

2.5舒更葡糖用于神經(jīng)肌肉疾病患者手術(shù) 神經(jīng)肌肉疾病患者對(duì)非去極化肌松藥敏感，術(shù)畢多采用乙酰膽堿酯酶抑制劑新斯的明拮抗肌松藥的效應(yīng)，但仍有殘余肌松的風(fēng)險(xiǎn)，增加術(shù)后通氣不足的風(fēng)險(xiǎn)，而舒更葡糖給麻醉醫(yī)師提供更多選擇。Mouri等[23]回顧分析了在全身麻醉下接受胸腺切除術(shù)的重癥肌無(wú)力患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照者相比，接受舒更葡糖的患者術(shù)后肌無(wú)力危象的發(fā)生率降低，總住院費(fèi)用減少，因此舒更葡糖應(yīng)常規(guī)用于接受胸腺切除術(shù)的重癥肌無(wú)力患者。

強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病，患者在全身麻醉時(shí)禁用去極化肌松劑，同時(shí)疾病也會(huì)增加患者對(duì)非去極化肌松劑的敏感性，進(jìn)而增加術(shù)后殘余神經(jīng)肌肉阻滯和隨后呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[24]。新斯的明可引起肌強(qiáng)直危象，損害正常的通氣，因此逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯也是一個(gè)問(wèn)題。Uno等[25]報(bào)道了1例37歲的女性強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良患者，該患者在全身麻醉下行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)中羅庫(kù)溴銨總用藥量為70 mg，術(shù)畢應(yīng)用舒更葡糖2 mg/kg拮抗神經(jīng)肌肉阻滯，3 min內(nèi)潮氣量恢復(fù)為250 mL，再次應(yīng)用2 mg/kg后，潮氣量恢復(fù)至530 mL，首次給藥20 min后，拔出氣管導(dǎo)管，患者未出現(xiàn)呼吸抑制?？梢?jiàn)，舒更葡糖對(duì)于合并神經(jīng)肌肉疾病患者進(jìn)行手術(shù)麻醉具有重大意義。

2.6舒更葡糖用于肥胖患者手術(shù) 在病態(tài)肥胖患者中，舒更葡糖用量仍存在爭(zhēng)議。Monk等[26]分別應(yīng)用舒更葡糖2 mg/kg和4 mg/kg拮抗中度和深度神經(jīng)肌肉阻滯，結(jié)果顯示，267例(18.8%)體質(zhì)指數(shù)≥30 kg/m2的患者羅庫(kù)溴銨TOF比率恢復(fù)到0.9 的平均時(shí)間為1.9 min，維庫(kù)溴銨的恢復(fù)時(shí)間為3.0 min；體質(zhì)指數(shù)與恢復(fù)時(shí)間無(wú)臨床相關(guān)性，故舒更葡糖劑量可根據(jù)患者實(shí)際體重應(yīng)用，肥胖患者無(wú)須調(diào)整劑量。在Loupec等[27]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲研究中，患者分別接受理想體重的舒更葡糖4 mg/kg、2 mg/kg或1 mg/kg，結(jié)果顯示，在病態(tài)肥胖患者中，應(yīng)按照理想體重應(yīng)用舒更葡糖4 mg/kg拮抗神經(jīng)肌肉阻滯。TOF≥0.9是神經(jīng)肌肉阻滯充分恢復(fù)的指標(biāo)，但并不意味著神經(jīng)肌肉阻滯完全恢復(fù)。Carron等[28]認(rèn)為，當(dāng)TOF≥0.9時(shí)，非去極化肌松劑的作用仍然存在，并占據(jù)約75%的突觸后乙酰膽堿受體；對(duì)于病態(tài)肥胖患者，當(dāng)TOF≥0.9時(shí)，仍推薦應(yīng)用舒更葡糖2 mg/kg。由此說(shuō)明，肥胖患者使用舒更葡糖時(shí)一般不需要調(diào)整劑量，但肥胖患者若要快速逆轉(zhuǎn)神經(jīng)肌肉阻滯，可能需要更大劑量的舒更葡糖。

3 舒更葡糖的不良反應(yīng)

3.1變態(tài)反應(yīng) 舒更葡糖除了能減輕羅庫(kù)溴銨變態(tài)癥狀外，其本身也可能引起變態(tài)反應(yīng)。Miyazaki等[29]回顧性調(diào)查了日本一家醫(yī)院3年內(nèi)可能由舒更葡糖引起的變態(tài)反應(yīng)，術(shù)中變態(tài)反應(yīng)的總發(fā)生率為0.22%；在研究期間，接受舒更葡糖治療的患者總數(shù)為15 479例，與舒更葡糖相關(guān)的變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率為0.039%。Kim等[30]報(bào)道了1例42歲的男子在麻醉術(shù)后恢復(fù)時(shí)因舒更葡糖發(fā)生了變態(tài)性休克，表現(xiàn)為嚴(yán)重低血壓，經(jīng)抗變態(tài)治療后好轉(zhuǎn)。因此，麻醉醫(yī)師必須意識(shí)到舒更葡糖的潛在變態(tài)反應(yīng)，小劑量也可能出現(xiàn)不同程度的變態(tài)反應(yīng)，在高風(fēng)險(xiǎn)人群中，術(shù)前變態(tài)反應(yīng)檢測(cè)應(yīng)包括舒更葡糖。

3.2QT間期延長(zhǎng) 有病例報(bào)道，在注射舒更葡糖后出現(xiàn)了顯著的心動(dòng)過(guò)緩、QT間期延長(zhǎng)甚至心搏驟停[31-32]。Bhavani[33]報(bào)道了1例接受胃十二指腸鏡檢查的患者，應(yīng)用丙泊酚100 mg、琥珀膽堿70 mg、利多卡因50 mg誘導(dǎo)麻醉，在手術(shù)過(guò)程中應(yīng)用羅庫(kù)溴銨維持肌松，術(shù)畢時(shí)應(yīng)用舒更葡糖300 mg，約2 min后，出現(xiàn)心搏驟停，心肺復(fù)蘇5個(gè)周期結(jié)束時(shí)恢復(fù)自主心跳，隨后被送入重癥監(jiān)護(hù)病房。目前的病例報(bào)道大多是合并嚴(yán)重疾病的患者，尚無(wú)明確的證據(jù)表明心搏驟停與舒更葡糖有直接關(guān)系。因此，出現(xiàn)明確心動(dòng)過(guò)緩時(shí)，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用抗膽堿能藥物。

4 小 結(jié)

舒更葡糖可快速逆轉(zhuǎn)羅庫(kù)溴銨或維庫(kù)溴銨的神經(jīng)肌肉阻滯，且不需要顧慮抗膽堿酯酶類藥物引起的心血管、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，但應(yīng)注意其可能的變態(tài)反應(yīng)和出血風(fēng)險(xiǎn)[34]。舒更葡糖起效迅速，因此可作為“無(wú)法通氣-無(wú)法插管”的搶救用藥，及時(shí)中止肌松作用，對(duì)于提高全身麻醉的安全性具有重要意義。關(guān)于舒更葡糖在2歲以下患兒、孕婦及哺乳期婦女的臨床研究較少，因此還需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性。相信隨著臨床舒更葡糖更多的應(yīng)用，麻醉醫(yī)師對(duì)于神經(jīng)肌肉阻滯藥物的使用、監(jiān)測(cè)以及拮抗將有更多的選擇。