侯成,劉秀梅,楊曉燕,衣明紀(jì)
(1.青島大學(xué)附屬醫(yī)院兒童保健科,山東 青島 266003; 2.煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院兒童保健門(mén)診,山東 煙臺(tái) 264000)
抽動(dòng)障礙是一種起病于兒童時(shí)期,以肌肉抽動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病。其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,常伴有注意缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫障礙以及自傷行為等共患病[1]。抽動(dòng)障礙被認(rèn)為較抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征更為常見(jiàn),患病率為1%~29%,這種差異可能與研究者所采用的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及撫養(yǎng)人提供的信息、對(duì)兒童關(guān)注程度相關(guān)[2]。其病因尚不明確,涉及基因與遺傳、感染與自身免疫、神經(jīng)生化、圍生期事件和社會(huì)心理等因素[3]。對(duì)于抽動(dòng)障礙的治療無(wú)論是行為干預(yù)還是藥物治療,效果并不理想[4]。因此,有關(guān)其營(yíng)養(yǎng)管理的探索逐漸受到學(xué)者的關(guān)注。維生素D是一種常見(jiàn)的脂溶性類固醇,通過(guò)雙重羥基化作用形成1,25-二羥維生素D3[1,25-hydroxy vitamin D3,1,25-(OH)2D3]。這是維生素D的活化形式,在人體發(fā)揮其生物活性[5]。1,25-(OH)2D3發(fā)揮作用的主要形式是通過(guò)核維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),這幾乎影響了所有組織中的細(xì)胞功能,包括小腸、骨、腎、甲狀旁腺等與鈣磷代謝有關(guān)的組織,也存在于腦、結(jié)腸、乳腺等及單核細(xì)胞、活化的T及B淋巴細(xì)胞中。因此,維生素D的作用極其廣泛,除了經(jīng)典的維持骨骼健康的作用外,還對(duì)骨骼外系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。研究顯示,兒童時(shí)期的25-羥維生素D[25-hydroxy vitamin D,25(OH)D]水平與腦發(fā)育、免疫功能、肥胖、代謝綜合征、胰島素抵抗及心血管疾病等密切相關(guān)[6]。維生素D缺乏不僅導(dǎo)致慢性疾病,如癌癥、慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病和代謝紊亂等,也是孤獨(dú)癥譜系障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙和強(qiáng)迫障礙等神經(jīng)精神疾病的重要生物學(xué)危險(xiǎn)因素[7-9]。抽動(dòng)障礙是最常見(jiàn)的神經(jīng)精神疾病之一,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致抽動(dòng)障礙的發(fā)生,早期補(bǔ)充維生素D可改善抽動(dòng)障礙的遠(yuǎn)期預(yù)后[10-11]?,F(xiàn)就維生素D與兒童抽動(dòng)障礙關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。
維生素D 缺乏和不足是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題,據(jù)估計(jì),全球約30%的兒童和60%的成年人存在維生素D缺乏和不足[12]。而中國(guó)關(guān)于兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況的最新調(diào)查研究顯示,無(wú)論南方還是北方,維生素D缺乏率均超過(guò)50%[13]。與Hu等[14]的全國(guó)性調(diào)查研究結(jié)果一致。
1998年,研究者首次提出了鏈球菌感染相關(guān)性兒童自身免疫性神經(jīng)精神障礙(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infections,PANDAS)的概念,將其定義為一種以A組鏈球菌感染引起的強(qiáng)迫癥和(或)抽搐為特征的免疫介導(dǎo)疾病。PANDAS的發(fā)病機(jī)制為具有遺傳傾向的易感兒童,受到病原體A組β-溶血性鏈球菌感染后,機(jī)體通過(guò)自身免疫應(yīng)答反應(yīng)產(chǎn)生抗A組β-溶血性鏈球菌抗體,并通過(guò)分子模擬機(jī)制產(chǎn)生抗基底神經(jīng)節(jié)抗體,機(jī)體發(fā)生自身交叉免疫應(yīng)答反應(yīng),引發(fā)抽動(dòng)障礙[15-16]。Orlovska等[17]對(duì)鏈球菌感染與神經(jīng)精神疾病之間的關(guān)系進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)17年的隨訪觀察發(fā)現(xiàn),鏈球菌試驗(yàn)陽(yáng)性的個(gè)體患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加,尤其是強(qiáng)迫癥和抽動(dòng)障礙。Stagi等[18]對(duì)PANDAS與兒童、青少年血漿25(OH)D水平之間的關(guān)系進(jìn)行研究顯示,與健康對(duì)照者相比,PANDAS患者的25(OH)D水平明顯降低。
近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)始關(guān)注抽動(dòng)障礙的營(yíng)養(yǎng)管理,包括抽動(dòng)障礙兒童的維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況。2017年,李洪華等[19]首次提出抽動(dòng)障礙兒童血清維生素D水平不足或缺乏比例高于健康對(duì)照者(P<0.01);血清 25(OH)D水平與抽動(dòng)障礙分型存在關(guān)聯(lián),即暫時(shí)性抽動(dòng)障礙兒童血清25(OH)D水平顯著高于抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征兒童(P<0.05);血清 25(OH)D水平與抽動(dòng)嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。隨后,陳先睿等[11]也進(jìn)行了類似研究,發(fā)現(xiàn)維生素D不足可導(dǎo)致抽動(dòng)障礙疾病的發(fā)生,但其不同臨床分型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.246)。然而,也有學(xué)者提出不同意見(jiàn)。趙榮香等[3]在關(guān)于多發(fā)性抽動(dòng)癥發(fā)病危險(xiǎn)因素分析的研究中發(fā)現(xiàn),抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征組兒童的血清25(OH)D水平與非抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征組兒童比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
目前,根據(jù)國(guó)內(nèi)25(OH)D較為公認(rèn)的參考標(biāo)準(zhǔn):血清25(OH)D≤37.5 nmol/L為缺乏,37.5~50.0 nmol/L為不足,>50.0~250.0 nmol/L為正常,>250.0 nmol/L為過(guò)量[20]。無(wú)論是健康兒童還是抽動(dòng)障礙兒童,均存在維生素D缺乏或不足狀況,且抽動(dòng)障礙患兒平均維生素D水平更接近缺乏狀態(tài)??梢?jiàn),如果在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中,兒童維生素D水平長(zhǎng)期處于一種邊緣水平,對(duì)其大腦功能的發(fā)育可能會(huì)造成遠(yuǎn)期不良影響,最終增加抽動(dòng)障礙的發(fā)生率。因此,不能排除維生素D不足或缺乏是抽動(dòng)障礙疾病的重要高危因素之一。未來(lái)期待更大的樣本數(shù)據(jù)和試驗(yàn)研究加以論證,明確維生素D缺乏對(duì)抽動(dòng)障礙的影響。
2.1對(duì)大腦功能的影響 抽動(dòng)障礙的發(fā)生與腦功能異常密切相關(guān),表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)結(jié)構(gòu)和信號(hào)傳遞異常、中樞神經(jīng)遞質(zhì)含量異常、不同神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)失衡及神經(jīng)傳遞功能異常等[21-22]。而據(jù)目前的研究資料顯示,維生素D對(duì)腦功能發(fā)育的影響可能從母親妊娠時(shí)期就已經(jīng)開(kāi)始[23]。
VDR廣泛表達(dá)于人和大鼠腦的許多不同區(qū)域,且在不同區(qū)域和細(xì)胞上具有非常相似的定位模式,包括皮質(zhì)(顳葉、額葉、頂葉和扣帶回)、深灰質(zhì)(腦、基底節(jié)、下丘腦、海馬和杏仁核)、小腦、腦干核、黑質(zhì)(多巴胺能神經(jīng)元豐富區(qū))等不同區(qū)域的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞[24]。Almeras等[25]在產(chǎn)前和早期維生素D缺乏對(duì)成年大鼠大腦結(jié)構(gòu)和功能影響的研究中發(fā)現(xiàn),產(chǎn)前維生素D缺乏會(huì)導(dǎo)致線粒體、細(xì)胞骨架和神經(jīng)元功能的蛋白質(zhì)表達(dá)發(fā)生長(zhǎng)期改變,而這種變化在出生后即使恢復(fù)正常飲食也無(wú)法彌補(bǔ),最終持續(xù)影響到成年期,表現(xiàn)為神經(jīng)傳遞的基因表達(dá)異常和對(duì)新奇事物反應(yīng)異常、運(yùn)動(dòng)增加的行為改變等。此外,研究者對(duì)發(fā)育期維生素D缺乏大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),發(fā)育期維生素D缺乏的大鼠會(huì)出現(xiàn)多巴胺信號(hào)改變,成年期維生素D缺乏大鼠基底神經(jīng)節(jié)亞區(qū)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體密度和結(jié)合親和力顯著增加,表現(xiàn)出新刺激誘導(dǎo)的過(guò)度運(yùn)動(dòng)[26-28]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn),VDR和1,25(OH)2D3直接參與多巴胺能相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控,維生素D缺乏影響多巴胺能途徑的發(fā)展[29-31]。此外,維生素D缺乏易導(dǎo)致多巴胺和5-羥色胺的含量比例發(fā)生變化,谷氨酸和谷氨酰胺水平降低,γ-氨基丁酸水平升高等[32]。Karayagmurlu等[33]還發(fā)現(xiàn),1,25(OH)2D3治療會(huì)導(dǎo)致紋狀體和黑質(zhì)的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子增加,其對(duì)多巴胺神經(jīng)元具有保護(hù)作用。
2.2對(duì)免疫功能的影響 PANDAS的發(fā)病機(jī)制與機(jī)體自身免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)。有報(bào)道顯示,抽動(dòng)障礙患兒存在免疫應(yīng)答的過(guò)度活躍以及免疫功能紊亂,其中包括小膠質(zhì)細(xì)胞異常在內(nèi)的適應(yīng)性免疫及固有免疫紊亂[34-35]。因此,免疫功能異常可能是抽動(dòng)障礙發(fā)生的另一個(gè)重要因素。
維生素D是潛在的免疫活性調(diào)節(jié)劑,具有神經(jīng)保護(hù)作用。在固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中,幾乎所有的免疫細(xì)胞均可表達(dá)VDR。1,25-(OH)2D3與VDR結(jié)合,可調(diào)節(jié)約500種影響適應(yīng)性免疫細(xì)胞增殖和分化的基因,活化后的25(OH)D可抑制輔助性T細(xì)胞17細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄,而該種細(xì)胞因子在 PANDAS(包括抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征)的發(fā)病中發(fā)揮重要作用[36]。此外,1,25-(OH)2D3對(duì)免疫球蛋白B細(xì)胞的凋亡有促進(jìn)作用,從而抑制鏈球菌感染后自身抗體,避免交叉免疫反應(yīng),降低PANDAS發(fā)生率。在固有免疫方面,活性25(OH)D可選擇性地增強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞系中白細(xì)胞介素-10和CC趨化因子配體17表達(dá),下調(diào)脂多糖誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-12的表達(dá),促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向細(xì)胞因子M2極化,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[37]。
雖然維生素D缺乏導(dǎo)致抽動(dòng)障礙發(fā)生的直接機(jī)制有待進(jìn)一步論證,但胚胎發(fā)育早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)在初建過(guò)程中,因其廣泛分布的VDR,不論是早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立、神經(jīng)遞質(zhì)的合成、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)節(jié)還是免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定,維生素D缺乏均是影響大腦發(fā)育和功能受損不可忽略的重要因素??梢?jiàn),維生素D缺乏是增加抽動(dòng)障礙發(fā)生的潛在因素,最終影響兒童生存質(zhì)量。
維生素D是一種營(yíng)養(yǎng)素,也是一種激素,還是一類神經(jīng)活性甾體,在神經(jīng)系統(tǒng)中扮演重要角色,如促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)元分化和軸突生長(zhǎng),調(diào)控腦內(nèi)鈣信號(hào),調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等。維生素D補(bǔ)充不僅能通過(guò)上調(diào)非神經(jīng)細(xì)胞中的抗氧化分子(如谷胱甘肽)保護(hù)大腦免受活性氧類的侵害,局部合成多種細(xì)胞因子介導(dǎo)維生素D發(fā)揮抗炎作用,還對(duì)大腦中的多巴胺能通路及谷氨酸、谷氨酰胺、多巴胺和5-羥色胺等多種神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡等具有良好的調(diào)節(jié)作用[5]。
母體儲(chǔ)存的維生素D是胎兒維生素D的主要來(lái)源,研究表明,孕婦和嬰兒維生素D缺乏或不足的患病率分別為4%~60%和3%~86%[38]。Guo等[39]對(duì)女性孕期使用多種維生素(包括維生素D)與兒童神經(jīng)精神性疾病(孤獨(dú)癥)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn),多種維生素對(duì)避免神經(jīng)精神性疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的保護(hù)作用。Freedman等[40]在關(guān)于孕期補(bǔ)充微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)精神疾病的產(chǎn)前一級(jí)預(yù)防中提到,胎兒發(fā)育作為生命歷程的一個(gè)特殊時(shí)期,孕前開(kāi)始微量營(yíng)養(yǎng)素的預(yù)防治療可能較懷孕期間或出生后干預(yù)更加有效,維生素D可有效促進(jìn)大腦發(fā)育,降低神經(jīng)精神類疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,產(chǎn)前營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能是減少新生兒神經(jīng)精神疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。已有學(xué)者提出,維生素D可能會(huì)成為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物[41]。
目前,有關(guān)抽動(dòng)障礙兒童維生素D干預(yù)方案的相關(guān)研究較少。Li等[42]根據(jù)前期研究結(jié)果,對(duì)持續(xù)性(慢性)運(yùn)動(dòng)或發(fā)聲抽動(dòng)障礙(chronic motor or vocal tic disorder,CTD)兒童及健康對(duì)照兒童進(jìn)行為期3個(gè)月的維生素D制劑補(bǔ)充[劑量為300 IU/(kg·d),每日不超過(guò)5 000 IU],結(jié)果顯示,CTD兒童的血清25(OH)D水平顯著升高,抽動(dòng)癥狀得到顯著改善,證明補(bǔ)充維生素D可作為改善CTD兒童癥狀的有效方法。
張會(huì)豐等[20]對(duì)血清25(OH)D水平在兒童維生素D營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估中的意義和界值進(jìn)行了辨證性分析。目前,國(guó)際較公認(rèn)的兒童維生素D參考標(biāo)準(zhǔn)分為6級(jí),①維生素D缺乏性佝僂病:25(OH)D<27.5 nmol/L(也有國(guó)家使用25.0 nmol/L);②維生素D缺乏:27.5 nmol/L≤25(OH)D<50.0 nmol/L;③維生素D不足:50.0 nmol/L≤25(OH)D<75.0 nmol/L;④維生素D充足:75.0 nmol/L≤25(OH)D<250.0 nmol/L;⑤維生素D過(guò)量:250.0 nmol/L≤25(OH)D<375.0 nmol/L;⑥維生素D中毒:25(OH)D≥375.0 nmol/L。其中,最理想的維生素D狀態(tài)為25(OH)D 75.0~125.0 nmol/L。但結(jié)合我國(guó)國(guó)情,將兒童(0~14歲)血清25(OH)D水平參考值設(shè)定為37.5~250.0 nmoL/L(15.0~100.0 ng/mL)最為適宜。2010年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組在關(guān)于兒童微量營(yíng)養(yǎng)素缺乏防治建議中采用相同的標(biāo)準(zhǔn):血清25(OH)D≤37.5 nmol/L為維生素D缺乏,37.5~50.0 nmol/L為維生素D不足,>50.0~250.0 nmol/L為維生素D充足,25(OH)D>250.0 nmol/L為過(guò)量[43]。在這一參考范圍中,低端界值從27.5 nmoL/L提升至37.5 nmoL/L,增加人群補(bǔ)充維生素D的意識(shí),提高整體人群的維生素D水平;高端界值從125.0 nmoL/L或150.0 nmoL/L提升至250.0 nmoL/L,既與公認(rèn)的全球標(biāo)準(zhǔn)一致,又避免過(guò)分降低診斷維生素D中毒的標(biāo)準(zhǔn),造成不良影響。
因此,目前結(jié)合中國(guó)國(guó)情的維生素D參考標(biāo)準(zhǔn)更適用于中國(guó)兒童的成長(zhǎng)發(fā)展。而在維生素D干預(yù)抽動(dòng)障礙的營(yíng)養(yǎng)管理方案中,血清維生素D水平的參考標(biāo)準(zhǔn)是作為維生素D應(yīng)用的一項(xiàng)重要監(jiān)測(cè)指標(biāo),明確維生素D的參考標(biāo)準(zhǔn)是研究者的首要任務(wù)。綜合考慮維生素D干預(yù)的目的不同,維生素D應(yīng)用的劑量也可能不同。在美國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)公布的鈣和維生素D的膳食參考攝入量中,1歲以上兒童維生素D的膳食推薦量為600 IU/d[44]。但分析抽動(dòng)障礙兒童體內(nèi)維生素D水平已處于缺乏或不足,因此推測(cè)維生素D對(duì)抽動(dòng)障礙疾病的治療劑量可能遠(yuǎn)高于膳食參考攝入量,這有待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。
雖然維生素D缺乏或不足與神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病相關(guān),但仍存在很多尚不明確的問(wèn)題。如維生素D與抽動(dòng)障礙相關(guān)的臨床及試驗(yàn)研究較少;維生素D缺乏導(dǎo)致抽動(dòng)障礙的直接機(jī)制不明確,結(jié)論不完全一致;維生素D補(bǔ)充干預(yù)抽動(dòng)障礙的劑量、治療療程等尚無(wú)明確的參考標(biāo)準(zhǔn)。
妊娠早中期是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的最關(guān)鍵時(shí)期,母體25(OH)D通過(guò)胎盤(pán)屏障傳遞給胎兒,是胎兒期主要的維生素D來(lái)源[45]。胎兒血清(臍血)25(OH)D水平與母體25(OH)D水平密切相關(guān),較母體25(OH)D平均水平低25%[46]。妊娠期女性是全球維生素D缺乏的高危人群,其中亞洲妊娠期女性維生素D缺乏率最高達(dá)80%[47]。胎兒大腦發(fā)育的超早期即存在高水平的VDR表達(dá),且隨胎齡的增加,VDR表達(dá)增多,說(shuō)明維生素D在整個(gè)胎兒期對(duì)大腦發(fā)育均起重要作用[48]。因此在神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期,如果胎兒維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀況不理想,或監(jiān)測(cè)妊娠期女性存在顯著維生素D缺乏,可能對(duì)腦功能異常造成遠(yuǎn)期不良影響,甚至增加神經(jīng)精神疾病的發(fā)生率。故重視對(duì)妊娠期女性25(OH)D水平的監(jiān)測(cè),做到對(duì)維生素D缺乏的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療,可能是預(yù)防和治療兒童神經(jīng)精神性疾病的新思路。