功能性便秘和便秘型腸易激綜合征的治療研究進(jìn)展

王珺文 孫會(huì)會(huì) 姜元喜 陳 瑩 許樹(shù)長(zhǎng)

功能性便秘(FC)和便秘型腸易激綜合征(IBS-C)均為功能性腸病，是下消化道常見(jiàn)的動(dòng)力障礙型疾病[1]。FC分為出口梗阻型便秘(OOC)、慢傳輸型便秘(STC)及混合型便秘(MC)，IBS-C是腸易激綜合征(IBS)的一種亞型。FC和IBS-C患者均不存在器質(zhì)性病變，在臨床表現(xiàn)及病理生理方面有許多相似之處，主要區(qū)別在于腹痛是否為主要癥狀[2]。FC及IBS-C的發(fā)病率較高，雖不危及生命，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且占用了大量的醫(yī)療資源。本文從生活方式干預(yù)、藥物治療、非藥物治療及精神心理干預(yù)方面綜述了FC及IBS-C的治療研究進(jìn)展，以期為這兩種疾病的治療提供思路。

1 生活方式干預(yù)

生活方式干預(yù)是輕至中度慢性便秘的一線治療方法。養(yǎng)成規(guī)律的排便時(shí)間，并采用有利于打開(kāi)直腸角的體位(如蹲坐前傾位)排便對(duì)改善排便困難有益。每日攝入20～50 g纖維可有效提高排便頻率及改善糞便性狀，在此基礎(chǔ)上，增加液體攝入量及體育鍛煉均可促進(jìn)腸道蠕動(dòng)、軟化糞便，達(dá)到積極效果[3]。近年來(lái)有學(xué)者將減少可酵解的寡糖、單糖、雙糖和多元醇(FODMAP)飲食作為IBS-C的一線治療手段。FODMAP是具有滲透活性的短鏈碳水化合物，包含低聚糖(小麥、洋蔥、大蒜、豆類(lèi)等)、雙糖(牛奶、奶制品等)、單糖(芒果、蜂蜜、果醬等)和多元醇(蘋(píng)果、花椰菜、蘑菇等)，它們不易吸收并可在腸道菌群作用下迅速發(fā)酵。其滲透活性和發(fā)酵產(chǎn)生的氣體易導(dǎo)致腸腔擴(kuò)張，從而促發(fā)或加劇IBS患者的胃腸道癥狀。大量研究顯示，適當(dāng)減少攝入FODMAP含量豐富的食物，以低FODMAP飲食(如燕麥、小米、木薯粉、無(wú)乳糖牛奶等)作為替代，能有效改善IBS患者的腹痛、腹脹，但其對(duì)FC的療效尚不明確[1,4]。

2 藥物治療

目前滲透性瀉藥及刺激性瀉藥仍是治療慢性便秘的常用藥物。常用的滲透性瀉藥包括聚乙二醇(PEG)、乳果糖及鎂鹽，刺激性瀉藥包括蒽醌類(lèi)藥物(如大黃、番瀉葉、蘆薈等植物性瀉藥)和二苯甲烷類(lèi)藥物(如酚酞、比沙可啶、吡苯氧磺鈉等)。這些藥物通過(guò)增加腸道內(nèi)水分、刺激腸蠕動(dòng)以達(dá)到促進(jìn)排便的作用。聯(lián)合使用解痙藥(如奧替溴銨、東莨菪堿)可明顯改善患者的腹部癥狀。然而，由于近半數(shù)慢性便秘患者不能通過(guò)傳統(tǒng)藥物治療改善病情，因此一些新藥受到了關(guān)注。

2.1 新型腸道促分泌劑

腸道促分泌劑(Secretagogues)可刺激離子和水向腸腔內(nèi)分泌，從而加速腸道運(yùn)輸并促進(jìn)排便。氯離子通道激活劑魯比前列酮(Lubiprostone)及鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑利那洛肽(Linaclotide)、普卡那肽(Plecanatide)在FC及IBS-C治療中的應(yīng)用均獲得了美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，其中魯比前列酮已進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)[5]。近期鈉/氫交換異構(gòu)體3(NHE3)的強(qiáng)效小分子抑制劑Tenapanor作為IBS-C新藥也已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。Tenapanor通過(guò)抑制胃腸道NHE3的轉(zhuǎn)運(yùn)以減少飲食中鈉離子的吸收，導(dǎo)致腸道內(nèi)鈉離子增加，其還可調(diào)控小腸上皮細(xì)胞的緊密連接，增加跨上皮電阻并降低磷酸根離子的通透性，最終導(dǎo)致腸液增加從而緩解便秘癥狀[6]。近期的大樣本臨床試驗(yàn)表明，Tenapanor可有效改善IBS-C患者的腹部癥狀和全身癥狀，且總體耐受性良好，但其對(duì)FC的療效尚未可知[7]。

2.2 5-羥色胺4受體激動(dòng)劑

在腸道發(fā)現(xiàn)的7個(gè)5-羥色胺受體(5-HTR)亞型中，5-HT4R起著促進(jìn)腸道分泌、增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)及運(yùn)輸?shù)闹匾饔?。普蘆卡必利(Prucalopride)是一種高選擇性5-HT4R激動(dòng)劑，其作為新型促胃動(dòng)力藥，在中國(guó)及歐洲應(yīng)用于輕瀉劑難以完全緩解癥狀的女性FC患者。多項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，Prucalopride可有效改善FC患者的腹痛、腹脹等主要癥狀，無(wú)心血管方面的不良反應(yīng)，推薦劑量為2 mg/d，老年人(65歲以上)劑量減半[8-9]。然而，Prucalopride對(duì)于IBS-C的治療作用尚待確定。在嚴(yán)重便秘患者的治療中，Prucalopride與其他藥物(如Lubiprostone、Linaclotide)聯(lián)合應(yīng)用的療效亦值得進(jìn)一步關(guān)注[2]。此外，一些可能用于治療慢性便秘的高選擇性5-HT4R激動(dòng)劑如Velusetrag(TD-5108)、Naronapride(ATI-7505)及YH12852均在臨床試驗(yàn)中[10-11]。

2.3 膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

Elobixibat(A3309)是一種新型口服制劑，可高選擇性抑制回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾膽汁酸鹽的腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸在肝臟的合成并將其排入腸腔，從而發(fā)揮促進(jìn)腸道分泌及蠕動(dòng)的作用。近年來(lái)多項(xiàng)日本的慢性便秘臨床研究證實(shí)，餐前服用Elobixibat在增加完全自主排便次數(shù)方面存在劑量依賴(lài)性，且每日攝入20 mg后患者仍可很好耐受，其還可改善其他腸道及腹部癥狀[12-13]。由此可見(jiàn)，Elobixibat在IBS-C及FC的治療中具有良好的應(yīng)用前景，目前仍需更多的研究以評(píng)估其持續(xù)療效和不良反應(yīng)。

2.4 益生菌與抗生素

益生菌可抑制潛在致病菌，調(diào)節(jié)腸道微生物，促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，雙歧桿菌可降低腸道pH值，增強(qiáng)腸蠕動(dòng)，近年來(lái)在慢性便秘的研究中受到重視。Yoon等[14]對(duì)嗜熱鏈球菌和植物乳桿菌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，益生菌可顯著改善慢性便秘患者(n=171)的糞便性狀，且停藥后植物乳桿菌對(duì)糞便性狀的改善作用仍然存在。然而，亦有多項(xiàng)研究顯示益生菌(如雙歧桿菌)對(duì)慢性便秘的療效不明顯[15-16]。目前益生菌的研究是熱點(diǎn)，但多數(shù)研究的樣本量較小，且涉及的益生菌種類(lèi)各異，因此今后亟需對(duì)特定的益生菌進(jìn)行大樣本的可靠性研究。

由于腸道產(chǎn)甲烷菌可通過(guò)減弱腸蠕動(dòng)而導(dǎo)致便秘，故抗生素在慢性便秘患者中的療效亦受到關(guān)注。有臨床試驗(yàn)顯示，68%的IBS-C患者在接受利福昔明治療后，腹脹、腹痛明顯緩解，且可維持10～12周的長(zhǎng)期改善[17]。此外，利福昔明和新霉素聯(lián)合用藥可更有效地治療IBS-C，且療效與患者呼氣試驗(yàn)中甲烷水平相一致[18]，但尚未有研究確定其對(duì)FC是否有療效。

2.5 抗焦慮抑郁藥物

臨床治療功能性胃腸病相關(guān)的抗焦慮抑郁藥物包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)、選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)、5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)及5-HTR激動(dòng)劑。低劑量的抗焦慮抑郁藥物被推薦用于治療IBS-C，療程通常需6個(gè)月以上[2]。SSRI不僅可調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏感，且有增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)的作用，研究證明氟西汀、帕羅西丁、西酞普蘭均可有效改善IBS-C患者的腹脹、腹痛及糞便性狀[19]。然而，TCA因其不良反應(yīng)為便秘而不適用于IBS-C患者。一些研究證實(shí)5-HT1R激動(dòng)劑坦度螺酮(Tandospirone)對(duì)IBS患者有較好的療效，但由于其可導(dǎo)致便秘而僅適用于腹瀉型IBS患者。目前對(duì)于FC患者，除非有明確的精神疾病合并癥，否則不推薦使用抗焦慮抑郁藥物。

3 非藥物治療

3.1 生物反饋治療

肛腸生物反饋療法(BFT)是采集直腸壓力和肛門(mén)外括約肌電信號(hào)，通過(guò)視頻和音頻指示形成反饋，指導(dǎo)患者進(jìn)行肛門(mén)括約肌的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)。盡管試驗(yàn)方法不盡相同，眾多研究表明短期(4周)及長(zhǎng)期(12個(gè)月)BFT在治療FC方面優(yōu)于運(yùn)動(dòng)、瀉藥及抗焦慮抑郁藥物[20]。有研究顯示，對(duì)OOC患者進(jìn)行BFT聯(lián)合經(jīng)肛門(mén)電刺激治療可持續(xù)改善其腸道癥狀和肛腸功能[21]。BFT暫未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)和并發(fā)癥，患者自身是否有意愿和能力遵循指示并完成再訓(xùn)練是治療成功的關(guān)鍵。目前BFT在歐美的相關(guān)共識(shí)中已被A級(jí)推薦用于治療OOC，但今后尚需更多研究以探討標(biāo)準(zhǔn)化的治療設(shè)備、技術(shù)和方案[22]。

3.2 骶神經(jīng)刺激

骶神經(jīng)刺激(SNS)是一種植入式神經(jīng)調(diào)節(jié)微創(chuàng)方法，使用預(yù)先植入的臨時(shí)電極，以持續(xù)低頻電刺激骶神經(jīng)L3～L4，如果被證明有效則永久植入。成人IBS和FC管理指南提出SNS可改善直腸敏感度和結(jié)腸收縮功能[2]。然而，一項(xiàng)納入59例難治性STC患者的雙盲試驗(yàn)中，與偽刺激組相比，SNS組在3周的治療時(shí)間內(nèi)排便頻率并未改善[23]。一項(xiàng)2015年的薈萃分析顯示，SNS可改善患者的排便失禁，但不能改善慢性便秘癥狀[24]。因此，SNS的有效性存在爭(zhēng)議。此外，由于感染、植入后疼痛、組織腐蝕等不良事件的發(fā)生，SNS僅考慮應(yīng)用于難治性STC患者。

3.3 肉毒桿菌毒素注射

應(yīng)用肉毒桿菌毒素(BTX)對(duì)肛門(mén)括約肌進(jìn)行化學(xué)去神經(jīng)治療被認(rèn)為具有較好的應(yīng)用前景。BTX-A通過(guò)突觸前抑制乙酰膽堿釋放引起肌肉的可逆性麻痹，具有強(qiáng)大的肌肉松弛作用。基于這一原理，BTX-A注射在一些小樣本試驗(yàn)中被用于治療OOC、肛門(mén)疼痛等。有研究顯示，對(duì)單純BFT無(wú)效的難治性痙攣性O(shè)OC患者，BTX-A注射聯(lián)合BFT具有滿(mǎn)意的短期療效[25]。有趣的是，慢性FC兒童患者的肛門(mén)括約肌注射BTX-A后，發(fā)現(xiàn)其排便疼痛及排硬便次數(shù)顯著減少，且其有效性與患者的肛門(mén)括約肌動(dòng)力學(xué)差異無(wú)關(guān)[26-27]。因此，無(wú)論患者的肛門(mén)括約肌動(dòng)力如何，都可以考慮對(duì)頑固性便秘患者進(jìn)行注射。相比于BFT，BTX-A對(duì)患者的配合度要求更小，更易實(shí)施，但BTX-A注射不僅費(fèi)用昂貴，且不良反應(yīng)包括疼痛和排便失禁。目前相關(guān)臨床試驗(yàn)的樣本量均較小，對(duì)BTX-A用于治療慢性便秘的研究仍處于初始階段，BTX劑量、注射部位、療程、與BFT聯(lián)合應(yīng)用，以及超聲與肌電圖的應(yīng)用等問(wèn)題尚待解決[28]。

3.4 糞便微生物移植

糞便微生物移植(FMT)是一種將健康人糞便中的功能性細(xì)菌移植到患者腸道，從而取代腸道菌群來(lái)調(diào)節(jié)腸道和腸外疾病的方法。近年來(lái)，F(xiàn)MT治療IBS及FC的療效越來(lái)越受到關(guān)注。一項(xiàng)非盲法臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)12周的FMT治療后，75%IBS患者的臨床癥狀得到充分緩解[29]。此外，亦有研究顯示，對(duì)STC患者，常規(guī)治療加6 d的FMT移植后，糞便稠度評(píng)分和結(jié)腸傳輸時(shí)間較對(duì)照組均有明顯改善[30]。目前仍需大樣本隨機(jī)雙盲試驗(yàn)以證實(shí)FMT在IBS及FC治療中的作用及安全性。

3.5 精神心理干預(yù)

在功能性胃腸病中，精神心理因素越來(lái)越受到重視。羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)將IBS、FC等疾病另稱(chēng)為腸-腦互動(dòng)異常，強(qiáng)調(diào)了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、“腦-腸軸”對(duì)該類(lèi)疾病起著重要作用[31]。多項(xiàng)臨床研究顯示IBS-C早期負(fù)性事件得分高，即精神心理因素可能是IBS-C發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，而FC則可能是由長(zhǎng)期存在的便秘導(dǎo)致的精神心理癥狀。因此，身心干預(yù)在IBS-C及FC的治療中不容忽視。心理干預(yù)可減輕患者的壓力，調(diào)節(jié)內(nèi)臟感覺(jué)閾值，從而改善疼痛和排便障礙的臨床表現(xiàn)。近年來(lái)的系統(tǒng)性回顧性研究顯示，心理干預(yù)(包括認(rèn)知行為治療、正念、情感意向引導(dǎo)、催眠及情感意識(shí)訓(xùn)練等)對(duì)改善IBS患者的腸道癥狀和心理癥狀均有一定的作用[32]。然而，對(duì)于FC患者，尚未有可信的研究證明精神心理干預(yù)的有效性。

4 小結(jié)

近年來(lái)，針對(duì)FC及IBS-C的研究對(duì)臨床治療具有重要價(jià)值。生活方式干預(yù)及傳統(tǒng)瀉藥使用仍是臨床上針對(duì)慢性便秘的常見(jiàn)治療方法，然而大量患者病情未有改善。多種新型促分泌藥物、促動(dòng)力藥物及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑為IBS-C及FC的藥物治療提供了新的選擇。腸道微生態(tài)改善藥物包括益生菌、抗生素等值得進(jìn)一步關(guān)注。此外，非藥物治療方法也有了較大的進(jìn)展，BFT、SNS、BTX注射及FMT為特殊類(lèi)型便秘的治療提供了廣闊的應(yīng)用前景?？菇箲]抑郁藥物及心理干預(yù)對(duì)IBS-C患者有一定療效，但尚不推薦用于FC患者。雖然目前各種新方法拓寬了治療路徑，但針對(duì)不同程度、不同分型的FC及IBS-C患者的治療仍缺乏系統(tǒng)、完善的推薦指南，如何有效實(shí)施梯度化、個(gè)體化治療方案，縮短治療周期并節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，有待進(jìn)一步探究。