血漿纖維蛋白原與胃癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

朱阿穎 靖大道

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，據(jù)全球范圍統(tǒng)計，其發(fā)病率和病死率分別居惡性腫瘤的第5位和第3位[1]。中國每年約新發(fā)40萬例胃癌，發(fā)病率居惡性腫瘤的第2位，病死率居第3位[2]。在1847年，血漿纖維蛋白原(Fib)由德國病理學(xué)家Rudolf Virchow最早命名，是凝血過程中的中心蛋白。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib不僅與凝血、妊娠、糖尿病和高血壓等相關(guān)，還與多種惡性腫瘤的診斷和預(yù)后有一定關(guān)系，如胃癌[3]、非小細(xì)胞肺癌[4-5]、肝細(xì)胞癌[6]、胰腺癌[7]、喉鱗癌[8]和結(jié)直腸癌[9]等[10-12]。有研究表明，術(shù)前Fib水平可在一定程度上預(yù)測胃癌患者的預(yù)后，有望為經(jīng)手術(shù)治療及化學(xué)治療的患者提供進(jìn)一步的診療方向[13]。本文就Fib與胃癌的發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系作一簡要綜述。

1 Fib的結(jié)構(gòu)與功能

Fib是相對分子質(zhì)量為340 000的可溶性大分子糖蛋白，其半衰期為3～5 d，在血漿中的表達(dá)水平通常為2.0～4.0 g/L[14]。人體中約75%的Fib存在于血漿中，其余分布在血小板、淋巴液和組織液中。Fib的形成和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性不僅受個體遺傳和環(huán)境等因素的影響，還與機(jī)體的凝血、血栓形成、妊娠、炎性反應(yīng)、感染、惡性腫瘤等有著密切聯(lián)系。白細(xì)胞介素-1(IL-1)是一種炎性細(xì)胞因子，可抑制Fib生成；而Fib的降解產(chǎn)物(FDP)、IL-6和糖皮質(zhì)激素等則可促進(jìn)Fib在肝細(xì)胞中合成[15]。作為初級止血過程的必需凝血因子，在凝血過程中，可溶性Fib通過凝血酶轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，以達(dá)到穩(wěn)定血凝塊，促進(jìn)止血的目的。當(dāng)機(jī)體受到損傷和發(fā)生炎性反應(yīng)時，F(xiàn)ib表達(dá)上調(diào)，其在血液中的表達(dá)水平可升高10倍，以此來維持體內(nèi)生理功能的穩(wěn)定[16]。

2 胃癌患者Fib的變化趨勢及其機(jī)制

2.1 胃癌患者Fib的變化趨勢

Fib可促進(jìn)胃癌的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，并可降低胃癌的預(yù)后生存率。研究表明，與胃良性病變患者相比較，胃癌患者Fib表達(dá)水平明顯升高，且與胃癌分期呈正相關(guān)[17]。Yamashita等[18]對405例晚期胃癌患者術(shù)前Fib水平進(jìn)行了評估，以探究Fib水平與胃癌患者的臨床相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平與腫瘤的浸潤深度密切相關(guān)，即晚期胃癌的Fib水平顯著高于早期患者，尤其是T2期患者，且無高Fib血癥患者的預(yù)后生存率更佳。上述研究結(jié)果提示，為了早期預(yù)測胃癌患者的預(yù)后生存率，應(yīng)密切監(jiān)測患者的Fib水平。

2.2 胃癌患者Fib表達(dá)水平升高的機(jī)制

胃癌會導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)，增高患者對自發(fā)性血栓和術(shù)后血栓的易感性。在胃癌患者中，除了手術(shù)和放射、化學(xué)治療等治療手段會導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)之外，凝血系統(tǒng)的激活、凝血因子的消耗、纖維蛋白溶解的激活等也會升高患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險，這是胃癌與凝血系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致的結(jié)果[19]。交叉連接的纖維蛋白和Fib相關(guān)蛋白從胃癌細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)的局部血管向外滲透，在腫瘤的生長和擴(kuò)散中起著重要作用。胃癌細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)是一個與凝血相關(guān)的、復(fù)雜的微環(huán)境，其形成過程受到腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移的顯著影響。此外，胃癌細(xì)胞還可通過分泌腫瘤壞死因子、組織因子(TF)和癌促凝物質(zhì)(CP)等與止血和纖溶相關(guān)的生物活性物質(zhì)，增強(qiáng)止血作用，抑制纖溶系統(tǒng)形成血液的高凝狀態(tài)[20]。

3 Fib水平在胃癌分期及預(yù)后評估中的應(yīng)用

研究表明，術(shù)前Fib水平與胃癌的早期診斷、血液和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、進(jìn)展、分期和預(yù)后有著密切的臨床相關(guān)性[21-23]。

胃癌患者的早期癥狀往往不明顯，隨著病情進(jìn)展，癥狀才日益加重。因此，需要一系列非癥狀學(xué)的檢查來確診胃癌，如胃鏡及其相關(guān)的病理活組織檢查、上腹部增強(qiáng)CT等。研究表明，監(jiān)測胃癌患者的Fib水平有助于疾病的及早確診及進(jìn)一步的治療，并可以改善預(yù)后情況。Yu等[3]對1 090例胃癌患者進(jìn)行了為期8年的隊列研究，結(jié)果表明Fib水平在胃癌早期即升高，隨著腫瘤的進(jìn)展，F(xiàn)ib的水平也逐漸升高。越來越多的研究表明，F(xiàn)ib有望成為胃癌的診斷和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)之一。Repetto等[24]進(jìn)行的關(guān)于Fib β鏈的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib的存在形式與高凝狀態(tài)相關(guān)的血液參數(shù)有關(guān)，F(xiàn)ib可能會成為胃癌診斷的新標(biāo)志物，提示今后可進(jìn)一步研究腫瘤與凝血系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系。

Fib水平與胃癌腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃方法、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有著密切聯(lián)系。研究表明，F(xiàn)ib水平與胃癌的進(jìn)展呈正相關(guān)，進(jìn)展期胃癌患者的Fib水平相較于早期胃癌及良性病變均顯著升高[17]。Yu等[17]和Yamashita等[18]研究發(fā)現(xiàn)，T2、T3/T4期患者的Fib水平顯著高于良性病變及T1期患者，且腫瘤的浸潤深度與Fib水平具有顯著相關(guān)性，提示Fib是胃癌臨床進(jìn)展期的一個有效生物標(biāo)志物。

近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注Fib在胃癌預(yù)后評估方面的價值。Yamamoto等[25]為了探究Fib水平對于預(yù)測胃癌復(fù)發(fā)的易感性和特異度的價值，統(tǒng)計分析了600余例胃癌患者的術(shù)前資料，結(jié)果表明術(shù)前血漿Fib水平對胃癌術(shù)后生存率有一定的預(yù)測價值。術(shù)前使用Fib水平預(yù)測胃癌患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后，有助于確定患者是否需要輔助化學(xué)治療。目前有關(guān)Fib聯(lián)合其他生物標(biāo)志物在胃癌中的意義也備受關(guān)注。Arigami等[26]和Yamamoto等[27]評估了以Fib和中性粒細(xì)胞比率(NLR)為基礎(chǔ)的F-NLR評分的臨床適用性，以便推測化學(xué)治療或放射治療對晚期胃癌患者的治療效果和預(yù)后，研究認(rèn)為F-NLR評分作為預(yù)測胃癌患者的預(yù)后指標(biāo)之一，具有一定的應(yīng)用價值。Palaj等[23]的研究納入了136例胃癌患者，結(jié)果表明胃癌患者術(shù)前Fib和白蛋白(Alb)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況顯著相關(guān)。Wakatsuki等[28]探究了Fib與血小板的比值(FPR)對于預(yù)測胃癌患者預(yù)后的價值，認(rèn)為術(shù)前FPR較Fib水平更易于計算，對于預(yù)測胃癌患者的預(yù)后更有意義；術(shù)前FPR高的患者，需選擇新輔助化學(xué)治療或雙重輔助化學(xué)治療。有多項針對胃癌預(yù)后情況的研究顯示，術(shù)前Fib-Alb評分是接受胃癌根治術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)后因素[29-31]。

4 抗凝療法在腫瘤化學(xué)治療中的應(yīng)用

血液的高凝狀態(tài)會導(dǎo)致血液流速減慢，從而使藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的速度變慢，進(jìn)而影響化學(xué)治療藥物的療效[16]。因此，患者在進(jìn)行化學(xué)治療的同時應(yīng)進(jìn)行抗凝治療[19]。肝素是目前臨床上常用的抗凝藥物。纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)可抑制正常細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞存活率。此外，目前研究聚焦于對腫瘤間質(zhì)中特定惰性成分有特效的單克隆抗體，以及將腫瘤間質(zhì)屏障與靶向治療相結(jié)合所形成的小細(xì)胞毒性藥物，有望成為治療腫瘤的新方法[31]。目前抗腫瘤治療的重點是通過抗凝和抗血管生成藥物與抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用，從而減少血栓和血管病變的發(fā)生。

5 結(jié)語

高Fib血癥與胃癌不良預(yù)后之間的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。胃癌細(xì)胞可能是通過改變其內(nèi)部結(jié)構(gòu)以達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的目的，進(jìn)而擾亂患者的凝血和止血系統(tǒng)。胃癌患者凝血途徑的異常激活通常伴隨著Fib水平顯著升高。Fib在胃癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著作用，血漿Fib水平可能是預(yù)測胃癌患者預(yù)后、不良反應(yīng)、血栓形成風(fēng)險和總體生存率的重要生物標(biāo)志物。今后需進(jìn)一步探究胃癌患者凝血途徑的特征，并將凝血系統(tǒng)與胃癌的分子機(jī)制聯(lián)系起來，從而為胃癌患者的診斷和治療提供新的思路和靶點。