脂肪胰及其與非酒精性脂肪性肝病關(guān)系的研究進(jìn)展

潘家興 陳源文

肥胖可導(dǎo)致肝臟、胰腺、心臟等器官發(fā)生脂肪沉積[1]，并可引起多種代謝性疾病。近年來(lái)脂肪在胰腺中沉積的現(xiàn)象受到越來(lái)越多的關(guān)注，其與代謝性疾病[如2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)等]及非代謝性疾病(如胰腺炎、胰腺腫瘤等)的聯(lián)系是目前研究的熱點(diǎn)。迄今為止，胰腺脂肪沉積的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療策略尚無(wú)共識(shí)，其與2型糖尿病、NAFLD等疾病之間的關(guān)系也存在爭(zhēng)議。本文采用的脂肪胰定義為與肥胖和代謝綜合征相關(guān)的胰腺脂肪沉積，并除外其他已知的可導(dǎo)致胰腺脂肪變性的病因。本文綜述了脂肪胰和NAFLD的病理生理學(xué)特點(diǎn)，以及兩者之間關(guān)系的研究進(jìn)展，為脂肪胰發(fā)病機(jī)制、防治策略的研究提供參考。

1 脂肪胰的概述

1926年Schaefer[2]首次報(bào)道了胰腺脂肪沉積現(xiàn)象，后續(xù)研究相繼證實(shí)了這一現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)肥胖、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與胰腺脂肪沉積的程度顯著相關(guān)[3-4]。Smits等[5]基于胰腺脂肪沉積的病理生理機(jī)制對(duì)其作出了界定，指出“非酒精性脂肪性胰病”更符合“肥胖和代謝綜合征相關(guān)的胰腺脂肪沉積”這一定義，其不包括Shwachman-Diamond綜合征等先天性疾病所致胰腺脂肪沉積，也不包括各種原因(如病毒感染、手術(shù)創(chuàng)傷等)引起的胰腺腺泡細(xì)胞損傷繼發(fā)的脂肪組織替代[6]。目前有關(guān)脂肪胰患病率的流行病學(xué)報(bào)道較少。Singh等[7]對(duì)新西蘭人群(n=12 675)的研究顯示脂肪胰患病率約為33.0%，Lesmana等[8]對(duì)來(lái)自雅加達(dá)Medistra醫(yī)院的體檢者(n=1 054)的研究顯示脂肪胰患病率約為35.0%，Zhou等[9]對(duì)中國(guó)人群(n=1 190)的研究顯示脂肪胰患病率約為30.7%。今后亟需對(duì)脂肪胰進(jìn)行深入研究。

肥胖是脂肪胰的重要高危因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均證明，胰腺脂肪含量與體質(zhì)量、BMI的關(guān)系密切。此外，Uygun等[10]的研究顯示年齡增長(zhǎng)、高血壓病、脂代謝異常(高脂血癥、高三酰甘油血癥等)、糖代謝異常(胰島素抵抗、2型糖尿病等)、NAFLD等因素也與脂肪胰的發(fā)生相關(guān)，并且年齡增長(zhǎng)、高脂血癥、NAFLD是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前尚無(wú)脂肪胰的診斷標(biāo)準(zhǔn)，組織學(xué)檢查是脂肪胰診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但胰腺的解剖位置使得活組織檢查較為困難和危險(xiǎn)。目前所獲知的脂肪胰病理組織學(xué)特點(diǎn)多來(lái)源于尸體解剖和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。Olsen[4]根據(jù)“胰腺組織在每個(gè)顯微鏡視野內(nèi)的脂肪細(xì)胞百分比”提出胰腺脂肪評(píng)分系統(tǒng)：(1)1級(jí) 脂肪細(xì)胞百分比≥51%；(2)2級(jí) 脂肪細(xì)胞百分比26%～50%；(3)3級(jí) 脂肪細(xì)胞百分比15%～25%；(4)4級(jí) 脂肪細(xì)胞百分比8%～14%。Smits等[5]在其基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，增加“脂肪細(xì)胞百分比≥75%”這一級(jí)，以評(píng)估胰腺脂肪的浸潤(rùn)程度。與活組織檢查相比，影像學(xué)檢查在臨床應(yīng)用中具有優(yōu)勢(shì)。腹部B超、CT、MRI、超聲內(nèi)鏡(EUS)、磁共振波譜成像(MRS)用于脂肪胰診斷和評(píng)估均有報(bào)道。Yang等[11]提出了脂肪胰的B超診斷標(biāo)準(zhǔn)：胰腺外形飽滿，體積增大，邊緣模糊，且胰腺頭部、體部和尾部的回聲強(qiáng)度強(qiáng)于脾臟，可診斷為脂肪胰。然而，由于胰腺位于腹腔深處，B超易受胃腸道氣體、腹壁脂肪及周圍臟器干擾，使其應(yīng)用價(jià)值有限。MRI、MRS診斷脂肪胰的準(zhǔn)確率與組織學(xué)檢查相近，但因其費(fèi)用較高而限制了臨床應(yīng)用。脂肪胰的診斷和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的建立有待篩檢技術(shù)的發(fā)展和更多臨床研究的分析。

2 脂肪胰與NAFLD的關(guān)系

2.1 兩者的流行病學(xué)研究差異

脂肪胰與代謝性疾病的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。van der Zijl等[12]的研究提示糖耐量受損程度與胰腺脂肪含量相關(guān)，通過(guò)生活方式干預(yù)降低胰腺脂肪含量可改善糖耐量，這提示脂肪胰與2型糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)。然而，Yamazaki等[13]的隊(duì)列研究表明脂肪胰與2型糖尿病無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，提出需要更多大樣本的臨床研究來(lái)闡明兩者之間的關(guān)系。

脂肪胰與NAFLD的關(guān)系也存在爭(zhēng)議。目前學(xué)者們普遍認(rèn)可的是NAFLD與代謝綜合征關(guān)系密切[14]，脂肪胰也與代謝綜合征關(guān)系密切[7, 15]，脂肪胰可能是代謝綜合征的預(yù)測(cè)因子[16]。然而，關(guān)于脂肪胰與NAFLD的關(guān)系存在3種觀點(diǎn)：(1)NAFLD既是脂肪胰的危險(xiǎn)因素，也是脂肪胰發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示NAFLD是脂肪胰發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)(OR=2.0)，NAFLD是脂肪胰的危險(xiǎn)因素[17]。(2)脂肪胰是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，脂肪胰可作為NAFLD發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。對(duì)健康人群的MRI篩檢數(shù)據(jù)的分析顯示，胰腺和肝臟脂肪百分比之間存在顯著相關(guān)性[7]。Catanzaro等[18]的研究結(jié)論與此一致，并提出脂肪胰可作為內(nèi)臟脂肪異位沉積的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Yang等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪胰患者的NAFLD發(fā)病率顯著高于非脂肪胰者，重度脂肪胰患者的NAFLD發(fā)病率顯著高于輕度脂肪胰患者，進(jìn)一步明確了兩者的關(guān)系。(3)脂肪胰與NAFLD無(wú)明顯的因果關(guān)系，它們均是肥胖所致脂肪異位沉積的結(jié)果。Lee等[19]的研究顯示胰腺脂肪沉積與肝臟脂肪變性之間并無(wú)因果關(guān)系。Pacifico等[20]的研究顯示，在矯正BMI這一因素后，脂肪胰與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)就不顯著了。更有趣的是，一項(xiàng)針對(duì)肥胖患者接受減肥手術(shù)后肝臟和胰腺脂肪丟失情況的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟和胰腺的脂肪丟失是組織特異性的脂肪動(dòng)員，這間接說(shuō)明了胰腺和肝臟的脂肪沉積可能是相互獨(dú)立的[21]。

總之，脂肪胰與NAFLD之間是否存在因果關(guān)系尚不能確定。分析針對(duì)兩者關(guān)系的研究結(jié)論存在差異的原因：一方面是因?yàn)槟壳爸疽壬袩o(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及方法，各研究之間可能存在由于診斷不準(zhǔn)確而導(dǎo)致的誤差；另一方面是因?yàn)橹疽鹊牟±砩頇C(jī)制尚未明確，尚缺乏從分子生物學(xué)水平去闡明兩者關(guān)系的研究。

2.2 兩者的病理生理機(jī)制特點(diǎn)與相互聯(lián)系

在組織起源上，胰腺和肝臟均為由內(nèi)胚層分化而來(lái)的消化系統(tǒng)實(shí)質(zhì)性器官。在流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素方面，兩者高度相似，且均與代謝綜合征密切相關(guān)。這些都提示脂肪胰與NAFLD可能在病理生理機(jī)制上存在聯(lián)系。

2.2.1 NAFLD的病理生理機(jī)制 關(guān)于NAFLD的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，“二次打擊”學(xué)說(shuō)獲得普遍認(rèn)可[22]?！暗谝淮未驌簟敝父渭?xì)胞中三酰甘油沉積所致肝細(xì)胞脂肪變性，在此過(guò)程中，胰島素抵抗、高胰島素血癥、高水平的循環(huán)游離脂肪酸(FFA)起著重要作用[23]?！暗诙未驌簟笔侵冈诟渭?xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積的基礎(chǔ)上，由氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化及促炎細(xì)胞因子等共同作用導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷、炎性反應(yīng)狀態(tài)和纖維化。肝臟線粒體是FFA進(jìn)行β氧化和活性氧(ROS)生成的主要部位。肝細(xì)胞攝取過(guò)量的FFA時(shí)，在線粒體過(guò)氧化物酶體和細(xì)胞色素P450同工酶(CYP2E1)的誘導(dǎo)下，線粒體可產(chǎn)生過(guò)量的ROS。ROS可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)引起肝臟炎性反應(yīng)，還可刺激肝星狀細(xì)胞(HSC)產(chǎn)生膠原，導(dǎo)致肝臟纖維化[24]。

此外，免疫損傷在NAFLD發(fā)生、發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。肥胖機(jī)體中，慢性炎性反應(yīng)可導(dǎo)致肝細(xì)胞攝取FFA增加及促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪合成，同時(shí)可抑制脂肪氧化分解[25]。在NAFLD發(fā)展機(jī)制中，一方面氧化應(yīng)激可導(dǎo)致蛋白變性從而誘導(dǎo)免疫損傷，另一方面脂肪組織所分泌的促炎因子也參與其中。如脂肪組織分泌的白細(xì)胞介素-6(IL-6)作用于肝臟，具有促炎作用(如激活Kupffer細(xì)胞)，可激活HSC，從而促進(jìn)肝纖維化發(fā)生[26]。

2.2.2 脂肪胰的病理生理機(jī)制 脂肪胰的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制尚不清楚。Mathur等[27]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，脂肪胰小鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-1β水平均明顯升高。Zhou等[28]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，瘦素分泌減少與胰腺脂肪沉積相關(guān)。這些研究結(jié)果提示肥胖導(dǎo)致的慢性低水平炎性反應(yīng)、脂肪因子分泌失衡可能參與了脂肪胰的發(fā)生：(1)慢性炎性反應(yīng)可能導(dǎo)致胰腺細(xì)胞損傷。在一項(xiàng)高脂飲食喂養(yǎng)的雄性Wistar大鼠實(shí)驗(yàn)中，大鼠胰腺腺泡及胰島細(xì)胞出現(xiàn)明顯的萎縮及空泡樣變，進(jìn)而發(fā)生脂肪細(xì)胞替代，脂肪組織的局部沉積又可進(jìn)一步導(dǎo)致胰腺組織炎性損傷[25]。(2)慢性炎性反應(yīng)可降低脂肪組織儲(chǔ)存脂肪的能力，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪在非脂肪組織中沉積。Salles等[29]的研究顯示，降低炎性因子水平可提高脂肪組織的儲(chǔ)脂能力，繼而可減少非脂肪組織發(fā)生脂質(zhì)沉積。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明，IL-6、TNF-α可通過(guò)影響敏感性脂肪酶、三酰甘油脂肪酶的表達(dá)，以降低脂肪組織的儲(chǔ)脂能力[30-31]。

胰島素抵抗、脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激也可能參與了脂肪胰的進(jìn)展。Mathur等[27]的實(shí)驗(yàn)顯示，與正常小鼠相比，脂肪胰小鼠的三酰甘油、FFA水平均明顯升高。有文獻(xiàn)報(bào)道2型糖尿病患者胰腺中ROS增加與胰腺線粒體功能障礙相關(guān)[32]。此外，脂肪胰的進(jìn)展可能還與血清中過(guò)高水平的FFA激活了促炎的核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路有關(guān)[33]。在脂肪胰的進(jìn)展中，是否存在脂肪性胰腺炎、胰腺纖維化、胰腺腫瘤的進(jìn)展過(guò)程還有待進(jìn)一步研究。

2.2.3 脂肪胰與NAFLD病理生理機(jī)制的關(guān)系 如上所述，脂肪細(xì)胞因子、炎性因子均在脂肪胰與NAFLD發(fā)病中起著重要作用，而在兩者的聯(lián)系中，肥胖可能起著橋梁作用。肥胖機(jī)體中脂肪組織可分泌脂肪因子，包括瘦素、脂聯(lián)素及IL-6、IL-1β和TNF-α。正常機(jī)體中，脂肪因子的分泌既受到代謝的調(diào)控，也參與代謝，其總體水平處于動(dòng)態(tài)平衡中。當(dāng)機(jī)體肥胖時(shí)，脂肪因子的分泌出現(xiàn)紊亂。有研究顯示肥胖患者中IL-6、TNF-α等促炎因子水平升高，機(jī)體處于慢性低水平的炎性反應(yīng)狀態(tài)[5]。此外，肥胖患者體內(nèi)可發(fā)生脂肪細(xì)胞堆積。堆積的脂肪細(xì)胞增大到一定程度時(shí)可釋放FFA，導(dǎo)致循環(huán)FFA水平升高。高水平的循環(huán)FFA可引起胰島素抵抗、非脂肪組織發(fā)生脂肪變性等代謝紊亂，也可引起機(jī)體促炎因子水平升高。

由此可見(jiàn)，在脂肪胰和NAFLD的發(fā)生、發(fā)展中，肥胖起著關(guān)鍵作用。肥胖患者存在慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)、脂肪因子失衡，可導(dǎo)致胰腺、肝臟發(fā)生脂肪沉積，同時(shí)可繼發(fā)胰島素抵抗、FFA水平升高及非脂肪組織的糖、脂代謝紊亂，這可能是脂肪胰和NAFLD共同的病理生理機(jī)制。當(dāng)胰腺發(fā)生脂肪沉積并引起全身代謝紊亂時(shí)，胰島素抵抗、高水平的循環(huán)FFA、脂質(zhì)過(guò)氧化、氧化應(yīng)激等因素可能參與了肝臟發(fā)生脂肪沉積的過(guò)程。發(fā)生NAFLD時(shí)，胰腺同樣可因這些因素發(fā)生脂肪沉積。

總而言之，脂肪胰與NAFLD的病理生理機(jī)制上有密切聯(lián)系。然而，NAFLD的“二次打擊”學(xué)說(shuō)是否可應(yīng)用于脂肪胰的胰腺炎性反應(yīng)中，脂肪胰進(jìn)展為胰腺纖維化、胰腺腫瘤的機(jī)制是否與NAFLD相似，NAFLD研究中的關(guān)鍵分子生物學(xué)途徑及分子是否可作為脂肪胰研究的重點(diǎn)，這都需要更多的基礎(chǔ)研究深入探索。

3 小結(jié)

雖然脂肪胰與NAFLD、2型糖尿病等多種代謝性疾病的因果關(guān)系尚存在爭(zhēng)議，但它們都與代謝綜合征關(guān)系密切，甚至均被認(rèn)為是代謝綜合征的內(nèi)臟表現(xiàn)。目前看來(lái)，脂肪胰與NAFLD在流行病學(xué)、異常血清代謝指標(biāo)方面的相似性，與兩者發(fā)生、發(fā)展病理生理機(jī)制上的緊密聯(lián)系是相符的。無(wú)論是建立統(tǒng)一的脂肪胰診治方案，還是闡明脂肪胰與肥胖相關(guān)的代謝性疾病之間的復(fù)雜關(guān)系，都需進(jìn)行大規(guī)模、長(zhǎng)期前瞻性研究及基礎(chǔ)研究。此外，在關(guān)注胰腺或肝臟的脂肪沉積現(xiàn)象時(shí)，不能忽視可能存在另一臟器發(fā)生或?qū)⒁l(fā)生脂肪沉積的情況。