《肝移植患者肌肉減少癥北美專家共識（2019版）》解讀

侯建存，高偉，張雅敏，鄭虹（.天津市第一中心醫(yī)院移植中心肝膽外科，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院移植中心兒童肝移植科，天津 009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 009）

肌肉減少癥（sarcopenia， SP）是指全身骨骼肌量及肌力減退的一組綜合征，也稱肌肉衰減癥。肌肉減少癥一詞由希臘詞語sarco（肌肉）和penia（缺乏）構(gòu)成，最初是由Irwin Rosenberg醫(yī)生提出用來描述與年齡相關(guān)的肌肉質(zhì)量和力量減少的一個術(shù)語，之后在患有肝臟疾病、營養(yǎng)不良等慢性疾病的人群中也觀察到了肌肉減少并稱為繼發(fā)性SP［1］。SP與許多疾病預后相關(guān)，因此，2016年國際疾病和健康問題統(tǒng)計分類第10次修訂將SP作為獨立的疾病，定義其編碼為（ICD-10-CM）（M62.84）［2］，自此關(guān)于SP的臨床研究報導日益增多。在肝病及肝移植領(lǐng)域，研究表明SP是終末期肝病以及肝移植不良預后的重要預測指標，這些不良預后包括高肝性腦病發(fā)生率、等待移植期間高病死率、生活質(zhì)量差、肝移植后病死率增高、延長住院和重癥監(jiān)護病房治療時間、肝移植后高的感染發(fā)生率以及總體醫(yī)療費用增加等。然而終末期肝病行肝移植患者SP仍然存在一些問題尚未解決，例如診斷骨骼肌量減少的最佳方法、最佳診斷界值、肌肉質(zhì)量評估時機和頻率，以及如何將SP納入肝移植臨床決策等。目前肝移植領(lǐng)域尚缺乏SP方面的共識，現(xiàn)對 《肝移植患者肌肉減少癥北美專家共識（2019版）》［3］進行解讀，以期為肝移植臨床工作提供參考。

1 評估肝移植患者骨骼肌量的方法及SP診斷界值

目前SP的診斷標準難于標準化，原因之一就是骨骼肌量測量方法的多樣性。文獻報導的診斷骨骼肌量減少的方法包括人體學測量法、生物電阻抗分析法（bioelectrical impedance analysis，BIA）、雙能量X線骨密度測量法（dual energy X-ray absorptiometry，DEXA）、超聲、磁共振成像和計算機斷層掃描（computed tomography，CT）等［3-4］。每種測量方法都有優(yōu)點和局限性，上臂圍測量是人體測量法的一種，需要專門培訓且重復性低，DEXA法是標準骨密度的測量方法，也可用于測量四肢骨骼肌量，但這種基于投影的方法無法解決組織重疊造成的誤差。肝病患者特別是失代償性肝硬化患者常見的腹水等因素降低了DEXA和BIA方法的準確性。超聲評估骨骼肌量無創(chuàng)、無輻射，不受腹水等體液潴留的影響，但超聲檢查評估受操作者影響較大［5］。推薦使用CT圖像第三腰椎平面骨骼肌面積為基礎(chǔ)制定參數(shù)來確定SP診斷界值，主要原因有：① 大多數(shù)醫(yī)學中心肝移植患者手術(shù)前常規(guī)行腹部CT檢查以評估血管和膽道的解剖結(jié)構(gòu)，制定手術(shù)方案或篩查肝癌；② CT圖像測量骨骼肌面積結(jié)果精準，客觀，不受腹水量影響；③ CT平掃檢查價格低廉，方便快捷。

北美一項多中心研究納入396例肝硬化患者，將CT圖像第三腰椎平面骨骼肌指數(shù)（skeletal muscle index，SMI），也就是第三腰椎平面骨骼肌面積除以身高平方，成年男性低于50 cm2/m2，成年女性低于39 cm2/m2作為SP的SMI診斷界值，研究發(fā)現(xiàn)以這個標準診斷的SP與肝移植等待期間病死率密切相關(guān)，是獨立于年齡和MELD評分的重要影響因素［6］。通過腹部CT掃描圖像計算SMI進行SP評估時，L3椎體平面與L4椎體平面對于SP的診斷無明顯影響。

推薦：建議使用SMI作為診斷SP的參數(shù)以評估預后；建議使用第三腰椎CT圖像平面SMI成年男性低于50 cm2/m2，成年女性低于39 cm2/m2作為SP的診斷界值，以定義臨床試驗的隊列特征；關(guān)于SP定義的研究應考慮到性別、年齡和種族等因素的影響。

2 將SP納入臨床實踐

臨床上嚴重的SP很容易識別，但早期的肌肉丟失需要客觀有效的診斷方法來識別，早期進行干預可以減緩SP進展。骨骼肌量的量化評估有助于辨別腹水、肥胖和體脂分布異常等因素所掩蓋的早期肌肉丟失，這在肝移植的治療中尤為關(guān)鍵。對肝移植候選者進行SP客觀評估有兩個重要原因：即臨床決策和早期干預治療。

2.1 將SP納入肝移植臨床決策：SP評估對于等待肝移植的患者具有重要意義。合并有SP的患者等待移植期間死亡風險超過了MELD-Na評分所預測的風險，并且移植后發(fā)生并發(fā)癥的風險也較高。這有助于激發(fā)患者尋求更快的移植途徑，包括接受風險略高的活體供體肝移植。因此，提倡對于SP的患者采取能減輕肌肉損失的干預措施。

如果骨骼肌量的評估表明患者具備良好的肌肉功能儲備，則圍術(shù)期順利恢復幾率明顯增高，這種SP的評估較其他形態(tài)學評估客觀可靠。若肝移植候選者未合并肝移植預后不良的其他危險因素，單純SP本身并不足以否定肝移植，但可以指導所接受的供肝肝臟質(zhì)量，盡量減少移植肝相關(guān)并發(fā)癥，優(yōu)化患者的整體恢復過程［7］。肝移植候選者合并多種肝移植預后不良的并發(fā)癥，若再同時合并有SP，則更應該將這名候選者從等待名單中移除。

2.2 將SP納入肝移植候選者的治療：建議將骨骼肌量評估納入臨床實踐，以確定營養(yǎng)優(yōu)化和體育活動為主的康復計劃。SP的治療需要多措并舉，包括營養(yǎng)、運動和必要的藥物治療等。在提供營養(yǎng)和運動處方時，應結(jié)合患者的個人和社會因素，以激發(fā)和增加患者參與配合的積極性。

2.2.1 營養(yǎng)治療。這至少包括3個主要部分。

2.2.1.1 熱量攝入：最新的歐洲肝臟研究協(xié)會（European Association for the Study of the Liver，EASL）關(guān)于慢性肝病營養(yǎng)的臨床實踐指南建議，對于非肥胖患者（BMI＜30 kg/m2），每日最佳能量攝入至少為35 kcal/kg實際體重（糾正液體潴留后）［8］。對于口服無法達到熱量攝入目標的住院患者，應考慮補充腸內(nèi)營養(yǎng)或腸外營養(yǎng)。

2.2.1.2 蛋白質(zhì)攝入量：肝性腦病患者不需要限制蛋白質(zhì)攝入。建議每日蛋白質(zhì)攝入量1.2～1.5 g/kg體重［8］。是否乳制品或植物蛋白比肉類蛋白更適合肝性腦病的患者要進一步研究。

2.2.1.3 夜間零食推薦：為了縮短夜間禁食時間，建議患者在就寢前或夜間吃一些零食。晚間零食的最佳成分并沒有明確的定義，推薦為富含支鏈氨基酸或含有50 g碳水化合物以及10～20 g蛋白質(zhì)的小吃。

2.2.2 運動計劃：建議患者進行中等強度鍛煉每天不少于30 min，含一個簡短的熱身（5～10 min），每周3～5次，目標是每周運動150～200 min，運動時段應不少于5～10 min，視病情和耐受性而定［9］。建議有氧和阻力訓練以3 : 2的比例結(jié)合，這個比例有利于改善SP。

2.2.3 藥物治療

2.2.3.1 維生素D3：維生素D缺乏在肝硬化患者中非常普遍，是SP的重要原因［10］。檢測并補充維生素D3是肝移植的標準方案。

2.2.3.2 降低血氨治療：輸送到骨骼肌肉的過量氨是SP的重要代謝因素。降低血氨治療來預防肝性腦病也將有助于最大限度地減少骨骼肌丟失［11］。

2.2.3.3 激素治療：用來維持甲狀腺功能和血糖狀態(tài)的激素治療，也可以保護骨骼肌質(zhì)量和功能。大多數(shù)晚期肝硬化男性都有性腺功能減退而出現(xiàn)總睪酮水平和游離睪酮水平降低，應用睪酮治療可以改善骨骼肌量減少［12］。

2.2.3.4 左旋肉堿：左旋肉堿是脂肪酸氧化所需的重要底物。左旋肉堿與乙?；慕Y(jié)合使乙?；舅徇M入線粒體并氧化產(chǎn)生能量。補充肉堿可以減少骨骼肌損失［13］。

推薦：建議將肌肉減少癥的評估作為肝硬化多學科評估的一部分；建議伴有肌肉減少癥的肝硬化患者每周運動150～200 min，包括有氧和阻力訓練（比例傾向于后者），同時進行個體化的熱量攝入營養(yǎng)干預方案，進食富含肝病氨基酸的蛋白質(zhì)，目的是防止饑餓；肝硬化合并肌肉減少癥的男性患者可以接受睪酮治療。

3 小兒肌肉減少癥

小兒終末期肝?。╬ediatric end-stage liver disease，PELD）關(guān)于SP領(lǐng)域尚處于研究階段。PELD評分與等待移植期間和圍術(shù)期病死率無明顯相關(guān)。臨床指標（體重、身高、人體測量學）和生化指標（血清總蛋白和白蛋白）數(shù)據(jù)不能完全反應慢性疾病、終末期肝病以及肝功能衰竭小兒營養(yǎng)不良程度，因此終末期肝病患兒尚缺乏營養(yǎng)不良的檢測標志物。大多數(shù)小兒年齡太小，在肝移植之前無法進行功能檢查或基于性能的（虛弱）測試，這更說明骨骼肌量評估在這類患者群體中的特殊作用和重要性。初步研究表明，終末期肝病患兒的CT圖像腰肌面積小于健康對照組，且腰肌面積與體重標準分數(shù)或PELD值無關(guān)［14］。整個腰肌肌肉面積隨著患兒年齡增加而增加，這種改變直到青春期后期，因此小兒患者SP的測量方法及診斷界值存在嚴重挑戰(zhàn)［15］。用于成人評估的CT及DEXA法由于存在輻射而不太適用于小兒SP評估，SP如何影響小兒肝移植預后以及如何將SP納入小兒肝移植臨床決策尚缺乏研究。

推薦：終末期肝病患兒應考慮SP評估，特別是那些需要進行CT成像的小兒患者，結(jié)合年齡和性別特異性參考生長曲線，將有助于進行針對性的干預；針對小兒的SP評估策略是一個急需研究的領(lǐng)域。

4 展 望

SP已成為近幾年ESLD患者研究的熱點與重點之一。今后關(guān)于ESLD患者SP的研究方向可能有：① 找到可用于臨床實踐的可靠、方便和實用的工具與方法；② SP最優(yōu)評價頻率；③ 如何評估骨骼肌量隨時間變化的臨床意義，SP評估參數(shù)是否獨立并優(yōu)于其他預測參數(shù)；④ 如何更好的調(diào)動患者積極性，鼓勵患者自我激勵與參與。此外營養(yǎng)干預結(jié)合運動干預后SP的恢復情況，以及SP的改善是否會改善臨床預后亦需進一步研究。

我們曾以CT圖像第四腰椎平面腰大肌指數(shù)作為SP診斷指標，研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌量減少與肝移植患者術(shù)后早期生存率和并發(fā)癥發(fā)生率相關(guān)，低腰大肌指數(shù)患者肝移植術(shù)后預后較差［16］。此外研究發(fā)現(xiàn)全身骨骼肌量與性別、年齡、體重、BMI等參數(shù)相關(guān)，雖然腰大肌指數(shù)或骨骼肌指數(shù)是以CT圖像骨骼肌面積除以身高平方得到的參數(shù)，在一定程度上去除了身高因素對SP診斷的影響，但體重等參數(shù)對診斷的影響仍然存在。若采用未同時去除年齡、身高、體重等生理指標影響的骨骼肌指數(shù)這一指標來診斷SP，一方面會造成SP診斷標準的多樣性，另一方面會增加誤診的風險。例如單純以固定的骨骼肌指數(shù)界值來診斷SP，由于高體重患者骨骼肌指數(shù)較高而不易診斷為SP，而對于體重較低的患者易產(chǎn)生假陽性診斷。由于SP診斷標準多樣性，使許多研究受到標準化的限制而無法進行，因此SP的診斷方法亦需進一步研究。