兒童心臟移植圍術(shù)期處理

張帥，鄭珊珊，廖仲愷，劉盛，侯劍峰（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，國家心血管病中心，阜外醫(yī)院成人外科中心，北京 100037）

兒童心臟移植是治療年齡＜18 歲的終末期心衰患者的重要治療手段［2］，主要用于治療晚期心肌病、無法常規(guī)矯治伴嚴重心力衰竭/ 缺氧的復(fù)雜先天性心臟病（congenital heart disease，CHD）以及經(jīng)姑息或常規(guī)矯治仍不能改善癥狀的不可逆心臟病。自1967年美國 Adrian Katrowitz 實施世界第1例兒童心臟移植手術(shù)以來，已有超過14 000例兒童心臟移植在國際心肺移植學(xué)會（International Society of Heart and Lung Transplantation， ISHLT） 登記。近年來，全世界每年完成約500例兒童心臟移植手術(shù)。國內(nèi)自1995年開展首例兒童心臟移植以來，中國心臟移植注冊登記病例已超過130例，特別是年齡＜5歲的心臟移植受者的手術(shù)數(shù)量相比國外差距巨大［1］。本文根據(jù)ISHLT最新指南的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合國內(nèi)近年研究成果展開探討，以期對我國兒童心臟移植受者圍術(shù)期管理有所幫助。

1 術(shù)前評估

1.1 病因?qū)W分析：與成人不同，兒童心臟移植適應(yīng)證以CHD和心肌病為主。我國兒童心臟移植受者原發(fā)病占比依次為：心肌?。?3.7%）、先天性心臟?。?3.5%）、其他（2.7%）。ISHLT報告指出，超過80%的患兒因診斷為CHD或擴張性心肌病進行心臟移植。兒童心臟移植受者的主要適應(yīng)證因年齡段各異，詳見表1［2］。對于左心發(fā)育不良綜合征和相關(guān)的單心室畸形患兒，多數(shù)兒科心臟中心采取以Norwood手術(shù)作為一期手術(shù)的多階段姑息治療策略。先前心臟移植在這一人群中占比小，但隨著外科手術(shù)的改善，越來越多的單心室患兒在Norwood或Fontan手術(shù)后存活，但姑息手術(shù)后期病情惡化不可避免，仍需要心臟移植。這一進展已經(jīng)影響到目前的移植人群構(gòu)成。

表1 各年齡段兒童心臟移植適應(yīng)證

1.2 一般項目評估：ISHLT指南建議，所有CHD患者都應(yīng)對胸部異常解剖進行詳細的評估（通過心臟MRI或胸部CT成像技術(shù)）以指導(dǎo)手術(shù)策略、評估肺血管阻力（pulmonary vascular resisitence，PVR）、確定肺血流來源、評估主要靜脈和動脈以及胸壁靜脈側(cè)支情況、是否存在慢性或術(shù)前感染，是否存在其他器官系統(tǒng)疾病影響移植術(shù)后治療或無法被移植緩解以及定量評估針對人類白細胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）的抗HLA抗體，評估患兒及其家屬可能影響移植后依從性的社會心理環(huán)境［3］。小兒心臟移植受者術(shù)前評估詳見表2［4］。

表2 兒童心臟移植評估的推薦試驗

由于很少能有與受者尺寸完全相符的供者器官，并且與成人相比，兒童心臟移植供者數(shù)量更加有限，因此在選擇供者時常面臨器官大小不匹配的情況。考慮到較小的供體可能不能為受者提供足夠的心輸出量，大多心臟中心避免選擇低于受者體重的75%～80%的供者。使用過大的器官在兒童移植中十分常見，但明顯過大的供心植入十分困難，并且常常導(dǎo)致胸骨閉合延遲，進而延長手術(shù)和缺血時間。并且在移植術(shù)后早期，過大的供心會導(dǎo)致術(shù)后“大心臟綜合征”，主要表現(xiàn)為高血壓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。但對于存在即刻死亡風(fēng)險的受者，過大的供者心臟可擴大受體的供心選擇范圍并縮短移植等待時間，降低等待移植過程中病死率。

1.3 肺動脈高壓：右心導(dǎo)管術(shù)可評估心衰患者的血流動力學(xué)參數(shù)，如PVR和心輸出量等。ISHLT指南建議，應(yīng)對所有成年移植受者定期 （每隔3～6個月）行右心導(dǎo)管術(shù)，直到心臟移植。不提倡將其用于兒童移植受者的常規(guī)監(jiān)測［3］。有證據(jù)表明即使患兒術(shù)前PVR高于成人PVR安全值，兒童患者仍可安全進行心臟移植，但必須仔細評估術(shù)后右心室功能不全發(fā)生的風(fēng)險［5］。美國心臟協(xié)會科學(xué)聲明建議，對于存在心臟移植適應(yīng)證且肺血管阻力指數(shù)（pulmonary vascular resistance index，PVRI）≥6 Wood Units×m2和/或 跨 肺 壓 差（transpulmonary pressure gradient，TPG）＞15 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）的患兒，若使用正性肌力藥物或肺血管擴張劑使PVRI＜6 Wood Units×m2或TPG＜15 mmHg，那么心臟移植是可行的［6］。值得注意的是，由于許多接受心臟移植評估的兒童患有終末期CHD，在肺循環(huán)血流有多個來源的情況下評估PVR是具有局限性的。

1.4 機械循環(huán)支持：對于藥物治療不能穩(wěn)定的心衰患兒，可使用機械循環(huán)支持（mechanical circulatory support，MCS）作為心臟移植前過渡治療。ISHLT數(shù)據(jù)顯示，2017年進行移植的患兒中37%使用MCS，其中絕大多數(shù)為VAD。VAD的選擇取決于支持對象、支持時間、患者體型大小和患者心臟解剖等因素。盡管出血是兒童VAD植入后的一個重要并發(fā)癥，但目前因出血事件導(dǎo)致死亡的情況很少發(fā)生。ISHLT指南建議：① VAD可作為無法脫離正性肌力藥物支持且存在至少1個其他主要器官系統(tǒng)早期可逆性功能障礙患兒的移植過渡治療；② 對于心跳驟?；蛐脑葱孕菘撕喜⒎喂δ軗p害的患兒，應(yīng)考慮使用體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）；③ ECMO或臨時VAD可作為可逆性心力衰竭患兒心肌恢復(fù)的過渡治療；④ 雙心室輔助裝置可用于使用LVAD不能取得穩(wěn)定血流動力學(xué)的患兒；⑤ 對于需要心臟移植前長期過渡治療的單心室循環(huán)新生兒，在仔細評估預(yù)期等待時間和供體稀缺后才可使用ECMO［7］。

在我國，ECMO是兒童心臟移植的主要輔助措施，且常用于術(shù)后。對于使用ECMO的患兒，ISHLT指南建議：① ECMO提供的循環(huán)支持應(yīng)足以在等待心肌恢復(fù)的同時提供足夠的血液灌注和氧氣輸送；② 對于ECMO支持期間出現(xiàn)的左心擴張應(yīng)積極治療，因其會影響肺功能及左心室功能的恢復(fù)［5］。

2 術(shù)后管理

移植術(shù)后循環(huán)管理非常重要，供心由于發(fā)生過缺血缺氧，常存在心肌功能異常。對于多數(shù)受者，術(shù)后短期應(yīng)用小劑量正性肌力藥物是有益的，其選擇取決于心率、肺血管阻力等血流動力學(xué)因素。其中異丙腎上腺素由于存在變時作用、正性肌力作用和肺血管收縮作用而得到了更多的應(yīng)用。

2.1 原發(fā)性移植物功能障礙：原發(fā)性移植物功能障礙（primary graft dysfunction，PGD）是兒童心臟移植術(shù)后的嚴重并發(fā)癥。原因包括供體、受體以及手術(shù)過程中的風(fēng)險因素3個方面。供體因素包括供體年齡、供體器官保存不良、血型不符。受體原因包括肺血管阻力升高、胸骨切開術(shù)史、術(shù)前診斷為CHD或需要ECMO支持。手術(shù)中風(fēng)險因素包括缺血時間、供體-受體性別/體重不匹配。對于PGD，應(yīng)首先使用正性肌力藥物支持。當內(nèi)科治療無效時應(yīng)使用MCS。若采用ECMO治療PGD，ISHLT指南建議：治療期間應(yīng)使用臨床和超聲心動圖指標評估心肌是否恢復(fù)，并根據(jù)供心恢復(fù)情況決定是否撤機［5］。

2.2 免疫抑制治療：與成人相比，兒童心臟移植受者需考慮生長障礙這一特殊問題，這使兒科移植中心傾向于采用類固醇最小化和避免的方案，但可能需要誘導(dǎo)治療才能成功。ISHLT注冊報告表明，71%兒童移植受者接受過某種形式的誘導(dǎo)治療，52%受者使用多克隆抗胸腺細胞球蛋白進行誘導(dǎo)治療。盡管未發(fā)現(xiàn)采取誘導(dǎo)治療與長期存活率有關(guān)，但有較低的移植術(shù)后同種異體移植心臟血管病變發(fā)生率［8］。對此，ISHLT指南建議：① 對于移植患兒，通過停用類固醇實現(xiàn)免疫抑制最小化是一種常見且安全的方法。若未出現(xiàn)臨床排斥反應(yīng)，應(yīng)盡量減少或停用類固醇，但應(yīng)密切監(jiān)測；② 若計劃移植后避免使用類固醇，應(yīng)常規(guī)使用多克隆抗體進行誘導(dǎo)治療；③ 在接受移植的患兒中，應(yīng)監(jiān)測生長和青春期發(fā)育并注意類固醇所致骨科疾病相關(guān)體征和癥狀的發(fā)展［5］。

對于兒童移植術(shù)后免疫抑制維持治療，ISHLT指南建議：① 術(shù)后維持性治療應(yīng)包含鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），對于高免疫風(fēng)險患兒（例如存在供體特異性抗體證據(jù)的致敏受者），他克莫司可作為首選；② 大多數(shù)患兒應(yīng)該接受抗代謝藥物或增殖信號抑制劑作為輔助治療；③ 如果患兒無法耐受輔助治療，應(yīng)在評估排斥反應(yīng)史和免疫風(fēng)險后決定是否用另一種藥物替代。對于有良性排斥反應(yīng)病史的患兒，可考慮他克莫司單一治療。對于被診斷為CAV的患兒，可使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑；④ 當體內(nèi)存在預(yù)先形成的同種異體抗體且供體特異性交叉配型陽性，應(yīng)接受誘導(dǎo)治療，并使用以他克莫司為基礎(chǔ)的包含類固醇和霉酚酸酯或雷帕霉素靶蛋白抑制劑的“三聯(lián)療法”；⑤ 對于接受ABO血型不合的移植患兒可使用“三聯(lián)療法”，且不會增加排斥反應(yīng)風(fēng)險［5］。

近年來，我國90%以上的心臟移植受者接受過免疫誘導(dǎo)治療。并且?guī)缀跞渴褂冒准毎樗兀╥nterleukin-2，IL-2）受體拮抗劑。阜外醫(yī)院經(jīng)驗認為對于反復(fù)發(fā)生心內(nèi)膜心肌活檢（endomyocardial biopsy，EMB）證實的排斥反應(yīng)的兒童移植患者，可將環(huán)孢素更換為他克莫司且效果良好。并且建議無論膽固醇是否增高均應(yīng)服用他汀類藥來降低術(shù)后短期和長期病死率。

2.3 排斥反應(yīng)和血藥濃度的監(jiān)測：ISHLT指南建議：① 對于年齡較小的患兒（特別是嬰兒患者），可以考慮使用超聲心動圖替代EMB來監(jiān)測移植后急性排斥反應(yīng)；② 對于年齡較大的兒童，不推薦常規(guī)使用非侵入性手段（心電圖、影像學(xué)或生物標志物）作為監(jiān)測急性排斥反應(yīng)的主要手段；③ 心臟移植的患兒中，每日兩次給藥后（他克莫司或環(huán)孢素），應(yīng)監(jiān)測服藥后12 h血藥濃度水平；④ 當出現(xiàn)持續(xù)的排斥反應(yīng)、對藥物劑量存在懷疑或評估醫(yī)從性時，應(yīng)對血藥濃度進行間歇性監(jiān)測；⑤ ABO血型不合的患兒的免疫抑制管理和排斥反應(yīng)監(jiān)測類似于ABO血型相合的兒童受者［5］。

阜外醫(yī)院對262例心臟移植受者于術(shù)后3周、3個月、6個月及12個月常規(guī)行EMB，病理顯示Ⅲa級排斥反應(yīng)發(fā)生率分別為0.9%、3.1%、3.7%和1.8%［9］。阜外醫(yī)院對連續(xù)11例單中心兒童心臟移植患者術(shù)后行EMB，病理檢測發(fā)現(xiàn)兒童Ⅲa級排斥反應(yīng)率為18.2%，未發(fā)生＞Ⅲa級排斥反應(yīng)。目前無創(chuàng)檢查特異性較低，且不能揭示具體的病因，尚不能替代EMB。無創(chuàng)檢查的高敏感性和活檢診斷的高特異性結(jié)合是臨床監(jiān)測排斥反應(yīng)的方向。

2.4 腎功能不全、感染和胃腸道并發(fā)癥：腎功能不全是移植患兒常見的長期術(shù)后疾病。術(shù)前慢性心力衰竭，術(shù)中體外循環(huán)的應(yīng)用、術(shù)后低心排血量以及CNI的使用都可導(dǎo)致腎功能惡化。ISHLT指南建議：① 對于術(shù)后出現(xiàn)急性腎損傷的患兒，使用多克隆抗體誘導(dǎo)免疫抑制延緩或避免使用CNI的使用有利于腎功能恢復(fù)；② 若合并慢性腎臟疾病，CNI應(yīng)降至維持有效免疫抑制所需最低水平；③ 使用鈣通道阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對術(shù)后高血壓進行控制可避免慢性腎臟疾?。?］。

免疫抑制劑的長期使用使得兒童移植術(shù)后感染十分常見。細菌感染是嚴重感染的最常見原因，約占42.5%。在術(shù)后30 d，凝固酶陰性葡萄球菌是最常見的致病菌，通常與設(shè)備相關(guān)性感染或其他院內(nèi)感染有關(guān)［10］。因此，應(yīng)在術(shù)后盡快處理埋線和插管，給予短療程抗菌藥物預(yù)防傷口感染［11-12］。侵襲性真菌感染在嚴重感染患兒中也很常見，且均與移植前侵入性操作（例如ECMO、VAD、開胸手術(shù)）相關(guān)，因此ISHLT指南建議，對于心臟移植圍術(shù)期開胸和/或行ECMO支持的嬰兒（＜1歲）應(yīng)考慮靜脈注射抗真菌藥物預(yù)防感染。并且在心臟移植后最早3個月至最晚24個月應(yīng)預(yù)防耶氏肺孢子蟲［5］。

胃腸道并發(fā)癥在兒童心臟移植術(shù)后也很常見，包括胰腺炎、膽囊炎、胃腸道穿孔等［13］?？紤]到移植術(shù)可能引起應(yīng)激性潰瘍，因此應(yīng)使用H2受體拮抗劑，該治療應(yīng)持續(xù)至類固醇減量或撤藥。當患兒出現(xiàn)厭食、體重減輕或腹痛等臨床癥狀，應(yīng)考慮到胰腺炎。胰腺炎患兒可采取胰腺休息策略，直到生化檢測恢復(fù)正常和臨床癥狀消失。

3 未來展望

目前，我國兒童心臟移植仍處于起步階段，經(jīng)驗不足導(dǎo)致對兒童心臟移植缺乏全面的認識，手術(shù)量區(qū)域差異較大。此外，由于傳統(tǒng)觀念影響，器官捐獻率低，直接導(dǎo)致兒童心臟移植供/受體比例較成人嚴重失衡。但隨著我國器官移植管理理念與國際的接軌，器官捐獻數(shù)量不斷上升，心臟移植療效改善顯著，且總體費用明顯低于國際水平，因此我國兒童心臟移植將會迎來快速發(fā)展的嶄新時代。