心房功能性二尖瓣反流研究進(jìn)展

二尖瓣反流是最常見(jiàn)的瓣膜性心臟病之一，超過(guò)200萬(wàn)的美國(guó)成年人罹患二尖瓣反流，預(yù)計(jì)到2030年患病人數(shù)將增加1倍[1]。20%～25%的心肌梗死患者以及50%的心力衰竭(心衰)患者有功能性或者繼發(fā)性二尖瓣反流，并伴左心室功能障礙。既往認(rèn)為孤立性二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張是功能性二尖瓣反流的病因，然而近期研究發(fā)現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(HFpEF)及心房顫動(dòng)(房顫)患者常伴有左房增大及瓣環(huán)擴(kuò)張，心房以及二尖瓣瓣環(huán)的動(dòng)態(tài)平衡紊亂，導(dǎo)致心房功能性二尖瓣反流[2]。

1 二尖瓣的解剖結(jié)構(gòu)及功能

二尖瓣在心臟舒張期開(kāi)放，使血液從左房流入左室，并于收縮期關(guān)閉以防止血液回流，這一過(guò)程需要左室、乳頭肌、瓣環(huán)、腱索和瓣葉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)才能完成。二尖瓣瓣環(huán)是1個(gè)被動(dòng)擺動(dòng)的纖維環(huán)，其運(yùn)動(dòng)取決于臨近的左房、左室以及主動(dòng)脈根部的運(yùn)動(dòng)。心臟收縮早期二尖瓣前后徑向收縮使瓣環(huán)縮小，而交界區(qū)直徑相對(duì)固定。隨后二尖瓣瓣環(huán)收縮伴近前中點(diǎn)和后中點(diǎn)的高度增加，瓣環(huán)折疊為鞍形結(jié)構(gòu)[3]。在二尖瓣瓣葉結(jié)構(gòu)基本正常的狀態(tài)下，由于左室擴(kuò)張或乳頭肌功能障礙導(dǎo)致二尖瓣?duì)坷υ黾?，或左室收縮不協(xié)調(diào)及收縮力降低使二尖瓣閉合力減小，導(dǎo)致功能性二尖瓣反流。缺血性心肌病與擴(kuò)張型心肌病分別為牽拉力增大以及瓣葉閉合力減小的典型疾病。

2 心房功能性二尖瓣反流流行病學(xué)及發(fā)病機(jī)制

目前尚不清楚心房功能性二尖瓣反流的發(fā)病率，但可根據(jù)房顫和HFpEF的發(fā)病率估測(cè)[4]。2010年全球罹患房顫的人數(shù)約為3 350萬(wàn)，每年新增約500萬(wàn)[5]。4.8%～7%的房顫患者合并心房功能性二尖瓣反流[6]。HFpEF患者中合并功能性二尖瓣反流的比例為36.9%～53.3%[4]。

房顫患者的左房增大、二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張與二尖瓣反流之間的關(guān)系尚未明確。多項(xiàng)研究表明，孤立性二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張是房顫患者瓣葉對(duì)合不良的主要原因，與左室大小無(wú)關(guān)。Gerta等[7]觀(guān)察首次射頻消融后中重度Ⅰ型功能性二尖瓣反流伴正常射血分?jǐn)?shù)的患者(n=53)與輕度二尖瓣反流的房顫患者(n=53)，兩組左室大小及心功能相似，但中重度Ⅰ型功能性二尖瓣反流組左房和二尖瓣瓣環(huán)明顯增大。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性房顫、年齡和孤立性瓣環(huán)擴(kuò)張與二尖瓣反流相關(guān)。隨訪(fǎng)過(guò)程中，與未轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的患者相比，維持竇性心律的患者左房和瓣環(huán)較小，二尖瓣反流比例更低(24%對(duì)82%，P=0.005)。該研究提示房顫可能是Ⅰ型功能性二尖瓣反流的誘發(fā)因素，而不僅是二尖瓣反流的結(jié)果，房顫時(shí)左房和二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張可導(dǎo)致二尖瓣反流。此外，即使在沒(méi)有房顫發(fā)生的情況下，HFpEF也可能因二尖瓣瓣環(huán)擴(kuò)張導(dǎo)致心房功能性二尖瓣反流。

房顫和HFpEF具有相似的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，即由神經(jīng)激素失衡(心房利鈉肽消耗和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活)導(dǎo)致左室舒張功能障礙和左房壓力升高，進(jìn)而導(dǎo)致左房過(guò)度拉伸和纖維化。Citerni 等[2]觀(guān)察房顫動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)房顫可使左房容積和面積增加，并能促進(jìn)心房和心室的纖維化。心房重構(gòu)可促進(jìn)心房功能性二尖瓣反流和房顫的發(fā)生和維持，而房顫則進(jìn)一步促進(jìn)左室纖維化以及舒張功能障礙，導(dǎo)致HFpEF及心房功能性二尖瓣反流，形成惡性循環(huán)[8]。

值得注意的是，瓣環(huán)擴(kuò)張并不能解釋所有的問(wèn)題，不充分的瓣葉代償性增生可能也參與了心房功能性二尖瓣反流的進(jìn)展。心臟瓣膜已不再被視為一靜態(tài)結(jié)構(gòu)，相反，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)左心增大時(shí)伴有代償性二尖瓣瓣葉增生[9]。Kagiyama等[10]發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，無(wú)二尖瓣反流的房顫患者的二尖瓣瓣葉面積顯著增大。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)所有房顫患者的瓣葉面積伴隨著瓣環(huán)面積增大而增大，而當(dāng)瓣口面積顯著增大到一定程度時(shí)，瓣葉增長(zhǎng)趨于平緩。與房顫未合并二尖瓣反流的患者相比，二尖瓣反流患者瓣葉/瓣環(huán)面積的比值較小，提示瓣葉增生不足，瓣環(huán)過(guò)度擴(kuò)張可能與二尖瓣反流的發(fā)生有關(guān)[11]。

3 心房功能性二尖瓣反流影像學(xué)診斷

心臟超聲心動(dòng)圖可評(píng)估二尖瓣病變，并根據(jù)瓣葉的形態(tài)和運(yùn)動(dòng)確定二尖瓣反流的病因。在功能性二尖瓣反流中，瓣葉通常正常，但可見(jiàn)輕度纖維性瓣葉增厚或環(huán)狀鈣化。在繼發(fā)性二尖瓣反流時(shí)，由于左室病變，瓣葉運(yùn)動(dòng)受限，對(duì)合緣高度較瓣環(huán)平面高，常見(jiàn)于擴(kuò)張型心肌病導(dǎo)致的對(duì)稱(chēng)性瓣環(huán)牽拉以及缺血性心肌病導(dǎo)致的非對(duì)稱(chēng)后側(cè)瓣環(huán)牽拉。瓣葉對(duì)合緣的高度、瓣葉對(duì)合面積可量化二尖瓣反流的嚴(yán)重程度。在心房功能性二尖瓣反流時(shí)，左室射血分?jǐn)?shù)和左室容積基本正常，瓣葉對(duì)合緣與瓣環(huán)基本處于同一平面，瓣環(huán)擴(kuò)張，二尖瓣反流射流口通常居中。歐洲超聲協(xié)會(huì)推薦有效二尖瓣反流面積>0.2 cm2，二尖瓣反流容積>30 mL為重度心房功能性二尖瓣反流[12]。Ring等[13]通過(guò)分析211名健康志愿者的3D心臟超聲數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)平均瓣環(huán)面積為(8.83±1.27)cm2，瓣葉對(duì)合緣高度和面積分別為(4.7±1.1)mm和(9.3±1.5)cm2。繼發(fā)性二尖瓣反流瓣葉對(duì)合緣高度顯著下降，為(3.5±1.5)mm；心房功能性二尖瓣反流的瓣葉對(duì)合緣高度為(8.1±2.4)mm。但長(zhǎng)期房顫以及HFpEF患者常伴隨雙心房擴(kuò)張，并伴有三尖瓣、二尖瓣反流，增加了診斷和治療的復(fù)雜性。

當(dāng)超聲心動(dòng)圖不足以評(píng)估二尖瓣反流嚴(yán)重程度、左室容積、右室容積以及收縮功能時(shí)，可以進(jìn)行心血管核磁共振成像，以確定其發(fā)病機(jī)制、嚴(yán)重程度以及心腔重構(gòu)導(dǎo)致的后果[14]。核磁共振成像在顯示心房心肌疤痕或替代性纖維化的存在、位置和程度方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，有利于心房功能性二尖瓣反流的總體評(píng)估[15]。

4 心房功能性二尖瓣反流的治療

4.1 保守治療

4.1.1 藥物治療 盡管繼發(fā)性二尖瓣反流與心房功能性二尖瓣反流的病理生理機(jī)制不同，但藥物治療方案相似。理論上，任何減輕左房壓，抑制左房重構(gòu)及纖維化的治療均可減輕房顫、功能性二尖瓣反流的風(fēng)險(xiǎn)。β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及血管緊張素Ⅱ 1型受體(AT1)阻滯劑均可減輕因左室重構(gòu)導(dǎo)致的繼發(fā)性二尖瓣反流[16-17]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑可能會(huì)減少新發(fā)房顫的發(fā)病率以及復(fù)發(fā)率，從而降低心房功能性二尖瓣反流的發(fā)病率，但腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑在HFpEF患者中作用有限，且對(duì)無(wú)心衰的患者無(wú)效[18]。目前尚無(wú)有效藥物被證實(shí)可以降低房顫合并HFpEF患者的死亡率。

4.1.2 心臟再同步化治療 心臟再同步化治療也可緩解繼發(fā)性二尖瓣反流，可能是由于心肌同步化治療后增強(qiáng)了二尖瓣閉合力，并使左室直徑減小[19]。與竇性心律患者相比，盡管患者左室心肌逆向重構(gòu)程度相似，但房顫患者在心臟再同步化治療后二尖瓣反流改善較小，提示控制心律可能在心房功能性二尖瓣反流治療中的起重要作用[20]。

4.1.3 電復(fù)律治療 既往認(rèn)為是否嚴(yán)格控制房顫并不影響患者的遠(yuǎn)期存活率以及心血管事件發(fā)生率，然而左房擴(kuò)大可能與房顫患者的不良事件有關(guān)[21]。Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)，電復(fù)律1個(gè)月之后，患者左房容積減小并伴二尖瓣反流減少。與射頻消融成功組相比，房顫復(fù)發(fā)組二尖瓣反流水平更高，并伴有左房容積以及瓣環(huán)直徑增大。當(dāng)房顫合并HFpEF時(shí)，患者血流動(dòng)力學(xué)更不穩(wěn)定，左房擴(kuò)張更加嚴(yán)重，提示控制房顫可能會(huì)抑制HFpEF甚至能減緩心房功能性二尖瓣反流的進(jìn)展。因此，恢復(fù)竇性心律可能逆轉(zhuǎn)左房重構(gòu)，有利于心房功能性二尖瓣反流治療，應(yīng)在早期采用恢復(fù)竇性心律的治療策略。

4.1.4 導(dǎo)管射頻消融治療 導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療房顫可恢復(fù)心臟節(jié)律，從而治療心房功能性二尖瓣反流[23]，還可逆轉(zhuǎn)持續(xù)性房顫引起的右心重構(gòu)[24]。在減少房顫患者死亡或因心血管疾病再住院方面，導(dǎo)管消融優(yōu)于藥物治療[25]。

4.2 二尖瓣外科干預(yù)

外科二尖瓣成形術(shù)通過(guò)縮環(huán)矯正瓣葉對(duì)合，是治療二尖瓣反流的金標(biāo)準(zhǔn)。Takahasi等[26]報(bào)道了10例心房功能性二尖瓣反流患者行二尖瓣成形術(shù)后短期效果良好。Takahasi等[27]對(duì)45例由于永久性房顫導(dǎo)致的心房功能性二尖瓣反流患者行二尖瓣成形術(shù)，術(shù)后隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)，二尖瓣反流量顯著減少，患者心功能明顯改善，術(shù)后1、3、5年無(wú)心血管事件率分別為93%、87%、52%，這提示二尖瓣成形術(shù)能有效降低二尖瓣反流量，且術(shù)前左房大小可能是術(shù)后心血管事件的重要影響因素。還有研究發(fā)現(xiàn)，在行二尖瓣成形術(shù)、置換術(shù)等外科干預(yù)的同時(shí)行左房折疊術(shù)，更有利于減少心胸比、二尖瓣角度以及左房容積，遠(yuǎn)期療效更好[28]。

部分經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣裝置逐步應(yīng)用于臨床。Mitralclip 裝置(Abbott,Menlo Park,California)可通過(guò)緣對(duì)緣技術(shù)減小二尖瓣前后徑，用于治療二尖瓣反流[29]。Cardioband 裝置(Edwards Lifesciences,Irvine,California)的設(shè)計(jì)理念與外科成形環(huán)相似，經(jīng)房間隔穿刺后通過(guò)多個(gè)錨釘固定成形環(huán)，縮小二尖瓣瓣環(huán)，減輕二尖瓣反流[30]。一項(xiàng)研究納入歐洲11家心臟中心的60例中重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者，行Cardioband治療并隨訪(fǎng)1年，證實(shí)大多數(shù)患者的二尖瓣反流水平降低，心功能改善[31]。Mitralign裝置 (Mitralign Inc,Tewksbury,Massachusetts)可將二尖瓣后瓣P(guān)1拉至P3邊緣，模擬外科縫合效果，從而減少二尖瓣反流。Nickenig等[32]發(fā)現(xiàn)該裝置成功率為70.4%，術(shù)后隨訪(fǎng)6個(gè)月患者臨床癥狀明顯改善。然而，尚無(wú)報(bào)道上述經(jīng)皮介入裝置能否用于治療心房功能性二尖瓣反流。

5 小結(jié)

心房功能性二尖瓣反流具有獨(dú)特的病理生理特點(diǎn)，房顫及HFpEF誘導(dǎo)的左房重構(gòu)以及瓣環(huán)擴(kuò)張可能為其病因。考慮到繼發(fā)性二尖瓣反流與心房功能性二尖瓣反流的不同病理生理特點(diǎn)及治療需要，早期區(qū)分心房功能性與繼發(fā)性二尖瓣反流較為關(guān)鍵。與繼發(fā)性二尖瓣反流相比，早期恢復(fù)竇性心律及預(yù)防左房擴(kuò)張對(duì)心房功能性二尖瓣反流的治療具有重要意義。恢復(fù)竇性心律、外科以及介入治療的前瞻性研究可能有助于規(guī)范心房功能性二尖瓣反流的治療。