超正?；芩ダ系难芯窟M(jìn)展

血管伴隨著人體的衰老而衰老[1-3]。血管衰老受到肝、腎等器官組織代謝產(chǎn)物和生理激素的調(diào)節(jié)。血管衰老可引起血管疾病，造成多系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能微循環(huán)障礙，影響組織氧合、營養(yǎng)輸送和廢物清除，從而調(diào)節(jié)多個器官功能[1]。通常有年齡相關(guān)動脈損傷的患者在50～60歲后出現(xiàn)大血管疾病和微循環(huán)障礙[2]。研究發(fā)現(xiàn)，血管可在更早期出現(xiàn)血管衰老(EVA)[3]。血管衰老極端表型——超正常化血管衰老，是血管與年齡不相符的呈現(xiàn)低動脈硬度[4]。超正常化血管衰老的特點是隨著年齡的增長血管仍處于年輕狀態(tài)[5]。

Bruno等[4]研究表明，超正?；芩ダ匣颊叩男难苁录l(fā)生率比EVA患者低，甚至比正常血管增齡性改變的人群低。他們對2 642名老年人進(jìn)行血管年齡計算及分類，并進(jìn)行平均6.6年的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，在血管年齡和心血管風(fēng)險特征基本相似的情況下，EVA患者明顯比正常血管增齡性改變老年組年輕，而超正?；芩ダ匣颊唢@著年長。與正常血管增齡性改變相比，超正?；芩ダ系男难苁录l(fā)生率降低(RR=0.59,95%CI:0.41～0.85)，而EVA的心血管事件發(fā)生率增加(RR=2.70,95%CI:1.55～4.70)[4]。因此，探索超正?；芩ダ匣颊咧袑ρ艿谋Ｗo(hù)機(jī)制有助于延緩動脈硬化的發(fā)生，降低心血管事件的發(fā)生率。

1 超正?；芩ダ系牧餍胁W(xué)特點

血壓不隨年齡增長而升高的人群多出現(xiàn)超正?；芩ダ蟍5]?？溌∧喜可值馁赂衩兹酥饕葬鳙C-采集生存模式生活[6]，共同特征是低體質(zhì)量指數(shù)，低肥胖率，低膽固醇水平，低鹽飲食，高水果和蔬菜攝入量，較小的精神壓力，以及血壓不會隨著年齡的增長而上升。Lemogoum等[6]分別測量了狩獵-采集生存模式的傳統(tǒng)俾格米人和遷徙到半城市地區(qū)的當(dāng)代俾格米人的脈搏波速度(PWV)，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)俾格米人的主動脈硬度不隨增齡而改變，這可能與體質(zhì)量、年齡和血壓對動脈結(jié)構(gòu)功能的影響鈍化有關(guān)。Laurent等[5]認(rèn)為超正常化血管衰老的決定因素可能包括正常的血壓、血脂、血糖，低熱量、低鹽飲食以及強(qiáng)大的保護(hù)性代謝機(jī)制，但不需要滿足所有決定因素才能發(fā)生超正?；芩ダ?。一些患者雖然有心血管危險因素，但通過自身的強(qiáng)大的保護(hù)性代謝機(jī)制也會發(fā)生超正?；芩ダ稀?/p>

2 超正?；芩ダ系臋C(jī)制探索

裸鼠是一種長壽物種，其中心動脈壓和動脈硬化不隨年齡增加而增加，且無年齡相關(guān)的血管變化[7]。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳調(diào)控和轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控有延緩裸鼠血管衰老的作用，且越來越多的證據(jù)表明，可逆的表觀遺傳調(diào)控是動脈硬化的主要調(diào)節(jié)因素[5]。

2.1 表觀遺傳調(diào)控

表觀遺傳學(xué)改變是指不涉及DNA序列變化的基因組變化，主要機(jī)制包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控。Laurent等[5]認(rèn)為表觀遺傳程序的修飾可能是引起超正?；芩ダ系姆肿訖C(jī)制線索。在超長壽裸鼠中，長非編碼RNA的差異表達(dá)有助于延緩血管衰老[8]。非編碼RNA與內(nèi)皮細(xì)胞衰老和血管生成密切相關(guān)[9]。例如，微小RNA(miR)-217逐漸在增齡的內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，并通過結(jié)合細(xì)胞沉默調(diào)節(jié)蛋白 1(SIRT1)的3′UTR抑制SIRT1的表達(dá)。在衰老的內(nèi)皮細(xì)胞中抑制miR-217可以減緩衰老，促進(jìn)血管生成[10]。SIRT1是煙酰胺嘌呤核苷酸(MAD)依賴的組蛋白去乙?；讣易宄蓡T之一，具有抗血管衰老的作用。SIRT1過表達(dá)可以延緩血管衰老和年齡相關(guān)血管疾病的表觀遺傳調(diào)控進(jìn)展。SIRT1可通過結(jié)合人類纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)啟動子和降低組蛋白H4第16位賴氨酸乙?；剑瑴p輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的復(fù)制性衰老，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[10]。

2.2 Nrf2轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控

核因子紅系2相關(guān)因子(Nrf2)是一種高度保守的轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)抗氧化、促存活、抗炎和大分子損傷修復(fù)的細(xì)胞保護(hù)性基因轉(zhuǎn)錄[11]。在超長壽裸鼠中，Nrf2可提高裸鼠的抗應(yīng)激能力、延長壽命[12]。Nrf2細(xì)胞保護(hù)信號是由于其負(fù)調(diào)控因子Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1和β轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白重復(fù)序列蛋白低水平表達(dá)[12]。胰高血糖素樣肽-1類似物Exendin-4也能通過乙?；瘻p少Nrf2的核質(zhì)穿梭，從而促進(jìn)氧化還原動態(tài)平衡，提高Nrf2轉(zhuǎn)錄活性，延緩血管平滑肌細(xì)胞衰老[13]。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，Nrf2在血管系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)錄活性下降，導(dǎo)致衰老細(xì)胞比年輕細(xì)胞有更強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激和氧化損傷[11]。因此，Nrf2可能是發(fā)生超正常血管衰老機(jī)制的線索。

3 超正常化血管衰老的識別與檢測

3.1 PWV

PWV是脈搏波在一定時間內(nèi)沿動脈壁傳導(dǎo)的距離，可通過壓平式眼壓計、壓電式機(jī)械換能器和基于袖套的振蕩法測量[14]。PWV是無創(chuàng)性量化動脈僵硬程度有效的方法，是診斷動脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn)。其中頸股動脈PWV(cfPWV)是目前反映動脈衰老的無創(chuàng)標(biāo)記物[5]。判斷EVA的標(biāo)準(zhǔn)通常用經(jīng)過年齡校正的cfPWV值大于健康人群正常參考值的標(biāo)準(zhǔn)差來衡量[15]。健康血管衰老的判斷標(biāo)準(zhǔn)通常用年齡≥50歲，收縮壓<140 mmHg和舒張壓<90 mmHg，cfPWV<7.6 m/s的健康個體[16]。根據(jù)超正常化血管衰老的概念，超正?；芩ダ系腸fPWV值應(yīng)低于健康血管衰老，但尚無明確標(biāo)準(zhǔn)[5]。

3.2 磁共振成像

磁共振成像(MRI)能夠直接觀察血管壁和血流變化的情況并具有可重復(fù)性。MRI可對血管進(jìn)行完整的三維可視化，且能檢測到局部僵硬的細(xì)微變化[14]。高分辨率的MRI可直接使血管壁成像，不僅可評估血管狹窄程度、動脈斑塊負(fù)荷和斑塊成分與分布，還能評估血管壁重構(gòu)[17]。具有相位對比序列速度編碼的MRI可通過三維可視化描述血流狀態(tài)與變化，確定主動脈長度，并計算出主動脈PWV以評估主動脈僵硬度[14,18]。研究表明，速度編碼MRI測量的PWV與有創(chuàng)主動脈內(nèi)測量的結(jié)果相似[19]。

3.3 血管年齡

血管年齡，即估計動脈年齡(eAA)是以年齡表示心血管風(fēng)險的一種方法[20]。eAA的計算方式是通過現(xiàn)有的風(fēng)險預(yù)測模型評估患者的心血管風(fēng)險。The Framingham血管年齡評分是最常用的方法[21]。此外，為了改善現(xiàn)有心血管風(fēng)險預(yù)測模型的有效性，有研究建議將動脈粥樣硬化或動脈硬化的非侵入性成像生物標(biāo)志物的結(jié)果納入eAA估計[22]。在動脈硬度協(xié)作數(shù)據(jù)庫參考值的研究中，cfPWV、年齡和平均血壓的方程式用于計算eAA[23]。但cfPWV在日常臨床操作中較耗時，設(shè)備昂貴，且需經(jīng)驗豐富的工作人員操作。研究發(fā)現(xiàn)可使用年齡和平均血壓計算的估計PWV(ePWV)替代cfPWV[23]。研究表明在健康的患者中，ePWV與cfPWV有同等的預(yù)測價值。但在有心血管病史，接受降壓、降糖或降脂治療的患者中，ePWV的預(yù)測價值隨著藥物的治療而減小[24]。通過血管年齡評估動脈硬化程度準(zhǔn)確性有待評估。