新冠肺炎輔助治療策略研究進(jìn)展

韓鵬宇 畢秀欣 金東權(quán) 邵治嘉 丹東海關(guān)（遼寧，丹東，118000）

張 寅（通訊作者） 丹東市中心醫(yī)院（遼寧，丹東，118002）

滕艷霞 大東港海關(guān)（遼寧，東港，118300）

2019年12月，中國(guó)武漢市發(fā)生不明傳染病疫情，疫情迅速蔓延，并引發(fā)全市封鎖。該病后來(lái)被命名為COVID-19，并在世界范圍內(nèi)大規(guī)模流行［1-2］。COVID-19患者的臨床癥狀不同，有的僅表現(xiàn)為輕度發(fā)熱，嚴(yán)重者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官衰竭［3-4］?；谠谥委煵《鞠嚓P(guān)疾病方面的成熟經(jīng)驗(yàn)，目前常采用單克隆抗體、干擾素療法和小分子藥物治療COVID-19患者［5］。然而，經(jīng)過(guò)近11個(gè)月的研究，國(guó)際社會(huì)仍然沒(méi)有找到一種針對(duì)SARS-CoV-2的有效抗病毒藥物。截至目前，支持性治療和控制嚴(yán)重并發(fā)癥仍然是醫(yī)生治療COVID-19危重病人的主要手段［6］。在COVID-19的治療引入對(duì)癥輔助治療策略將有助于病人預(yù)后，降低治療成本。目前，已有多項(xiàng)研究提出不同輔助治療策略假說(shuō)［7-8］。本文系統(tǒng)分析不同輔助治療策略及其作用機(jī)制。

1 免疫調(diào)節(jié)類藥物

SARS-CoV-2是導(dǎo)致COVID-19的病原體，它使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）作為受體進(jìn)入宿主細(xì)胞。ACE2廣泛表達(dá)于人類的許多部位，如氣管、支氣管腺、肺內(nèi)肺、腎臟、動(dòng)脈和靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、腸道、腦神經(jīng)元和免疫細(xì)胞。人體細(xì)胞中的受體允許SARS-CoV-2感染多種器官，導(dǎo)致不同的臨床結(jié)果，如發(fā)燒、咳嗽、ARDS、多器官衰竭甚至死亡［9-11］。近期臨床證據(jù)表明，COVID-19重癥患者出現(xiàn)的并發(fā)癥與“細(xì)胞因子風(fēng)暴”和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)失常有關(guān)［12］。研究者發(fā)現(xiàn)重癥病房的COVID-19患者血清中IL-4，IL-6，IL-1β，IL-2，IL-8，IL-10，IL-17，T-helper-2細(xì)胞因子（Th2），粒巨噬細(xì)胞（CSF），腫瘤殺傷因子（TNF-α），IP10，MCP1，MIP-1α等炎癥相關(guān)因子水平顯著提高［13-16］。綜上所述，一些具有免疫調(diào)節(jié)功效的藥物有治療COVID-19的潛在應(yīng)用價(jià)值。

乙胺嗪（DEC）常用于絲蟲病的治療，其所具備的一些藥理作用可能在治療COVID-19上發(fā)揮作用［17］。首先，DEC可以降低前列腺素（PGD2）的合成，而PGD2是導(dǎo)致T-細(xì)胞功能障礙的因素之一。PGD2的合成需要脂氧合酶（LOX）和環(huán)氧合酶（COX），而這兩種酶的合成可以被乙胺嗪抑制［18］。所以，理論上服用DEC可以改善COVID-19患者T-細(xì)胞的功能。此外，DEC也具有多種抗炎功效［19-20］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DEC的預(yù)處理可以減輕動(dòng)物在急性炎癥模型中的肺損傷［21］。此外，有研究表明，DEC還有增加抗體分泌和抗RNA病毒等功效［22-23］。

丙戊酸也有治療COVID-19的潛在可能［24-25］。丙戊酸常用于治療癲癇等精神類疾?。?6］。除神經(jīng)系統(tǒng)作用外，丙戊酸還有抑制炎癥因子分泌等免疫調(diào)節(jié)功能［27-28］。研究表明，丙戊酸可以與RNA依賴RNA聚合酶（RNA depended RNA polymerase，RdRp）結(jié)合，這種特性可能使其干擾SARS-CoV-2在宿主體內(nèi)的復(fù)制過(guò)程［29］。

尿氧膽酸（UDCA）是熊膽汁中的活性成分，其在人類膽汁中也有低濃度的分布［30］。在美國(guó)，UDCA被批準(zhǔn)用于治療膽結(jié)石和原發(fā)性膽汁炎等肝?。?1］。除已知傳統(tǒng)藥效外，近期研究發(fā)現(xiàn)UDCA具有調(diào)節(jié)免疫功能的作用［32-33］。實(shí)驗(yàn)證明，UDCA可以抑制炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，并具有很高的抗氧化能力［34-36］。近期的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，UDCA可以緩解ARDS白鼠的肺水腫情況［37］。UDCA的這些特性可能在治療COVID-19相關(guān)肺水腫中有一定的應(yīng)用價(jià)值。

過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）也是一類有潛在治療COVID-19價(jià)值的藥物［38］。PPARs屬于轉(zhuǎn)錄因子家族，近期的研究表明其同樣具有免疫調(diào)節(jié)功能［39］。PPAR家族有3個(gè)子類型，即PPAR-α、PPAR-β、PPRA-γ，其中，PPRA-γ被認(rèn)為是治療病毒相關(guān)炎癥最合適的靶點(diǎn)［40-41］。 研究表明，激活PPAR-α可以抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化，從而減少炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［42］。為了持續(xù)刺激PPAR-γ，需要補(bǔ)充PPAR-γ所需的激動(dòng)劑和營(yíng)養(yǎng)配體。匹格列酮（Pioglitazone）和羅西格列酮（rosiglitazone）是合成的PPAR-γ激動(dòng)劑，傳統(tǒng)上用于治療2型糖尿?。?3］；除了合成PPAR-γ激動(dòng)劑外，自然界還存在著豐富的PPAR-γ營(yíng)養(yǎng)配體，如魚油、百里香、牛油、辣椒和石榴檸檬草。從理論上講，匹格列酮、羅西格列酮以及PPAR-γ營(yíng)養(yǎng)配體的攝入可以減輕COVID-19相關(guān)炎癥反應(yīng)。

利多卡因（Lidocaine）是臨床中常用的麻醉劑，其有抑制電壓門控鈉（Na+）和鈣（Ca2+）通道的能力［44］。研究表明，T-細(xì)胞的激活需要Na+和Ca2+的涌入［45］，而補(bǔ)充利多卡因可以通過(guò)阻斷鈉（Na+）、鈣（Ca2+）通道抑制炎癥因子分泌，從而延長(zhǎng)T-細(xì)胞壽命［46］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，利多卡因可以減輕肺部損傷，減少各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生［47］。此外，利多卡因可以緩解哮喘誘發(fā)的咳嗽和改善肝功能，這些特性可能對(duì)改善COVID-19患者的呼吸道癥狀有所幫助［48］。

皮爾費(fèi)尼酮（Pirfenidone）是一種相對(duì)較新的藥物，由于其具有抗纖維化特性，目前被用于治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）［49］。研究表明，皮芬尼酮具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以抑制各種細(xì)胞因子的分泌以及清除活性氧（ROS）［50-51］。皮芬尼酮聯(lián)合其它用藥也被成功用于H1N1誘導(dǎo)性肺纖維化的治療中［52］。此外，有研究指出，皮爾芬尼酮可以抑制ACE受體的表達(dá)，從而可能干擾SARSCoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞［53］。皮芬尼酮的特性可能在治療伴有肺纖維化的COVID-19 IPF患者中發(fā)揮作用。

伊立替康（irinotecan）和依托泊苷（etoposide）同為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，常用于癌癥的治療［54］。伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶-1抑制劑，其可以通過(guò)降低84個(gè)基因的表達(dá)，專門抑制宿主對(duì)病毒感染的免疫反應(yīng)，從而起到免疫調(diào)節(jié)劑的作用［55］。依托泊苷是拓?fù)洚悩?gòu)酶-2抑制劑，其可以減少噬血淋巴組織細(xì)胞增 生 綜 合 征 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）導(dǎo)致的細(xì)胞因子分泌［56］。關(guān)于藥物毒性問(wèn)題，有研究指出，癌癥和COVID-19的病理背景不同，伊立替康和依托泊苷在治療癌癥中的毒性作用不會(huì)在治療COVID-19中出現(xiàn)［57］。綜上所述，伊立替康和依托泊苷的免疫調(diào)節(jié)作用可能在治療危重病COVID-19患者方面有所應(yīng)用。

2 抗病毒類藥物

SARS-CoV-2是一種正鏈RNA（+RNA）病毒，與其他RNA病毒一樣，SARS-CoV-2的復(fù)制也需要RdRp［58］。所以，抑制RdRps也可能對(duì)SARS-CoV-2起到抗病毒作用。

研究表明，鋅離子和鋅離子載體可以抑制RNA病毒的復(fù)制路徑，可用于治療鼻病毒、門果病毒、皰疹病毒、小RNA流感病毒，甚至某些冠狀病毒感染［59-64］。鋅的抗病毒屬性源于其分解病毒多蛋白的能力。當(dāng)細(xì)胞外存在足夠數(shù)量的鋅離子時(shí)，鋅離子載體將細(xì)胞外鋅運(yùn)送到細(xì)胞質(zhì)中，細(xì)胞質(zhì)中的鋅可以降低病毒RNA聚合酶活性，并在RNA合成的延長(zhǎng)階段阻斷病毒的復(fù)制，此外，鋅還可以通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞膜來(lái)防止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［65］。除了直接抗病毒功能外，鋅在生長(zhǎng)、發(fā)育、免疫功能和新陳代謝方面也發(fā)揮著不可或缺的作用［66］。鋅缺乏可導(dǎo)致免疫力低下，從而增加細(xì)菌、病毒和真菌病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)［67］。充足的鋅補(bǔ)充劑可降低兒童急性感染性腹瀉的發(fā)病率和發(fā)病持續(xù)時(shí)間，預(yù)防急性呼吸道感染，并縮短普通感冒的持續(xù)時(shí)間［68］。所以，適量補(bǔ)充鋅可能在預(yù)防和治療COVID-19中發(fā)揮一定的作用。

碘可用于治療細(xì)菌感染，因?yàn)樗c外毒素和酶的親和力［69］。近期的研究表明，在呼吸道粘膜中攝入碘補(bǔ)充劑可以增強(qiáng)局部免疫系統(tǒng)的抗病毒能力［70］。二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一種全天然物質(zhì)，由于其具備穿透細(xì)胞膜能力，常在實(shí)驗(yàn)中用于將藥物帶進(jìn)細(xì)胞。最近的研究表明，DMSO同樣具有一定的抗病毒作用［71］。綜合以上幾點(diǎn)，聯(lián)合攝入碘化鋅（ZnI2）和DMSO可通過(guò)增強(qiáng)宿主免疫力、減少病毒感染性，從而在改善COVID-19患者的臨床預(yù)后方面發(fā)揮一定的作用。

氦（Se）是地殼中的一種天然元素，其濃度較低，分布不均勻，傳統(tǒng)上用于預(yù)防乳腺癌、治療2型糖尿?。?2］、哮喘［73］、心腦血管疾病等［74］。氦治療和預(yù)防疾病的功能源于其氧化能力，研究表明，氦可以吸引病毒白二硫化異構(gòu)酶（PDI）蛋白活性位點(diǎn)上的電子，阻礙病毒疏水刺突蛋白與細(xì)胞膜的融合，從而防止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［75］。氦的這種抗病毒特性使其在治療病毒感染方面有廣闊的應(yīng)用前景。此外，氦還可通過(guò)抑制血小板超聚集，減少血栓的形成［76］。由于大規(guī)模血栓形成也是導(dǎo)致COVID-19患者死亡的主要原因之一，因此，氦的抗病毒和抗凝血功能可能對(duì)治療伴凝血病COVID-19患者有益［77］。

鋰（Lithium）被用來(lái)治療精神疾病已有幾十年的歷史。研究表明，鋰對(duì)某些病毒有潛在的抗病毒作用，包括豬流行性腹瀉病毒（PEDV）和冠狀病毒支氣管炎病毒等冠狀病毒［78-79］。有必要進(jìn)一步研究如何將鋰抑制冠狀病毒的能力應(yīng)用在COVID-19治療中。

雙醋瑞因（diacerein，DAR）通常用于治療骨關(guān)節(jié)炎，其具有抗炎功能，如抑制IL-1，IL-6和TNFα等［80］。研究表明，DAR活性衍生物大黃酸（rhein）可以抑制乙型肝炎病毒（HBV）［81］和A型流感病毒的復(fù)制［82］。值得注意的是，有研究表明，大黃素還可以通過(guò)干擾S蛋白和ACE2之間的相互作用來(lái)抑制SARS-CoV的活性［83］。DAR的直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)特性可能在COVID-19治療中發(fā)揮作用。

3 危險(xiǎn)因素相關(guān)治療

年齡和肥胖是引發(fā)重癥COVID-19的兩個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［84］。因此，調(diào)節(jié)與衰老和肥胖相關(guān)的免疫缺陷和代謝功能障礙可能對(duì)治療COVID-19有所幫助。衰老引起的T細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致人體免疫功能衰退的原因之一［85］。相似地，在重癥COVID-19患者中也出現(xiàn)了T細(xì)胞功能障礙，表現(xiàn)為低CD4+和CD8+計(jì)數(shù)，以及程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD1）的高表達(dá)［86］。因此，調(diào)節(jié)中老年人的T細(xì)胞功能可能對(duì)治療COVID-19有益。

N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）常用于治療粘痰阻塞引起的呼吸困難［87］。而近期的研究發(fā)現(xiàn)，NAC同樣具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能的作用。NAC可增加血液谷胱甘肽水平，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖，增加CD4+、CD8+計(jì)數(shù)并降低PD-1水平［88］。由于老年人血漿谷胱甘肽水平較低，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，而攝入NAC可以通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)外半胱氨酸水平來(lái)減少氧化應(yīng)激反應(yīng)［89］。此外，NAC還被證明可以安全有效地預(yù)防因使用呼吸機(jī)而引發(fā)的肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）［90］，從而減少COVID-19患者使用呼吸機(jī)的副作用［91］。基于上述特性，可以合理地假設(shè)NCA在治療COVID-19老年重癥患者方面有很大的潛力。

肥胖是影響免疫系統(tǒng)功能的又一主要因素［92］。研究表明，肥胖的COVID-19患者有較高的ICU入院率和死亡率［93］。肥胖可以觸發(fā)人體免疫系統(tǒng)釋放炎癥相關(guān)細(xì)胞因子，從而在體內(nèi)形成慢性炎癥環(huán)境［94］。當(dāng)SARS-CoV-2進(jìn)入這種預(yù)先存在的炎癥環(huán)境時(shí)，會(huì)刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征（sHLH）及巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS），從而導(dǎo)致ARDS和多器官衰竭［95］。在這種背景下，緩解肥胖引起的炎癥狀態(tài)可能對(duì)治療COVID-19有益。

孟魯司特（montelukast）作為白三烯受體拮抗劑，已在治療哮喘和過(guò)敏性鼻炎中應(yīng)用幾十年［96］。白三烯可以通過(guò)LTD4途徑介導(dǎo)炎癥性細(xì)胞因子的分泌。通過(guò)與白三烯受體結(jié)合，孟魯司特可以阻斷白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。此外，計(jì)算機(jī)分子模型研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特與病毒的主要組成蛋白酶有較高的親和度，提示其可能用于干擾病毒的復(fù)制［97］。孟魯司特的這些特性可能在治療伴有輕度炎癥的肥胖COVID-19患者中發(fā)揮作用。

4 調(diào)節(jié)pH值相關(guān)藥物

冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞需要酸性環(huán)境，堿性環(huán)境可以滅活病毒的內(nèi)蛋白酶，降低病毒與宿主細(xì)胞膜的融合能力［98］。研究發(fā)現(xiàn)，堿性環(huán)境可以阻止SARS-CoV等冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞［99-100］。pH值對(duì)病毒的影響可能在預(yù)防和治療COVID-19方面有一定的價(jià)值。

質(zhì)子泵抑制劑（proton-pump inhibitor，PPI）作為治療酸性相關(guān)疾病的藥物，已在臨床實(shí)踐使用超過(guò)30年，在治療胃食管反流、幽門螺桿菌感染和胃潰瘍中發(fā)揮了很好的療效［101］。研究發(fā)現(xiàn)，PPI可以抑制溶酶體膜中的H+/K+ATPase泵，提高細(xì)胞內(nèi)pH值，從而起到抑制病毒的作用［102］。此外，PPI在調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)方面也發(fā)揮著一定的作用。PPI可以降低白細(xì)胞活性，減少炎癥因子IL-8的分泌［103］。PPI的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能可能有助于治療COVID-19。

5 表面活性劑

同大多數(shù)呼吸道傳染病一樣，COVID-19的感染途徑主要經(jīng)由呼吸道，并經(jīng)由呼吸道傳播到肺部等呼吸系統(tǒng)。如果可以阻斷SARS-CoV-2經(jīng)由呼吸道的傳播通路，防止其與宿主細(xì)胞接觸，則可以有效預(yù)防病毒的復(fù)制和COVID-19的發(fā)生。

表面活性劑在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用十分廣泛，其在治療RDS中已有超過(guò)一個(gè)世紀(jì)的歷史［104］。目前研究較多的4種表面活性蛋白分別為SP-A（surfactant protein，SP-A）、SP-B、SP-C和SP-D。其中，SP-A和SP-D是肺泡細(xì)胞分泌的親水連接蛋白，其可與病毒結(jié)合，通過(guò)中和、凝合效應(yīng)加速病毒在體內(nèi)的清除過(guò)程［105］。

表面活性劑可以附著在病毒表面并破壞其刺突蛋白，使病毒處于非活動(dòng)狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，納米乳液（nanoemulsions，一種人工表面活性劑）可以滅活猴腎臟細(xì)胞及血液培養(yǎng)細(xì)胞中的埃博拉病毒［106］，此外，H1N1感染小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，抗病毒藥物聯(lián)合表面活性劑的存活率遠(yuǎn)高于單獨(dú)使用抗病毒藥物［107］。值得注意的是，SP-D還可有選擇性地識(shí)別SARS冠狀病毒刺突糖蛋白并觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化反應(yīng)［108］。此外，一些對(duì)表面活性劑有穩(wěn)定作用的物質(zhì)如肌醇、肌醇-1-磷酸鹽等，可用于加強(qiáng)表面活性劑的抗病毒效應(yīng)［109］。除了直接抗病毒作用外，表面活性劑還具有很好的滲入效果，可以抵達(dá)肺泡細(xì)胞，而且不會(huì)對(duì)肺纖毛造成損傷［110］?？紤]到表面活性劑在治療肺部病毒感染方面的優(yōu)勢(shì)，研制針對(duì)SARS-CoV-2具有特異性的表面活性劑或許會(huì)為預(yù)防和治療COVID-19提供一個(gè)新的途徑。

6 小結(jié)

截至目前，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)針對(duì)SARS-CoV-2的特異性抗病毒藥物，支持和對(duì)癥治療仍然是救治COVID-19重癥患者的主要手段。雖然全球都在致力于研制針對(duì)COVID-19的特異性治療藥物，但是這個(gè)過(guò)程可能要花費(fèi)很長(zhǎng)時(shí)間。與研發(fā)新藥相比，將以往治療其他疾病的已知藥物用于治療COVID-19可能會(huì)起到意想不到的效果。從治病機(jī)理而言，本文提及的藥物可緩解COVID-19患者的炎癥狀態(tài)，通過(guò)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和滅活病毒，阻止SARSCoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞；從藥物毒理學(xué)而言，這些藥物已經(jīng)研究和使用多年，這使得它們比新開發(fā)的藥物更為安全；從經(jīng)濟(jì)實(shí)用角度而言，這些藥物相對(duì)廉價(jià)且市場(chǎng)供應(yīng)充足。此外，需要說(shuō)明的是，本文列舉的COVID-19治療策略仍然停留在研究階段，為驗(yàn)證以上策略的有效性，還需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)。