2021 美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)實(shí)踐公告“自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測(cè)和預(yù)防指南”解讀

蔣湘，應(yīng)豪

早產(chǎn)是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最復(fù)雜和最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一，嚴(yán)重影響新生兒存活率及近遠(yuǎn)期預(yù)后，給家庭造成沉重的心理負(fù)擔(dān)，同時(shí)耗費(fèi)巨大的社會(huì)資源并影響社會(huì)人口素質(zhì)。降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)需從識(shí)別高危因素并進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)和預(yù)防著手。

【解讀】美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）2021年 發(fā)布的第234 號(hào)實(shí)踐公告“自發(fā)性早產(chǎn)的預(yù)測(cè)和預(yù)防”（下文稱2021 版指南）是對(duì)2012 版第130 號(hào)實(shí)踐公告（下文稱2012 版指南）的更新。早產(chǎn)的發(fā)生與多因素相關(guān)，可出現(xiàn)不同的臨床表型，約1/2 的早產(chǎn)發(fā)生在自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth，SPB）發(fā)動(dòng)之后，約1/4 發(fā)生在早產(chǎn)胎膜早破之后，其余1/4 為醫(yī)源性早產(chǎn)。2021 版指南結(jié)合該領(lǐng)域研究新進(jìn)展對(duì)有關(guān)知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行更新，內(nèi)容包括美國(guó)早產(chǎn)率變化、導(dǎo)致早產(chǎn)率差異的影響因素以及對(duì)SPB 高危孕婦的預(yù)測(cè)預(yù)防策略。

1 早產(chǎn)定義孕周下限設(shè)置

早產(chǎn)定義中孕周下限的設(shè)置各國(guó)有所不同，需結(jié)合新生兒搶救水平，建立在分析大量圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上，分娩孕周可能比出生體質(zhì)量能更好地反映早產(chǎn)兒成熟度。

【解讀】2012 版指南[1]未對(duì)早產(chǎn)定義孕周下限進(jìn)行界定，2021 版指南將早產(chǎn)孕周下限設(shè)置在20 周，我國(guó)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組制定的《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南》[2]將早產(chǎn)的下限設(shè)置在滿28 周或新生兒出生體質(zhì)量≥1 000 g。各國(guó)不同機(jī)構(gòu)對(duì)早產(chǎn)定義的下限設(shè)置有所不同，世界衛(wèi)生組織將22 周或出生體質(zhì)量500 g 作為下限，歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)將圍產(chǎn)期定義為“從妊娠22 周到出生后7 d”。有研究顯示是否對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行積極復(fù)蘇也受多因素影響，包括分娩孕周、出生體質(zhì)量、新生兒出生時(shí)的狀況、家庭的意愿以及醫(yī)生的決策等，美國(guó)兒科學(xué)會(huì)認(rèn)為對(duì)孕周＜23 周或出生體質(zhì)量＜400 g 的新生兒不進(jìn)行復(fù)蘇是合理的。早產(chǎn)兒定義中下限設(shè)置需建立在分析大量圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)之上，考慮新生兒搶救水平并兼顧不同地區(qū)之間的差異[3]，以及使用糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟及肺表面活性物質(zhì)等對(duì)早產(chǎn)兒的預(yù)后帶來(lái)的影響，這不僅僅是醫(yī)學(xué)問(wèn)題，還是社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題，需要綜合考慮多因素，并結(jié)合家長(zhǎng)意愿等來(lái)決定。

2021 版指南中界定下限時(shí)未使用出生體質(zhì)量。有研究認(rèn)為出生體質(zhì)量與生存預(yù)后密切相關(guān)，體質(zhì)量每增加100 g，存活率增加與分娩孕周增加1 周相當(dāng)；但對(duì)于每1 個(gè)孕周，正常胎兒生長(zhǎng)可能有幾百克的波動(dòng)范圍，且孕周與妊娠成熟度的相關(guān)性比體質(zhì)量更密切，在宮內(nèi)生長(zhǎng)受限的新生兒比體質(zhì)量相似的早產(chǎn)兒有更高的存活率。

2 流行病學(xué)變化及影響因素干預(yù)

近年國(guó)內(nèi)外早產(chǎn)率均呈上升趨勢(shì)，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與多因素有關(guān)，其中部分為可干預(yù)因素。

【解讀】2021 版指南中報(bào)道美國(guó)的早產(chǎn)率在2007—2014年下降后一直呈上升趨勢(shì)，2018年美國(guó)早產(chǎn)率上升至10.02%，2017—2018年早產(chǎn)率上升主要與晚期早產(chǎn)（34～36 周）發(fā)生率增加有關(guān)，2014年后＜34 周的早產(chǎn)發(fā)生率基本持平。數(shù)據(jù)顯示早產(chǎn)率的變化存在明顯的種族差異，2017—2018年非西班牙裔白人孕婦的早產(chǎn)率上升不顯著，但非西班牙裔黑人孕婦及西班牙裔孕婦的早產(chǎn)率均呈上升趨勢(shì)，分析認(rèn)為長(zhǎng)期暴露于種族歧視相關(guān)的慢性壓力以及社會(huì)和經(jīng)濟(jì)劣勢(shì)導(dǎo)致的教育程度較低、居住條件差以及產(chǎn)前檢查條件匱乏，都可能是造成早產(chǎn)率差異的潛在因素。

2021 版指南指出早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素部分為可干預(yù)因素，如妊娠前體質(zhì)量指數(shù)、吸煙及妊娠間隔時(shí)間等，另外強(qiáng)調(diào)計(jì)劃外妊娠早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加，計(jì)劃生育服務(wù)的提供及長(zhǎng)效可逆避孕方法的使用與低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，因此建議提供適當(dāng)?shù)漠a(chǎn)后及妊娠前咨詢對(duì)有早產(chǎn)危險(xiǎn)因素孕婦的可干預(yù)因素進(jìn)行干預(yù)。

根據(jù)2021年Lancet Glob Health 發(fā)布的數(shù)據(jù)[4]，2012—2018年我國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率約以每年1.3%的速度遞增，其中以極早產(chǎn)（妊娠28～31 周）增長(zhǎng)率最高，其次是晚期早產(chǎn)（妊娠34～36 周），極早產(chǎn)增加主要來(lái)源于單胎妊娠，而多胎妊娠導(dǎo)致晚期早產(chǎn)比例增加。該研究認(rèn)為，孕產(chǎn)婦生育年齡增加伴隨的妊娠并發(fā)癥增加，以及由于輔助生殖技術(shù)使用導(dǎo)致多胎妊娠比例增加可能是早產(chǎn)率增加顯著的原因，二胎政策放開(kāi)對(duì)早產(chǎn)率上升亦有影響。

3 早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

3.1 超聲下羊膜腔內(nèi)“淤泥”樣回聲與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)超聲下羊膜腔內(nèi)“淤泥”樣回聲可能與羊膜腔內(nèi)感染及早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，有助于臨床決策。

【解讀】2021 版指南提及羊膜腔內(nèi)“碎片”或“淤泥”樣回聲可能與宮頸縮短孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。有系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)羊膜腔內(nèi)“淤泥”樣回聲與SPB風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[5]。Romero 等[6]發(fā)表的個(gè)案報(bào)道中為了明確“淤泥”成分，在經(jīng)腹超聲引導(dǎo)下經(jīng)陰道穿刺抽吸羊水中“淤泥”，發(fā)現(xiàn)肉眼呈膿液樣，成分為上皮細(xì)胞、革蘭陽(yáng)性球菌及浸潤(rùn)明顯的中性粒細(xì)胞，羊水培養(yǎng)顯示人型支原體、變形鏈球菌等微生物陽(yáng)性，胎盤(pán)病理提示急性絨毛膜羊膜炎和急性臍血管炎。因此超聲檢查注意排查是否存在羊膜腔內(nèi)“淤泥”樣回聲，對(duì)于有羊膜腔內(nèi)“淤泥”樣回聲的孕婦需警惕羊膜腔內(nèi)感染的存在。

3.2 監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度經(jīng)腹或經(jīng)陰道超聲的選擇經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度更為精確，但是采用經(jīng)腹超聲初篩可使部分孕婦免于經(jīng)陰道超聲檢查。

【解讀】多數(shù)指南中建議標(biāo)準(zhǔn)化的宮頸長(zhǎng)度測(cè)量方法為經(jīng)陰道超聲檢查，經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度更為精確。2021 版指南中就經(jīng)腹超聲在宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)的價(jià)值進(jìn)行了評(píng)估，指南引用了Friedman 等[7]的前瞻性研究，該研究對(duì)1 217 例孕18～23 周的孕婦進(jìn)行經(jīng)腹及經(jīng)陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以經(jīng)腹測(cè)量宮頸長(zhǎng)度≤36 mm 為界值，診斷經(jīng)陰道測(cè)量宮頸長(zhǎng)度≤25 mm 的敏感度為96.1%，特異度度39.4%，受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積為0.76；經(jīng)腹超聲以宮頸長(zhǎng)度≤35 mm 為界值，診斷經(jīng)陰道宮頸長(zhǎng)度≤20 mm的敏感度為100%，特異度為40.8%，ROC 曲線下面積為0.86。在該研究中約有40%的孕婦經(jīng)腹超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度超過(guò)35 mm，如果采用經(jīng)腹超聲進(jìn)行初篩將35 mm 作為界值，這些孕婦可免于經(jīng)陰道超聲檢查。

3.3 宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)方案的選擇對(duì)于有SPB 史的單胎孕婦建議于16～24 周行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，對(duì)于無(wú)SPB 史單胎孕婦、醫(yī)源性早產(chǎn)史單胎孕婦以及雙胎孕婦可于孕18～22+6周排除畸形檢查時(shí)經(jīng)腹或經(jīng)陰道測(cè)量宮頸長(zhǎng)度。

【解讀】2021 版指南提出需結(jié)合不同人群SPB風(fēng)險(xiǎn)大小以及是否存在有效干預(yù)措施等具體情況來(lái)確定宮頸長(zhǎng)度篩查方案，并對(duì)不同人群宮頸長(zhǎng)度篩查方案分別提出建議。有效的篩查方案需能對(duì)高危孕婦有足夠的篩出率，有較好的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)需考慮是否能對(duì)篩出的高危孕婦進(jìn)行有效的干預(yù)。對(duì)于無(wú)SPB 史單胎孕婦的宮頸長(zhǎng)度篩查方法目前存在爭(zhēng)議，一項(xiàng)包含9 410 例單胎初產(chǎn)婦的前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估在SPB 低風(fēng)險(xiǎn)孕婦中行經(jīng)陰道超聲篩查宮頸長(zhǎng)度的價(jià)值，2 次宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)的中位孕周分別為19 周和28 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該人群中只有1%的婦女孕16～22 周宮頸長(zhǎng)度＜15 mm，孕16～22 周時(shí)宮頸長(zhǎng)度≤20 mm 對(duì)SPB 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率僅15.5%[8]。另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)1 569 例既往無(wú)SPB 史的孕婦進(jìn)行經(jīng)陰道超聲篩查，發(fā)現(xiàn)僅1.1%的孕婦在妊娠24 周前宮頸長(zhǎng)度≤20 mm，篩查組和未篩查組早產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。目前關(guān)于宮頸長(zhǎng)度普篩的成本效益分析結(jié)論也不一致，2021 版指南建議對(duì)于無(wú)SPB 史的單胎孕婦在孕18～22+6周排除畸形檢查時(shí)行宮頸長(zhǎng)度測(cè)量，但不需要連續(xù)監(jiān)測(cè)，如果經(jīng)腹超聲檢查發(fā)現(xiàn)或懷疑宮頸縮短，建議完善經(jīng)陰道超聲檢查，以便更準(zhǔn)確地評(píng)估宮頸長(zhǎng)度。

對(duì)于有SPB 史的單胎孕婦宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)有相對(duì)較高的陽(yáng)性檢出率和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，且對(duì)篩查出的高危孕婦可以進(jìn)行有效的干預(yù)，建議孕16～24 周行連續(xù)的經(jīng)陰道超聲監(jiān)測(cè)。對(duì)于雙胎妊娠，雖然妊娠中期宮頸縮短發(fā)生率高于單胎，且宮頸縮短對(duì)于SPB 結(jié)局有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但對(duì)于宮頸縮短孕婦的臨床干預(yù)措施療效不確切，目前研究證據(jù)不足以推薦或反對(duì)行連續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，建議篩查方案同無(wú)SPB 史低危單胎妊娠。

有醫(yī)源性早產(chǎn)史者發(fā)生再次醫(yī)源性早產(chǎn)及SPB的風(fēng)險(xiǎn)增加，但尚無(wú)充分依據(jù)支持對(duì)此類群體行宮頸長(zhǎng)度動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。2021 版指南建議對(duì)于有醫(yī)源性早產(chǎn)史孕婦從妊娠前控制合并癥、妊娠期加強(qiáng)合并癥管理及胎兒監(jiān)護(hù)著手進(jìn)行預(yù)防，以減低復(fù)發(fā)性醫(yī)源性早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)子癇前期高危孕婦推薦口服低劑量阿司匹林以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[10]。

4 單胎妊娠SPB 預(yù)防

4.1 有SPB 史高危孕婦孕酮預(yù)防治療對(duì)于有SPB 史單胎高危孕婦，可以提供陰道孕酮或17α 羥己酸孕酮酯（17-OHPC）肌內(nèi)注射兩種治療方案，但多數(shù)研究更支持陰道孕酮的有效性。

【解讀】2012 版指南建議對(duì)有SPB 史高危孕婦進(jìn)行孕酮預(yù)防治療，2021 版指南就孕酮肌內(nèi)注射及陰道使用的療效分別進(jìn)行了闡述。早期的Meta 分析、2003年發(fā)表于新英格蘭雜志的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照多中心研究[11]及經(jīng)濟(jì)學(xué)分析認(rèn)為17-OHPC 對(duì)于該類早產(chǎn)高危孕婦有益，2003年ACOG 和美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)均推薦將17-OHPC 用于有SPB 史高危孕婦的預(yù)防治療。但之后的進(jìn)一步研究及綜述分析對(duì)于其療效出現(xiàn)了不一致的研究結(jié)論。2019年Jarde等[12]通過(guò)Meta 分析發(fā)現(xiàn)陰道孕酮及17-OHPC 肌內(nèi)注射均可有效降低有SPB 史孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但陰道孕酮作用似乎更加顯著，2020年5 月加拿大發(fā)布的“孕酮預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)指南”[13]在引用該文獻(xiàn)后建議有SPB 史單胎高危孕婦使用陰道孕酮進(jìn)行預(yù)防治療。2020年正式發(fā)表的國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲PROLONG 研究給予有SPB 史單胎孕婦每周肌內(nèi)注射17-OHPC 250 mg，結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕35 周前早產(chǎn)發(fā)生率及新生兒預(yù)后指標(biāo)并無(wú)顯著改善[14]。2021年發(fā)表于《Lancet》的綜述也認(rèn)為，雖然對(duì)于有SPB 史或?qū)m頸縮短的單胎孕婦給予陰道孕酮及17-OHPC 肌內(nèi)注射均能降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但孕酮肌內(nèi)注射的療效不顯著[15]。另有3 項(xiàng)關(guān)于陰道孕酮和孕酮肌內(nèi)注射療效比較的隨機(jī)試驗(yàn)及其Meta 分析均顯示陰道孕酮療效優(yōu)于孕酮肌內(nèi)注射[16]，但也有少數(shù)研究否定陰道孕酮在該類人群中的預(yù)防作用。2021 版指南建議可以提供2 種方案供患者選擇，但關(guān)于陰道孕酮有效性的研究結(jié)論較為一致。關(guān)于陰道孕酮與孕酮肌內(nèi)注射療效的比較研究仍不充分，目前有研究正在進(jìn)行中，其結(jié)論將為治療方案選擇提供循證依據(jù)。

4.2 無(wú)SPB 史宮頸縮短孕婦孕酮預(yù)防治療對(duì)于無(wú)早產(chǎn)史宮頸縮短單胎孕婦，推薦使用陰道孕酮進(jìn)行預(yù)防治療，但孕酮肌內(nèi)注射不能顯著降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。

【解讀】2012 版指南及2021 版指南均肯定了陰道孕酮對(duì)于無(wú)SPB 史宮頸縮短孕婦的預(yù)防療效，但2021 版指南另就孕酮肌內(nèi)注射的療效給出了建議，相關(guān)研究較少，目前關(guān)于孕酮肌內(nèi)注射的研究顯示每周17-OHPC 250 mg 肌內(nèi)注射不能顯著降低孕中期宮頸長(zhǎng)度＜30 mm 孕婦的SPB 風(fēng)險(xiǎn)[17]。關(guān)于陰道孕酮的使用，多數(shù)研究建議從發(fā)現(xiàn)宮頸縮短開(kāi)始每日孕酮200 mg 使用至孕36～37 周，但其實(shí)目前關(guān)于不同劑量的研究尚不充分。

4.3 無(wú)SPB 史宮頸縮短孕婦宮頸環(huán)扎治療宮頸環(huán)扎不能顯著降低無(wú)SPB 史宮頸縮短單胎孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于宮頸縮短明顯的孕婦可能有顯著療效。

【解讀】2012 版指南指出，宮頸環(huán)扎對(duì)于無(wú)SPB史宮頸縮短（即使宮頸縮短明顯≤15 mm）的孕婦無(wú)顯著療效。2021 版指南引用了Berghella 等[18]的薈萃分析，在對(duì)其中納入的419 例無(wú)SPB 史單胎孕婦分析后發(fā)現(xiàn)，與未環(huán)扎組比較，宮頸環(huán)扎術(shù)沒(méi)有降低宮頸長(zhǎng)度≤25 mm 孕婦37 周（36.2% vs.41.0%，RR=0.93，95%CI：0.73～1.18）及34 周（20.1% vs.25.1%，RR=0.89，95%CI：0.63～1.27）前的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，新生兒預(yù)后指標(biāo)也沒(méi)有得到顯著改善，但對(duì)126 例宮頸長(zhǎng)度＜10 mm 的孕婦進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，宮頸環(huán)扎組較未環(huán)扎組35 周前的早產(chǎn)發(fā)生率顯著降低（39.5% vs.58.0%，RR=0.68，95%CI：0.47～0.98）。因此2021 版指南認(rèn)為宮頸環(huán)扎對(duì)宮頸縮短明顯的孕婦可能有益，但因?yàn)樵撗芯繕颖玖啃?，總體證據(jù)質(zhì)量較低，因此該結(jié)論尚待進(jìn)一步證實(shí)。

4.4 有SPB 史宮頸縮短孕婦預(yù)防治療方法的選擇對(duì)于有SPB 史宮頸縮短的孕婦，可提供宮頸環(huán)扎與陰道孕酮2 種治療方案；對(duì)于已經(jīng)使用孕酮的孕婦可考慮行宮頸環(huán)扎術(shù)。

【解讀】對(duì)于有SPB 史宮頸縮短的孕婦，陰道孕酮與宮頸環(huán)扎的直接比較研究尚不充分，但是關(guān)于陰道孕酮及宮頸環(huán)扎預(yù)防療效的間接比較研究顯示出相似的獲益。有Meta 分析囊括5 項(xiàng)陰道孕酮組與安慰劑對(duì)照組的隨機(jī)對(duì)照研究以及5 項(xiàng)宮頸環(huán)扎組與未環(huán)扎組的隨機(jī)對(duì)照研究，比較發(fā)現(xiàn)陰道孕酮及宮頸環(huán)扎35 周之前早產(chǎn)的RR分別為0.68（95%CI：0.50～0.93）和0.70（95%CI：0.55～0.89），總的新生兒結(jié)局也相似[19]。因此2021 版指南建議對(duì)于有SPB 史妊娠中期宮頸縮短且未使用孕酮的單胎孕婦，應(yīng)告知其早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，并提供陰道孕酮及宮頸環(huán)扎術(shù)2 種治療方案。對(duì)于已經(jīng)使用孕酮的患者，除繼續(xù)使用孕酮外，還可考慮宮頸環(huán)扎術(shù)。但是對(duì)于因?yàn)镾PB 史已經(jīng)使用孕酮肌內(nèi)注射的孕婦是否需要換用陰道孕酮或者兩者聯(lián)合使用目前缺乏充分依據(jù)。

4.5 緊急宮頸環(huán)扎單胎妊娠緊急環(huán)扎可能可以改善預(yù)后，但證據(jù)不充分；緊急環(huán)扎前羊水穿刺的意義目前不明確；圍手術(shù)期使用吲哚美辛和抗生素可能可以延長(zhǎng)孕周，但不能改變分娩孕周及新生兒結(jié)局。

【解讀】Ehsanipoor 等[20]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與未環(huán)扎對(duì)照組比較，緊急宮頸環(huán)扎術(shù)可以延長(zhǎng)妊娠時(shí)間（平均33.98 d，95%CI：17.88～50.08 d），降低24～28周（8%vs.37%，RR=0.23，95%CI：0.13～0.41）以及34周前（50%vs.82%，RR=0.55，95%CI：0.38～0.80）的早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并提高新生兒存活率（71%vs.43%，RR=1.65，95%CI：1.19～2.28），但由于納入研究存在偏倚，各研究宮頸裂傷、術(shù)中胎膜破裂和敗血癥等母體及手術(shù)并發(fā)癥報(bào)道不一致，使得該研究結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度有限。2021 版指南根據(jù)該研究結(jié)論建議孕16～23 周陰道指檢或窺器檢查發(fā)現(xiàn)宮頸擴(kuò)張的宮頸機(jī)能不全孕婦可行緊急宮頸環(huán)扎術(shù)。指南中通過(guò)文獻(xiàn)分析提出緊急環(huán)扎前行羊水穿刺排查羊膜腔內(nèi)感染是否能改善妊娠結(jié)局目前還不確定。圍手術(shù)期使用吲哚美辛和抗生素治療的婦女較對(duì)照組（未用藥）妊娠時(shí)間延長(zhǎng)≥28 d 的概率更高[24 例（占92.3%）vs.15 例（62.5%），P=0.01]，但是組間分娩孕周及新生兒結(jié)局沒(méi)有顯著差異。

4.6 宮頸托對(duì)于無(wú)SPB 史宮頸縮短的單胎孕婦，宮頸托不能顯著改善預(yù)后。

【解讀】2020年發(fā)表的一項(xiàng)納入12 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析中，6 項(xiàng)研究對(duì)1 982 例宮頸縮短的單胎孕婦進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用宮頸托組與未使用宮頸托組孕34 周前的SPB 發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.80，95%CI：0.43～1.49），孕37 周、32 周及28 周前早產(chǎn)發(fā)生率、分娩孕周以及其他的妊娠結(jié)局指標(biāo)均無(wú)顯著差異[21]。該研究中含少量有SPB 史孕婦，但未進(jìn)行亞組分析。2021 版指南還指出對(duì)于18～22 周宮頸縮短的單胎孕婦陰道孕酮與宮頸托聯(lián)合使用較單獨(dú)使用陰道孕酮分娩結(jié)局無(wú)顯著改善。因此，2021 指南不建議在該類孕婦中使用宮頸托。

5 雙胎妊娠SPB 預(yù)防

5.1 雙胎妊娠的孕酮預(yù)防治療不建議對(duì)于單純雙胎孕婦常規(guī)使用17-OHPC 或者陰道孕酮預(yù)防治療；有SPB 史雙絨毛膜雙胎孕婦使用17-OHPC 可能有益；對(duì)于宮頸縮短的雙胎孕婦，陰道孕酮可能有改善預(yù)后的作用，但目前證據(jù)尚不足以提出明確推薦。

【解讀】2012 版指南不建議雙胎孕婦使用孕酮預(yù)防早產(chǎn)，但2021 版指南對(duì)于孕酮在雙胎妊娠中的預(yù)防療效按不同的治療指征分別給出了詳細(xì)的建議。

對(duì)于單純雙胎妊娠的孕婦，現(xiàn)有前瞻性隊(duì)列研究及Meta 分析未提示單純雙胎使用17-OHPC 可能有益，甚至2019年Cochrane 綜述發(fā)現(xiàn)雙胎妊娠肌內(nèi)注射17-OHPC 組孕34 周前早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)輕微升高，新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）入住風(fēng)險(xiǎn)也有所增加[22]，因此，無(wú)其他高危因素的單純雙胎孕婦不建議肌內(nèi)注射17-OHPC 預(yù)防早產(chǎn)；指南也不建議在該類人群中常規(guī)使用陰道孕酮預(yù)防早產(chǎn)。

對(duì)于有SPB 史的雙胎孕婦，有研究對(duì)66 例雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎孕婦進(jìn)行隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)17-OHPC 肌內(nèi)注射組34 周前早產(chǎn)發(fā)生率顯著低于安慰劑組（20.6% vs.46.9%，P=0.03），而平均分娩孕周及新生兒結(jié)局無(wú)顯著差異[23]。因此2021版指南指出有SPB 史的雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎使用17-OHPC 可能有益。對(duì)于陰道孕酮在SPB 史雙胎孕婦中預(yù)防治療的研究缺乏，2021 版指南及2020年加拿大發(fā)布的“孕酮預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)指南”均未就此給出建議。

對(duì)于宮頸縮短的雙胎孕婦，2017年Romero 等[24]的薈萃分析中共納入6 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，妊娠中期宮頸長(zhǎng)度≤25 mm 雙胎孕婦共303 例（陰道孕酮組及對(duì)照組中分別有19.4%及17.6%的孕婦有SPB史），與安慰劑/空白對(duì)照組相比，陰道孕酮組33 周前早產(chǎn)發(fā)生率（31.4%vs.43.1%，RR=0.69，95%CI：0.51～0.93）、新生兒死亡率（10.7% vs.21.9%，RR=0.53，95%CI：0.35～0.81）及呼吸窘迫綜合征發(fā)生率（32.8% vs.46.8%，RR=0.70，95%CI：0.56～0.89）均顯著降低。因此2020年加拿大頒布的“孕酮預(yù)防自發(fā)性早產(chǎn)指南”建議宮頸縮短的雙胎孕婦使用陰道孕酮進(jìn)行SPB 的預(yù)防，但2021 版指南認(rèn)為該薈萃分析總體數(shù)據(jù)質(zhì)量適中，但其中74%患者來(lái)自一項(xiàng)非盲研究，并且存在較高風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)施偏倚和檢測(cè)偏倚，且隨后的系統(tǒng)綜述和網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[25]均發(fā)現(xiàn)陰道孕酮不能使宮頸縮短雙胎妊娠獲益，雖然陰道孕酮不良反應(yīng)較少，但目前證據(jù)尚不足以對(duì)宮頸縮短雙胎妊娠中陰道孕酮的使用提出明確推薦。

5.2 雙胎妊娠的宮頸環(huán)扎治療單純雙胎常規(guī)進(jìn)行宮頸環(huán)扎反而可能增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)；超聲指征的宮頸環(huán)扎不能顯著降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)宮頸縮短明顯≤15 mm的患者可能有效，但目前沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)推薦或反對(duì)超聲指征的宮頸環(huán)扎；緊急宮頸環(huán)扎對(duì)雙胎可能有益。

【解讀】2021 版指南和2012 版指南均指出對(duì)于單純雙胎孕婦宮頸環(huán)扎反而可能增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于超聲指征宮頸環(huán)扎的療效，2012 版指南同樣持否定意見(jiàn)，但2021 版指南提出了不一樣的建議。對(duì)于雙胎妊娠超聲指征宮頸環(huán)扎的研究大多為具有高度選擇和治療偏倚的非隨機(jī)回顧性研究，證據(jù)級(jí)別不高。Roman 等[26]對(duì)4 個(gè)中心18年的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行回顧性分析，納入140 例孕16～24 周宮頸長(zhǎng)度≤25 mm 的無(wú)癥狀雙胎孕婦（其中57 例行宮頸環(huán)扎術(shù)），結(jié)果發(fā)現(xiàn)超聲指征的宮頸環(huán)扎對(duì)34 周前的SPB 風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有改善作用，但對(duì)宮頸長(zhǎng)度≤15 mm 的患者進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)宮頸環(huán)扎能顯著降低孕34 周前的早產(chǎn)發(fā)生率（50%vs.79.5%，aOR=0.51，95%CI：0.31～0.83）和新生兒住院率（65.5%vs.82.9%，aOR=0.42，95%CI：0.24～0.81）。包含這項(xiàng)研究和其他隊(duì)列研究的系統(tǒng)綜述也得出類似結(jié)論。雖然有納入3 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，宮頸環(huán)扎不能降低34 周前的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[27]，但這項(xiàng)研究樣本量較小僅納入49 例雙胎孕婦，且存在較明顯的偏倚，因此2021 版指南認(rèn)為目前沒(méi)有足夠的證據(jù)來(lái)推薦或反對(duì)超聲指征的宮頸環(huán)扎在雙胎中的應(yīng)用。

另外，2021 版指南對(duì)雙胎妊娠的緊急宮頸環(huán)扎提出了建議。2020年Roman 等[28]對(duì)孕16～23 周無(wú)癥狀宮頸擴(kuò)張1～5 cm 的雙胎孕婦進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與未環(huán)扎對(duì)照組比較，宮頸環(huán)扎組34 周（RR=0.71，95%CI：0.52～0.96）、32 周（RR=0.65，95%CI：0.46～0.92）、28 周（RR=0.49，95%CI：0.26～0.89）、24 周（RR=0.35，95%CI：0.16～0.75）前的早產(chǎn)發(fā)生率均顯著降低。雖然目前數(shù)據(jù)有限，但宮頸環(huán)扎術(shù)對(duì)妊娠中期無(wú)痛性宮頸擴(kuò)張的雙胎妊娠可能有益。

6 其他

6.1 環(huán)扎后宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)對(duì)于接受宮頸環(huán)扎術(shù)的患者，術(shù)后常規(guī)超聲監(jiān)測(cè)宮頸長(zhǎng)度不能帶來(lái)臨床益處。

【解讀】有一些小型研究對(duì)不同指征（病史指征、超聲指征及體格檢查指征）宮頸環(huán)扎術(shù)后宮頸長(zhǎng)度監(jiān)測(cè)的臨床意義進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)環(huán)扎術(shù)后宮頸進(jìn)行性縮短與SPB 風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，尤其當(dāng)宮頸長(zhǎng)度＜10 mm 時(shí)相關(guān)性更加明顯；但無(wú)論是宮頸總長(zhǎng)度還是環(huán)扎線以下長(zhǎng)度都與早產(chǎn)結(jié)局沒(méi)有顯著的相關(guān)性[29]。其次，環(huán)扎術(shù)后宮頸縮短目前沒(méi)有明確有效的治療選擇，因此雖然術(shù)后隨訪縫線位置可以滿足患者的心理需求，但術(shù)后常規(guī)推薦行宮頸長(zhǎng)度測(cè)量的臨床證據(jù)不足。

6.2 妊娠期運(yùn)動(dòng)限制與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)妊娠期運(yùn)動(dòng)限制不能降低SPB 風(fēng)險(xiǎn)，反而可能增加母體不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

【解讀】自20 世紀(jì)以來(lái)，基于活動(dòng)限制可導(dǎo)致子宮處于靜息狀態(tài)以及子宮血流增加的理念，限制活動(dòng)常被建議用于預(yù)防早產(chǎn)。2009年調(diào)查數(shù)據(jù)表明，美國(guó)有80%以上的母胎醫(yī)學(xué)專家會(huì)建議有宮頸擴(kuò)張、先兆早產(chǎn)或早產(chǎn)胎膜早破的孕婦限制活動(dòng)[30]。對(duì)此2012 版指南未給出相關(guān)建議，2021 版指南明確提出不建議通過(guò)限制體力活動(dòng)，包括臥床休息，限制工作和避免性生活來(lái)降低早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)性生活與早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)之間不存在顯著相關(guān)性[31]，即使是在先兆早產(chǎn)高危人群中進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)仍未發(fā)現(xiàn)限制運(yùn)動(dòng)對(duì)于預(yù)防SPB 有益處，甚至有研究在控制混雜因素后發(fā)現(xiàn)活動(dòng)限制早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)反而增加[32]。而且活動(dòng)限制增加母體靜脈血栓、骨質(zhì)丟失以及肌肉萎縮等風(fēng)險(xiǎn)，并且對(duì)孕婦帶來(lái)負(fù)面的心理影響，2020年美國(guó)母胎醫(yī)學(xué)會(huì)在發(fā)布的關(guān)于產(chǎn)科運(yùn)動(dòng)限制作用的咨詢系列中也給出了一致的建議[33]。

6.3 妊娠期是否需要篩查細(xì)菌性陰道病不建議為了降低SPB 風(fēng)險(xiǎn)對(duì)所有孕婦進(jìn)行常規(guī)細(xì)菌性陰道病篩查和治療，但是對(duì)于有早產(chǎn)史的孕婦，細(xì)菌性陰道病的篩查和治療可能減低SPB 風(fēng)險(xiǎn)，但目前證據(jù)不足。

【解讀】有報(bào)道稱細(xì)菌性陰道病與早產(chǎn)有關(guān)，一項(xiàng)納入21 項(xiàng)試驗(yàn)7 847 例孕婦的Cochrane 分析發(fā)現(xiàn)，常規(guī)篩查細(xì)菌性陰道病進(jìn)行抗生素治療，對(duì)于清除細(xì)菌性陰道病有效，卻不能降低＜37 周的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[34]。但在另一項(xiàng)薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性陰道病篩查治療可以降低有早產(chǎn)史、且目前患有細(xì)菌性陰道病的孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.64，95%CI：0.47～0.88）[35]。因此2021 版指南不建議普通人群常規(guī)篩查治療細(xì)菌性陰道病以預(yù)防SPB，但對(duì)于有早產(chǎn)史的孕婦是否需要常規(guī)篩查，目前證據(jù)不足。