乳腺卵巢雙原發(fā)癌研究進(jìn)展

翟嘉威，許方玉，李利

乳腺癌是全球女性最常見的腫瘤，是導(dǎo)致女性癌癥死亡的主要原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)2018年全球約有62.7萬人死于乳腺癌[1]。卵巢癌由于起病隱匿、進(jìn)展迅速、預(yù)后差，成為婦科惡性腫瘤最常見死亡原因。隨著越來越多的腫瘤患者生存時(shí)間的延長(zhǎng)，這些癌癥幸存者罹患第二種原發(fā)癌的風(fēng)險(xiǎn)較高。多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指同一機(jī)體單個(gè)或多個(gè)器官同時(shí)或先后發(fā)生兩種或兩種以上原發(fā)性惡性腫瘤，可有相同或不同的病理組織類型起源，但各腫瘤之間無隸屬關(guān)系。其中與乳腺和卵巢有關(guān)的MPMNs 稱之為乳腺卵巢雙原發(fā)癌（double primary breast and ovarian cancer，DPBOC）。

近年來，被確診為乳腺癌及卵巢癌的患者例數(shù)呈逐年遞增的趨勢(shì)。在中國(guó)，大多數(shù)乳腺癌患者確診時(shí)為早期，預(yù)后佳，5年總生存率已達(dá)到79%～85%，據(jù)統(tǒng)計(jì)乳腺癌患者再患原發(fā)性卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)較普通女性增高[2]。與乳腺癌相比，卵巢癌早期癥狀不明顯，約80%卵巢癌患者確診時(shí)已為晚期，5年總生存率僅為47%左右[3]。然而，2020年一項(xiàng)包含114 例DPBOC患者的回顧性研究分析顯示，原發(fā)性乳腺癌術(shù)后原發(fā)性卵巢癌患者的5年和10年總生存率分別為91.5%和81.7%[4]。因此，有必要對(duì)DPBOC 進(jìn)行深入探討與了解，最大限度延長(zhǎng)該類患者的生存時(shí)間。現(xiàn)從DPBOC 的發(fā)病機(jī)制、與乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的鑒別診斷、治療及預(yù)防等方面進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

DPBOC 的發(fā)病原因，除了遺傳因素以外，肥胖、雌激素暴露、精神社會(huì)心理等非遺傳因素也對(duì)其有十分重要的影響。

1.1 遺傳因素遺傳性乳腺癌－卵巢癌綜合征（hereditary breast-ovarian cancer syndrome，HBOC）是指乳腺癌和（或）卵巢癌患者的家族中有一個(gè)或多個(gè)一級(jí)和（或）二級(jí)親屬罹患乳腺癌或卵巢癌，并具有顯著的遺傳傾向的綜合征。

遺傳性癌癥定義為家族中有癌癥聚集發(fā)生現(xiàn)象，并且符合常染色體遺傳特征，多伴有基因突變。研究表明，約5%～10%乳腺癌患者歸因于癌癥易感基因突變，約20%～25%的上皮性卵巢癌可能是遺傳性原因，其中最常見的為乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）突變。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，BRCA1 基因攜帶者到80 歲時(shí)罹患乳腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為72%，罹患卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為44%；BRCA2 基因攜帶者到80歲時(shí)罹患乳腺癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為69%，罹患卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)為17%[5]。Shao 等[6]對(duì)中國(guó)882 例HBOC 高危人群進(jìn)行了多基因檢測(cè)，研究表明乳腺癌患者BRCA1/2 突變頻率約為7.28%，卵巢癌患者BRCA1/2突變頻率約為23.07%，而HBOC 患者BRCA1/2 突變頻率高達(dá)為52.63%。Kwong 等[7]報(bào)道，中國(guó)乳腺癌并卵巢癌患者中BRCA1 和BRCA2 基因突變發(fā)生率分別為40%和20%。因此，在我國(guó)有必要對(duì)乳腺癌/卵巢癌等高危人群進(jìn)行BRCA 基因檢測(cè)，這對(duì)于患者的治療及預(yù)后具有指導(dǎo)性作用。

除了BRCA1/2 基因突變，其他一部分基因突變也與HBOC 有關(guān)。一項(xiàng)最新研究表明，約8%的非BRCA基因突變的HBOC 患者攜帶其他基因的致病變異體[8]。根據(jù)2020年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，其他具有臨床意義的遺傳性乳腺癌和卵巢癌基因包括癌癥易感基因如共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變基因（ATM）、E-鈣黏蛋白基因（CDH1）、細(xì)胞周期調(diào)定點(diǎn)激酶基因（CHEK2）以及錯(cuò)配修復(fù)基因如Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病基因（NF1）、人第10 號(hào)染色體缺失的磷酸酶基因（PTEN）和p53 蛋白（TP53）[9]。研究表明，ATM是一種中等風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌易感基因，在接受基因檢測(cè)的HBOC 家族中，高達(dá)3%的人存在ATM 基因變異[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，2.3%的HBOC 高?；颊甙l(fā)現(xiàn)了TP53 基因突變[11]。因此，對(duì)于非BRCA 基因突變的HBOC 患者，對(duì)這些癌癥易感基因的研究是檢測(cè)致病等位基因的有效方法。

1.2 非遺傳因素持續(xù)暴露于外源性雌激素（E2）是各種癌癥（尤其是乳腺癌和卵巢癌）的既定危險(xiǎn)因素。Li 等[12]研究表明，E2通過上調(diào)瞬時(shí)受體電位通道C3（TRPC3）的表達(dá)刺激卵巢癌細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)而促進(jìn)癌癥發(fā)生。近年來，精神心理因素與癌癥的關(guān)系引起了越來越多學(xué)者的關(guān)注。大量研究表明，睡眠障礙、工作壓力、長(zhǎng)期精神抑郁以及焦慮等負(fù)性生活事件與乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展或轉(zhuǎn)歸存在正相關(guān)聯(lián)系[13-15]。

此外，吸煙、飲酒、高空腹血糖和低體力活動(dòng)等均是誘導(dǎo)乳腺癌或卵巢癌發(fā)病的非遺傳因素[16]。綜上所述，乳腺癌及卵巢癌有部分相同的非遺傳因素，導(dǎo)致兩種雙原發(fā)癌先后或同時(shí)在同一例患者發(fā)生。

2 DPBOC 與乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的鑒別診斷

卵巢是女性生殖系統(tǒng)最常被侵犯的器官，發(fā)生于生殖器官外原發(fā)部位的轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤約占所有卵巢惡性腫瘤的10%～20%，原發(fā)灶多來源于胃腸道和乳腺。根據(jù)尸檢、預(yù)防性或治療性卵巢切除術(shù)和常規(guī)手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)顯示，在有乳腺癌病史的患者中卵巢轉(zhuǎn)移率為3%～25%[17]。由于轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤的乳腺癌患者無明顯臨床癥狀，乳腺癌轉(zhuǎn)移到卵巢的實(shí)際發(fā)病率可能會(huì)更高。作為臨床醫(yī)生，面臨的挑戰(zhàn)是確定哪些特征提示卵巢惡性腫瘤，以及如何區(qū)分原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤。

2.1 病史無癥狀的卵巢腫塊可能是乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的首發(fā)征象，腫塊通常是小的、雙側(cè)的和實(shí)性的。一些少數(shù)乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者會(huì)出現(xiàn)腹水、胃腸道癥狀、盆腔疼痛和陰道出血等其他癥狀，甚至有患者還會(huì)出現(xiàn)類似Meigs 綜合征的偽Meigs 綜合征。此外，轉(zhuǎn)移到卵巢的乳腺癌通常發(fā)生在更年輕、絕經(jīng)前的人群中。診斷DPBOC 的時(shí)間間隔通常比乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)病時(shí)間間隔更短。在患有早期乳腺癌的患者中，如果存在乳腺癌或卵巢癌的家族病史，則再患原發(fā)性卵巢腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平及超聲檢查結(jié)果的結(jié)合盡管血清腫瘤標(biāo)志物如糖類抗原125（CA-125）、CA-153 等缺乏敏感性，但其確實(shí)對(duì)原發(fā)性卵巢腫瘤和轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤顯示出了不同的表達(dá)水平。Bruchim 等[18]對(duì)18 例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤的患者和25 例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)為原發(fā)性卵巢腫瘤的患者進(jìn)行回顧性對(duì)照分析，發(fā)現(xiàn)16 例原發(fā)性卵巢癌患者的血清CA-125＞170 U/mL，而轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤患者只有3 例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.007）。血清CA-125＞170 U/mL 可能成為區(qū)別原發(fā)性卵巢腫瘤和轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤的重要診斷指標(biāo)。

此外，影像學(xué)檢查也廣泛用于診斷、分期和監(jiān)測(cè)療效。當(dāng)臨床體征表明卵巢腫瘤時(shí)，經(jīng)陰道超聲檢查是首選。Hann 等[19]通過經(jīng)陰道超聲對(duì)11 例DPBOC和14 例乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的卵巢腫瘤實(shí)性成分進(jìn)行檢查發(fā)現(xiàn)，DPBOC 患者中有3 例卵巢腫瘤呈實(shí)性（27%），而乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者中有11 例（79%），表明超聲檢查檢出實(shí)性腫物時(shí)懷疑為轉(zhuǎn)移性卵巢腫瘤的可能性大。

2.3 臨床病理特征原發(fā)性乳腺癌的一些臨床病理特征增加了卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的乳腺癌可能是導(dǎo)管型或小葉型。在一項(xiàng)研究中有52.2%的浸潤(rùn)性小葉癌患者在尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)了卵巢轉(zhuǎn)移，而浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者卵巢轉(zhuǎn)移率只有11.3%[20]。浸潤(rùn)性小葉癌更容易向卵巢擴(kuò)散，但是，由于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌在乳腺癌的所有形態(tài)學(xué)亞型中所占的比例較高，因此在乳腺癌的卵巢轉(zhuǎn)移中可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。此外，影響乳腺癌預(yù)后不良的因素，如同時(shí)存在其他轉(zhuǎn)移部位、原發(fā)腫瘤體積較大、炎性乳腺癌、淋巴結(jié)陽性、Ⅲ～Ⅳ期和雙側(cè)乳腺癌等均與乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)。

有學(xué)者認(rèn)為乳腺腫瘤中雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性是卵巢惡性腫瘤的重要預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，約83.3%的良性卵巢腫物和75.0%的原發(fā)性卵巢惡性腫瘤與ER 陽性乳腺癌相關(guān)，而55.6%的卵巢轉(zhuǎn)移癌與ER 陰性乳腺癌相關(guān)，ER 陰性的乳腺癌明顯增加了轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤的可能性[21]。然而，Peters 等[22]發(fā)現(xiàn)在57 例診斷為原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的患者中ER 陽性者占89.5%。因此，原發(fā)性乳腺癌中激素受體狀態(tài)是否影響卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)仍存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步對(duì)此進(jìn)行研究。

最后，病理學(xué)檢查被認(rèn)為是診斷乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移的基石。在免疫組織化學(xué)中，特異性大囊腫病液體蛋白15（GCDFP-15）和波形蛋白染色最常用于鑒別診斷，因?yàn)槿橄侔┞殉厕D(zhuǎn)移通常GCDFP-15 呈陽性，波形蛋白呈陰性，而原發(fā)性卵巢癌通常GCDFP-15呈陰性，波形蛋白呈陽性。其他有用的標(biāo)志物包括乳腺珠蛋白和GATA 結(jié)合蛋白3（GATA3）。在一項(xiàng)研究中GCDFP-15 和乳腺珠蛋白在乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者中的表達(dá)分別為75%和50%，而在乳腺及卵巢雙原發(fā)癌患者中的表達(dá)均為0，盡管研究中兩組患者例數(shù)均較少，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）[23]。另一項(xiàng)關(guān)于GATA3 的研究發(fā)現(xiàn)，所有DPBOC 患者的GATA3 呈陰性，而所有乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者的GATA3 呈陽性，因此GATA3 在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯示出了較高的敏感度及特異度[24]。

3 治療

在臨床工作中發(fā)現(xiàn)既往罹患乳腺腫瘤的卵巢腫瘤患者的治療方法與散發(fā)性卵巢腫瘤患者的治療措施基本相同，治療遵循的基本原則是在理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的基礎(chǔ)上輔助紫杉醇、鉑類為主的聯(lián)合化療。BRCA 基因突變使腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑鹽等化學(xué)治療劑敏感，使死亡率降低了28%。與非遺傳性卵巢癌患者相比，BRCA 突變型卵巢癌患者在初次化療后具有更長(zhǎng)的無病間隔以及總體生存期。

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范中推薦的首選乳腺癌化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。常用單藥包括：蒽環(huán)類（多柔比星）、紫杉類（紫杉醇）、抗代謝藥（吉西他濱）及非紫杉類微管形成抑制劑（長(zhǎng)春瑞濱）等；常用的聯(lián)合化療方案包括：環(huán)磷酰胺、多柔比星和氟尿嘧啶（FAC），氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺（FEC），環(huán)磷酰胺、吡柔比星和氟尿嘧啶（CTF）等。由此可見，乳腺癌及卵巢癌的化療方案中有著相同的藥物，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果顯示，乳腺癌的化療對(duì)再發(fā)卵巢癌的化療療效無影響，這可能因?yàn)椋孩傺芯恐腥橄侔┑幕熕幬锱c卵巢癌的化療藥物不完全相同，兩者較少有交叉耐藥；②兩原發(fā)癌發(fā)病間隔較長(zhǎng)，使化療間期也較長(zhǎng)，引起耐藥的可能性較小[25]。近年來，大量研究顯示乳腺癌治療中加入紫杉醇可獲得更理想的效果。若再發(fā)原發(fā)性卵巢癌是否會(huì)對(duì)紫杉醇類化療方案不敏感，需引起婦科腫瘤醫(yī)師的高度重視。

4 預(yù)防

針對(duì)DPBOC 的發(fā)病原因，一些行之有效的預(yù)防措施也相繼被提出。對(duì)于HBOC 的高危人群，沒有癌癥但具有遺傳易感性，尤其對(duì)于已鑒定出BRCA1 或BRCA2 突變的原發(fā)性乳腺癌患者極有可能患上原發(fā)性卵巢癌，因此有理由對(duì)此類人群采取必要的措施，具體可通過以下方法來降低卵巢癌患病風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 口服避孕藥BRCA1/2 突變攜帶者口服避孕藥可以將卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)降低50%，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，其益處更大[26]。但眾所周知，口服避孕藥不僅增加患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加了靜脈血栓栓塞和缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，25 歲之前口服避孕藥會(huì)增加BRCA1 突變女性罹患早發(fā)型乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[27]。因此，高?；颊呖诜茉兴帟r(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，尚需更多前瞻性研究證實(shí)。

4.2 降低風(fēng)險(xiǎn)的輸卵管卵巢切除術(shù)（risk-reducing salpingo-oophorectomy，RRSO）通常建議BRCA1/2攜帶者女性行RRSO。RRSO 已被證明可以降低卵巢癌及乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)3 項(xiàng)前瞻性研究的薈萃分析表明，BRCA1/2 攜帶者女性行RRSO 后罹患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)約降低80%[28]。一項(xiàng)前瞻性多中心隊(duì)列研究表明，有乳腺癌病史的BRCA1/2 突變者，接受RRSO者患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)較未行RRSO 者低（1%vs.6%，HR=0.14，95%CI：0.04～0.59）[29]。2021年一項(xiàng)研究表明，RRSO 與BRCA1/2 攜帶者術(shù)后5年內(nèi)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[30]。但由于RRSO 可能對(duì)人群的健康產(chǎn)生不利影響，通常難以被接受，特別是在自然絕經(jīng)前進(jìn)行。一項(xiàng)最新的橫斷面研究對(duì)比了RRSO 組與非RRSO 組BRCA1/2 攜帶者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)RRSO 組和非RRSO 組在精神生活質(zhì)量、社會(huì)心理狀態(tài)、性功能和絕經(jīng)癥狀方面有任何差異，RRSO 的應(yīng)用僅會(huì)影響身體素質(zhì)較差的患者[31]。

4.3 血清CA-125 和經(jīng)陰道多普勒超聲檢查對(duì)于拒絕行RRSO 的婦女，可從30～35 歲或家庭成員中最早診斷為卵巢癌時(shí)年齡的前5～10年開始，每6～12 個(gè)月進(jìn)行一次血清CA-125 測(cè)定和經(jīng)陰道多普勒超聲檢查。

4.4 針對(duì)高危因素的相關(guān)措施對(duì)于吸煙、酗酒者需進(jìn)行戒煙、控酒；對(duì)于肥胖及高血糖者要適量增加體力活動(dòng)，合理調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)。有研究報(bào)道，水果和蔬菜含量高的飲食可以通過改善血管、炎癥和免疫功能來降低癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[32]；對(duì)于更年期女性，外源性激素補(bǔ)充治療的同時(shí)也應(yīng)定期行乳腺及盆腔的相關(guān)檢查；對(duì)于長(zhǎng)期遭受負(fù)性生活事件影響者，建議盡早就診于正規(guī)醫(yī)院心理科進(jìn)行評(píng)估，并給予必要的心理疏導(dǎo)。

5 結(jié)語

DPBOC 發(fā)生在同一個(gè)體并非偶然，癌癥易感基因（cancer susceptibility genes，CSG）中的種系突變會(huì)顯著增加女性一生中患乳腺癌及卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)。CSG 識(shí)別對(duì)人群癌癥負(fù)擔(dān)的最大影響可能不是目標(biāo)療法，而是“精確預(yù)防”。因此，識(shí)別未受影響的CSG攜帶者是非常重要的，可以使其積極參與高效的篩查并給予必要的預(yù)防措施，以最大程度地降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

眾所周知，BRCA 基因突變與女性乳腺癌卵巢癌的發(fā)生密切相關(guān)，但是一旦明確了BRCA 突變，沒有有效的檢測(cè)方法可以篩查BRCA1/2 突變婦女的卵巢癌。盡管血清CA-125、人附睪蛋白4（HE4）和經(jīng)陰道多普勒超聲檢查的結(jié)合在識(shí)別卵巢癌中起著至關(guān)重要的作用，但這些方法在沒有附件包塊的患者中作為篩查工具的效果欠佳。對(duì)于高?；颊撸枰碌臉?biāo)志物來早期識(shí)別乳腺癌及卵巢癌，而在近年來發(fā)現(xiàn)了微小RNA（microRNA，miRNA），循環(huán)中miR-195 及miR-508-3p 的上調(diào)可分別用作乳腺癌及卵巢癌特異性腫瘤標(biāo)志物[33]。此外，由于miRNA 是參與癌癥進(jìn)展的致癌途徑下游的關(guān)鍵因子，這為其作為治療靶點(diǎn)的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。DPBOC 的發(fā)生并不罕見，與BRCA 相關(guān)的惡性腫瘤的篩查建議應(yīng)根據(jù)個(gè)體的惡性家族病史量身定制，切實(shí)做好“精確預(yù)防”。