下肢閉塞性動脈硬化抗血栓治療的研究進展

陳 梅 郭堅東 林印勝 李承志 張 艷

暨南大學附屬第一醫(yī)院介入血管外科，廣東 廣州 510632

下肢閉塞性動脈硬化（arteriosclerosis obliterans，ASO）是下肢動脈發(fā)生粥樣硬化病變導致動脈狹窄而引起供血不足的疾病，間歇性跛行是其常見癥狀，隨著病情進展會導致嚴重肢體缺血（critical limb ischemia，CLI），CLI代表ASO的終末期，CLI截肢后的急性病死率為30%，5年生存率低于30%[1]。動脈粥樣硬化是ASO的病理基礎，血小板在動脈粥樣硬化病變的發(fā)展中起著重要作用，并與凝血級聯(lián)反應共同促進動脈血栓形成[2-3]；抗血栓治療是ASO的基礎治療，不僅可以緩解ASO進展，還可以降低心腦血管事件的發(fā)生率[4-5]。文獻顯示，ASO患者中動脈粥樣硬化導致管腔狹窄可能是抗血小板藥物用量不足導致[6-9]。也有文獻顯示，由于缺乏高質量的數(shù)據，指南建議存在差異，臨床醫(yī)師對最佳的抗血小板治療策略缺乏共識，導致抗血栓治療的策略參差不齊[10-13]。因此，本文總結國外文獻，匯總目前各種抗血栓藥物在ASO患者中的有效性及安全性的有效證據，幫助臨床醫(yī)師對ASO患者在不同情況下選擇合理的抗血栓方案。

1 無癥狀性ASO

ASO患病人群以中老年人為主，常行下肢動脈彩色多普勒超聲檢查或踝肱指數(shù)（ankle-brachial index，ABI）檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，日常無臨床癥狀。對于無癥狀性ASO患者是否需要抗血栓治療，有兩項隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行了探討，2008年Belch等[14]試驗納入1276例合并糖尿病的無癥狀性ASO患者，ABI＜0.99，隨訪時間6.7年，結果顯示，阿司匹林組與安慰組在降低主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular or cerebral event，MACCE）及主要肢體不良事件（major adverse limb event，MALE）的風險比較，無統(tǒng)計學差異；2010年的RCT也得到相似結論[15]。2018年美國醫(yī)學會及2017年歐洲心臟協(xié)會的指南上推薦對不合并心腦血管疾病的無癥狀性ASO患者不使用抗血小板藥物治療，對于合并心腦血管疾病的無癥狀性ASO患者應根據心腦血管疾病指南予以治療[10-11]。然而，有文獻認為對于年齡≥65歲的老年患者，建議長期服用小劑量阿司匹林治療以減少動脈粥樣硬化發(fā)展[16]。但這兩項RCT所納入的是低風險ABI的無癥狀性ASO患者，對于高風險ABI的無癥狀性ASO患者是否可以從中獲益還未知[14-15]，仍需要大量數(shù)據予以報道。

2 有癥狀性ASO

ASO患者最常見癥狀是間歇性跛行，其次是靜息痛、肢體冰冷及潰瘍等。對于有癥狀性ASO患者，未達到手術指征或不愿意手術治療者，國外提出了三種抗血栓方案[10]：（1）一種抗血小板藥物-單抗（single antiplatelet therapy，SAPT）；（2）兩種抗血小板藥物-雙抗（double antiplatelet therapy，DAPT）；（3）一種抗血小板藥物聯(lián)合一種抗凝藥物（antiplatelet and anticoagulant therapy，APCT）。

2.1 SAPT

一項研究納入366例有癥狀性ASO患者進行阿司匹林治療，所有患者均是Fantiane Ⅰ～Ⅱ型，隨訪2年結果表明，阿司匹林顯著降低了MACCE和MALE的風險[17]。同時一項RCT表明氯吡格雷較阿司匹林能更有效降低有癥狀性ASO患者的MACCE風險[18]。此外，接受氯吡格雷和阿司匹林治療的有癥狀性ASO患者，阿司匹林組胃腸道出血率高于氯吡格雷組[19]。然而多項研究表明，替格瑞洛和氯吡格雷在降低MACCE上無顯著性差異，且急性CLI發(fā)生率和大出血率比較，也無統(tǒng)計學差異[20-22]。因此，基于以上文獻報道可知，對于有癥狀性ASO患者，阿司匹林能降低心腦血管疾病發(fā)生率，氯吡格雷比阿司匹林更有效降低MACCE風險，其臨床獲益與替格瑞洛一致。這與2018年美國醫(yī)學會的指南一致，推薦對于不合并心腦血管疾病的有癥狀性ASO患者使用阿司匹林或氯吡格雷，氯吡格雷可能優(yōu)于阿司匹林[10]。

2.2 DAPT

Bhatt等[23]報道阿司匹林和氯吡格雷雙重治療與單獨阿司匹林治療的療效及安全性，該試驗包括有心血管疾病或存在動脈粥樣硬化血栓形成危險因素的患者；阿司匹林加氯吡格雷組與單獨阿司匹林組的MACCE比較，差異無統(tǒng)計學意義，但前者具有更高的出血風險，出血風險是后者2倍。因此，該試驗數(shù)據提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療有癥狀性ASO不一定獲益，反而增加出血風險。另有一項RCT探討合并心肌梗死或冠狀動脈支架植入術后的有癥狀性ASO患者的抗血栓方案。Bonaca等[24]將替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與單獨阿司匹林對合并心肌梗死的有癥狀性ASO患者療效比較，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林可顯著降低MACCE風險，然而該試驗同時提示替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林組大出血風險是單獨阿司匹林組的2～3倍。Franzone等[25]研究表示，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療冠狀動脈支架置入術后的有癥狀性ASO患者6個月和24個月的MACCE風險顯著降低。然而，Udell等[26]對33 435例既往存在心肌梗死史的有癥狀性ASO患者進行Meta分析顯示，超過1年的DAPT治療降低了MACCE風險，但出血風險增加。因此，基于以上數(shù)據，對于有癥狀性ASO患者，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨阿司匹林相比，兩者在減少心腦血管事件及肢體缺血事件上沒有差異，但聯(lián)合用藥有更高的出血風險。合并心肌梗死的有癥狀性ASO患者中，DAPT治療優(yōu)于SAPT，且阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在減少MACCE上沒有差異，這與2018年美國醫(yī)學會指南一致，推薦對于不合并心腦血管疾病的有癥狀性ASO患者行SAPT治療，而合并心肌梗死的有癥狀性ASO患者推薦DAPT治療[10]。

2.3 APCT

Anand等[27]比較了華法林聯(lián)合抗血小板藥物與SAPT治療2161例有癥狀性ASO患者的效果，兩者在降低MACCE風險方面沒有統(tǒng)計學差異，但抗凝治療可增加生命威脅性出血。在2017年，Eikelboom等[28]比較了穩(wěn)定動脈粥樣硬化性心血管疾病的有癥狀性ASO患者的3種抗凝策略：利伐沙班2.5 mg，每日2次，聯(lián)合阿司匹林100 mg，每日1次；利伐沙班5 mg，每日1次；阿司匹林100 mg，每日2次；27 395例受試者中，利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組的MACCE風險與單獨阿司匹林組相比顯著降低；與阿司匹林單獨治療組相比，利伐沙班組的MACCE沒有顯著下降；但利伐沙班聯(lián)合阿司匹林組大出血率較高，但利伐沙班聯(lián)合阿司匹林仍是有癥狀性ASO的首選治療策略，在這些患者中出血風險也被認為是有利的。因此，基于以上文獻數(shù)據，對于有癥狀性ASO患者，華法林聯(lián)合抗血小板治療與SAPT治療相比，并沒有降低MACCE風險且增加出血風險。利伐沙班2.5 mg，每日2次，聯(lián)合阿司匹林100 mg，每日1次是ASO患者的首選抗血栓方案，雖然該方案暫時沒有被美國食品藥品管理局所接受，也未被納入2018年美國醫(yī)學會指南中[10]。

3 搭橋術后的ASO

一項研究表明，抗血小板藥物可以降低搭橋術后ASO患者的MACCE發(fā)生率[17]。Bedenis等[29]研究也證明這一觀點，該試驗同時證實腹股溝下旁路移植術后阿司匹林聯(lián)合或不聯(lián)合雙嘧達莫片均提高1年的通暢率；然而，阿司匹林對接受人工血管移植的ASO患者保護作用比靜脈移植的ASO患者更為明顯。

2010年，Belch等[30]認為既然SAPT可以降低搭橋術后ASO患者的MACCE發(fā)生率，便提出DAPT治療該類患者是否可以提高獲益，因此試驗比較851例膝下旁路搭橋術的ASO患者采用氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林和單獨阿司匹林的療效；兩組患者移植物閉塞、血管重建、截肢或死亡的復合率無明顯差異；該試驗中阿司匹林對接受人工血管移植的患者的保護作用比靜脈移植的患者更為明顯。然而，也有一項對接受腹股溝下靜脈搭橋術的ASO患者進行了華法林聯(lián)合阿司匹林與單獨阿司匹林的療效比較，華法林聯(lián)合阿司匹林組的3年一期通暢率和保肢率明顯高于阿司匹林組[31]。因此，基于以上數(shù)據，對于搭橋術后的ASO患者，DAPT與SAPT患者的獲益比較，無統(tǒng)計學差異，但會增加出血風險且血腫發(fā)生率更高。2017年歐洲心臟協(xié)會指南上推薦，靜脈搭橋術后可考慮阿司匹林或氯吡格雷，華法林可能被考慮，膝下人工搭橋術后可考慮氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林[11]。

4 腔內修復術后的ASO

2012年，Robertson等[32]比較356例腔內修復術后ASO患者中，在12個月的隨訪中，大劑量阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫片較安慰劑具有更好的通暢性；在血管腔內治療3、6、12個月時，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫片對股動脈血管成形術后通暢性有積極影響。Tepe等[33]及Strobl等[34]探討氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組與阿司匹林組治療腔內修復術后的ASO患者6個月后血管通暢率，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組的靶病變血管重建率（定義為對最初接受血管成形術或支架治療的病變進行重復血管重建的需要）低于單獨阿司匹林治療組，盡管在12個月后這一效益消失。因此，基于以上數(shù)據，阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫片可以降低腔內修復術后的ASO患者管腔再閉塞率，而DAPT治療（氯吡格雷+阿司匹林）可以抑制腔內修復術后ASO患者6個月后的血管重塑，但12個月后效益消失。2017年歐洲心臟協(xié)會指南推薦：支架置入術后1個月服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，隨后長期服用阿司匹林或氯吡格雷[11]。

下肢ASO是繼冠心病及腦血管疾病第三大常見的動脈粥樣硬化性疾病，不同情況下的ASO患者抗血小板治療仍有很大爭議，目前，大部分臨床醫(yī)師遵循著2018年美國醫(yī)學會及2017年歐洲心臟協(xié)會公布的ASO患者抗血栓治療的指南[10-11]，對于不合并心腦血管疾病的無癥狀性ASO患者，指南不推薦常規(guī)使用抗血小板藥物，其中相應的RCT所選取的患者均是低風險ABI≤0.99，對于高風險ABI患者，需不需要抗血小板治療仍需大量數(shù)據予以證實，但也有文獻指出，對于年齡≥65歲，予以常規(guī)抗血小板治療可以緩解動脈粥樣硬化進展，ASO作為動脈粥樣硬化性疾病的一種，也應該同樣受益[16]。對于不合并心腦血管疾病的有癥狀性ASO患者，指南推薦對于有癥狀性ASO患者使用阿司匹林或氯吡格雷，氯吡格雷可能優(yōu)于阿司匹林。但隨后有文獻指出，利伐沙班2.5 mg，每日2次，聯(lián)合阿司匹林100 mg，每日1次可能是有癥狀性ASO患者首選抗血栓方案，其獲益效果可能大于SAPT治療，但是前者的出血風險更大，需要權衡缺血及出血平衡。2018年美國醫(yī)學會指南[10]指出，對于ABI＜0.6的ASO患者，建議沃拉帕沙聯(lián)合阿司匹林能夠降低MALE，但是對MACCE無益；對于搭橋術后的ASO患者，指南推薦靜脈搭橋術后可考慮阿司匹林或氯吡格雷，華法林可能會被考慮，膝下人工搭橋術后可考慮氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林。有文獻指出，華法林治療要比阿司匹林更能維持靜脈移植物的通暢性，對于動脈人工血管抗血小板藥物要比華法林效果更好[30-31]。

血管腔內治療作為ASO的微創(chuàng)治療方式，由于其具有創(chuàng)傷小、住院時間短、療效好等特點，血管腔內治療在近年來得到迅速發(fā)展，因此，對于血管腔內治療術后的ASO患者，雖然指南推薦支架置入術后1個月服用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，隨后長期服用阿司匹林或氯吡格雷。但是，對于藥物涂層球囊、斑塊旋切等治療的患者，抗血栓方案及抗血栓時間的長短是否需要調整尚無定論，其次，阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、沃拉帕沙等抗血小板藥物對ASO患者獲益情況也有差異，這仍需要大量臨床數(shù)據予以論證。

ASO患者中各種抗血栓藥物的高質量RCT數(shù)據有限，尤其是無癥狀性ASO、CLI或接受腔內血管修復術的患者。在這一人群中，應采用循證的抗血栓治療方法，權衡缺血和出血的風險。