基于臨床常用檢驗(yàn)項(xiàng)目的靜脈血栓栓塞癥診斷模型研究

畢偉建 梁憶佳 趙 權(quán) 辛 群

1 中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院嶗山醫(yī)療區(qū)檢驗(yàn)病理科，山東 青島 266000

2中國(guó)人民解放軍第九六四醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林 長(zhǎng)春 130000

3 中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院檢驗(yàn)科，山東 青島 266000

4 中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院普外科，山東 青島 266000

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）較為常見(jiàn)，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和 肺 血 栓 栓 塞（pulmonary thromboembolism，PTE），兩者是VTE的不同部位或不同階段的表現(xiàn)形式[1]。張敏等[2]的研究于2004—2015年共完成尸檢784例，其中PTE患者共47例，無(wú)患者于死亡前確診，22例（46.81%）患者死亡前疑似診斷為PTE，漏診16例（34.04%），誤診9例（19.15%）。VTE的預(yù)防和早期診斷具有重要意義。目前，臨床關(guān)于VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具較多，分類較細(xì)，如《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》[3]推薦的Caprini風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）》[4]推薦的Khorana風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、《內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國(guó)專家建議（2015版）》[5]推薦的Kucher風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型。而臨床醫(yī)師對(duì)VTE的早期診斷意識(shí)尚欠缺，目前主要依靠影像學(xué)手段聯(lián)合D-二聚體進(jìn)行早期診斷。由于D-二聚體的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值較低，在腫瘤、心肌梗死、肺炎等多種疾病中均會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性[6]。因此，臨床迫切需要一種早期診斷VET的手段。本文旨在研究基于臨床常用檢驗(yàn)項(xiàng)目的VTE診斷模型，在常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目中增加VET風(fēng)險(xiǎn)模型條目，提高臨床醫(yī)師對(duì)VET的早期診斷意識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年1月至2020年12月于中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院和中國(guó)人民解放軍第九六四醫(yī)院住院治療VTE患者及同期體檢者的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并VTE，包括DVT和PTE；（2）經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)檢查確診為VTE；（3）確診前血常規(guī)、血脂、脂蛋白等檢驗(yàn)結(jié)果齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）僅留存VTE確診后或化療、溶栓、抗凝治療后檢驗(yàn)結(jié)果者；（2）合并血液系統(tǒng)腫瘤。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入中國(guó)人民解放軍海軍第九七一醫(yī)院的285例VTE患者和285例同期體檢者作為建模組（n＝570）；共納入中國(guó)人民解放軍第九六四醫(yī)院的102例VTE患者和102例同期體檢者作為檢驗(yàn)組（n＝204）。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 數(shù)據(jù)收集

收集兩組的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料，包括性別、年齡、臨床診斷、疾病史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（neutrophils count，NEU#）、中性粒細(xì)胞比例（neutrophils percent，NEU%）、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（eosinophil count，EOS#）、嗜酸性粒細(xì)胞比例（eosinophil percent，EOS%）、嗜堿性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（basophils count，BAS#）、嗜堿性粒細(xì)胞比例（basophils percent，BAS%）、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（lymphocyte count，LYM#）、淋巴細(xì)胞比例（lymphocyte percent，LYM%）、血紅蛋白（hemoglobin，HGB）、血小板（platelet，PLT）、血小板平均體積（mean platelet volume，MPV）、紅細(xì)胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）、三酰甘油酯（triglyceride，TRIG）、膽固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）。計(jì)算中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophils-lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet-lymphocyte ratio，PLR）。血常規(guī)檢驗(yàn)儀器為Sysmex XE-2100全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀和Sysmex XN-2000全自動(dòng)五分類血細(xì)胞分析儀及其配套試劑，生化檢驗(yàn)儀器為Hitachi 7600全自動(dòng)生化分析儀和Beckman AU5800全自動(dòng)生化分析儀及其配套試劑。

1.3 建模方法

應(yīng)用多因素二元Logistic回歸納入血常規(guī)檢查結(jié)果建立血常規(guī)模型，納入血常規(guī)、血脂和脂蛋白檢查結(jié)果建立聯(lián)合診斷模型。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 檢驗(yàn)結(jié)果、基線特征的比較

建模組與檢驗(yàn)組的血常規(guī)、血脂、脂蛋白及基線特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 建模組與檢驗(yàn)組檢驗(yàn)結(jié)果、基線特征的比較

2.2 VTE發(fā)生影響因素的單因素分析

單 因素分析結(jié) 果顯示，WBC、EOS#、EOS%、TRIG均與VTE的發(fā)生可能無(wú)關(guān)（P＞0.05），性別、年齡、NEU#、NEU%、BAS#、BAS%、LYM#、LYM%、HGB、PLT、MPV、RDW、CHOL、HDL-C、LDL-C、NLR、PLR均 與VTE的 發(fā)生 可 能有 關(guān)（P＜0.05）。（表2）

表2 VTE發(fā)生影響因素的單因素分析

2.3 VTE發(fā)生影響因素的多因素分析及模型建立

根據(jù)血常規(guī)檢查結(jié)果建立血常規(guī)模型，根據(jù)血常規(guī)和生化檢驗(yàn)結(jié)果聯(lián)合建立聯(lián)合診斷模型。血常規(guī)模型結(jié)果顯示，性別、年齡、NEU#、BAS#、HGB、PLT、MPV均是VTE發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。聯(lián)合診斷模型結(jié)果顯示，NEU#、NEU%、BAS%、LYM%、HGB、PLT、MPV、RDW、HDL-C均是VTE發(fā)生的影響因素（P＜0.05）。（表3，表4）

表3 VTE發(fā)生影響因素的多因素分析（血常規(guī)模型）

表4 VTE發(fā)生影響因素的多因素分析（聯(lián)合診斷模型）

2.4 模型檢驗(yàn)

血常規(guī)模型以0.701為cut-off值，對(duì)建模組VTE診斷的AUC為0.939，靈敏度為92.09%，特異度為85.29%；對(duì)檢驗(yàn)組VTE診斷的AUC為0.929，靈敏度為95.92%，特異度為78.43%。聯(lián)合診斷模型以0.755為cut-off值，對(duì)建模組VTE診斷的AUC為0.951，靈敏度為93.38%，特異度為87.25%；對(duì)檢驗(yàn)組VTE診斷的AUC為0.946，靈敏度為89.66%，特異度為89.22%。血常規(guī)模型與聯(lián)合診斷模型對(duì)建模組與檢驗(yàn)組VTE的診斷效能較接近。（表5，圖1）

圖1 血常規(guī)模型和聯(lián)合診斷模型診斷VTE發(fā)生的ROC曲線

表5 血常規(guī)模型與聯(lián)合診斷模型對(duì)VTE的診斷效能

3 討論

DVT和PTE是VTE在不同部位或不同階段的表現(xiàn)形式。DVT形成于深靜脈，最常見(jiàn)于腿部或骨盆的大靜脈，發(fā)病隱匿，易被漏診和誤診[7]。一項(xiàng)尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，40%～60%的非預(yù)期病死患者存在靜脈血栓，但11%～15%的患者經(jīng)臨床確診[8]。當(dāng)血栓從靜脈壁脫落并通過(guò)心臟到達(dá)肺動(dòng)脈時(shí)，就會(huì)發(fā)生PTE，致死率分為4.9%～6.6%[9]。Zhang等[10]對(duì)中國(guó)90所醫(yī)院2007年至2016年的105 723例VTE患者臨床資料進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)VTE的發(fā)病率從3.2/10萬(wàn)（2007年）上升至17.5/10萬(wàn)（2016年），呈逐年遞增趨勢(shì)。

得益于近年來(lái)國(guó)家VTE防治研究計(jì)劃的實(shí)施，臨床醫(yī)護(hù)對(duì)VTE的認(rèn)識(shí)水平和管理質(zhì)量有所提高，VTE相關(guān)非預(yù)期病死率有所下降[11]。本研究認(rèn)為，對(duì)VTE的早期診斷和風(fēng)險(xiǎn)管理同等重要，準(zhǔn)確的診斷是患者接受正確治療的前提。但是，目前對(duì)VTE的早期診斷進(jìn)展卻仍不盡如人意。重要的原因在于，臨床醫(yī)師對(duì)VET早期診斷意識(shí)較為缺乏，而臨床常用的凝血四項(xiàng)、D二聚體水平檢查及血栓彈力圖需要額外開(kāi)具檢驗(yàn)申請(qǐng)，且有研究發(fā)現(xiàn)，此三項(xiàng)檢驗(yàn)項(xiàng)目對(duì)VET的早期診斷價(jià)值一般，尚待進(jìn)一步研究[12-14]。因此，臨床尚需一種可以反映VET發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的常規(guī)檢驗(yàn)指標(biāo)來(lái)提高臨床醫(yī)師對(duì)VET早期診斷的意識(shí)。

為此，本研究利用患者確診VTE前的常用檢驗(yàn)項(xiàng)目建立VTE的早期診斷模型，以期在常規(guī)檢驗(yàn)報(bào)告單中增加VET計(jì)算項(xiàng)目，向臨床提示VET發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警。經(jīng)過(guò)既往文獻(xiàn)檢索，本研究確定了性別、年齡、WBC、PLT、MPV、RDW、CHOL、HDL-C及PLR等可能與VTE相關(guān)的常用檢驗(yàn)項(xiàng)目作為自變量[15-16]。由于上述變量包含血常規(guī)和血脂生化檢查，涉及兩種檢驗(yàn)儀器，不便于臨床實(shí)驗(yàn)室推廣應(yīng)用，故本研究比較了血常規(guī)模型（血常規(guī)檢驗(yàn)結(jié)果單獨(dú)建模）和聯(lián)合診斷模型（血常規(guī)聯(lián)合血脂、脂蛋白檢驗(yàn)結(jié)果建模）對(duì)VET的早期診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，兩個(gè)模型均有NEU#、HGB、MPV和PLT四個(gè)相同的項(xiàng)目，與既往文獻(xiàn)結(jié)果[17-19]類似。Sun等[17]的研究指出，中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（neutrophil extracellular trap，NET）與VTE形成密切相關(guān)。Folsom等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，一般中年人群的高HGB與VTE的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。Díaz等[19]研究了594例VTE患者的MPV值，發(fā)現(xiàn)高M(jìn)PV是VTE患者發(fā)病后死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

從兩個(gè)模型的診斷效能來(lái)看，兩種模型均具有較好的靈敏度、特異度，聯(lián)合診斷模型的診斷準(zhǔn)確度僅略高于血常規(guī)模型。從實(shí)際應(yīng)用推廣來(lái)看，血常規(guī)模型僅需要在血球儀檢驗(yàn)項(xiàng)目中增加該模型計(jì)算結(jié)果即可，簡(jiǎn)單、方便、易于推廣，而聯(lián)合診斷模型則涉及血球儀和生化儀，需要更復(fù)雜的程序編寫和軟件修改，實(shí)現(xiàn)難度明顯高于前者。另外，本研究在病歷查閱中發(fā)現(xiàn)，臨床血常規(guī)檢查的完善率明顯高于生化血脂檢查。因此，本研究更傾向于血常規(guī)模型。

綜上所述，本研究基于臨床常用檢驗(yàn)項(xiàng)目建立的血常規(guī)模型對(duì)VTE的早期診斷效果較好，且不額外增加醫(yī)療成本，值得擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究驗(yàn)證。