阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與心臟猝死

閆 慧 胡航源 黃 兵,3 張鵬珂 張 熙 幸世峰 孫理華 邢紅云

(1. 新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000； 2. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 門診管理服務(wù)部， 湖北 武漢 430000； 3. 武漢大學(xué)人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 湖北 武漢 430000)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea, OSA)與心臟猝死(sudden cardiac death, SCD)是兩大公共衛(wèi)生問題。隨著人口老齡化和肥胖癥的發(fā)病率不斷增加，OSA的發(fā)病率在國(guó)內(nèi)外均有逐年增加的趨勢(shì)。OSA影響著全球9%～38%的成年人[1]，其發(fā)生率不僅與身高、體重有關(guān)，還存在著性別差異，在男性中最為常見[2]。然而，人們對(duì)OSA的深入了解后發(fā)現(xiàn)，OSA與心血管疾病以及SCD之間的聯(lián)系緊密，并正日益成為心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但其中的病理生理機(jī)制至今仍沒有明確的解釋。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)OSA與SCD的病理生理機(jī)制和目前臨床上常用的預(yù)防性治療作一總結(jié)，以期為臨床診治提供參考。

1 OSA與SCD關(guān)系

OSA和SCD之間的關(guān)系密切，特別是發(fā)生在夜間的SCD，但直到最近才有較為系統(tǒng)的數(shù)據(jù)支撐這一關(guān)系。這些數(shù)據(jù)證明了OSA與SCD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，尤其是在夜間睡眠時(shí)[3]。Gami等[4]對(duì)接受多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)(polysomnography, PSG)的10 701名成年人進(jìn)行了15年的隨訪研究后發(fā)現(xiàn)，OSA患者的SCD多在12點(diǎn)至6點(diǎn)發(fā)生。而對(duì)照組的患者多在早上6點(diǎn)到晚上12點(diǎn)死亡，這與一般人群中SCD的日間峰值相一致。在隨訪中他們還發(fā)現(xiàn)睡眠障礙的嚴(yán)重程度可用來預(yù)測(cè)OSA患者突發(fā)SCD的風(fēng)險(xiǎn)程度。

此外，OSA與持續(xù)的室性心動(dòng)過速和SCD有著獨(dú)立的相關(guān)性。OSA與一些潛在的嚴(yán)重心律失常和心臟傳導(dǎo)障礙有關(guān)[5]，其中包括伴有心臟停搏時(shí)間較長(zhǎng)的竇性停搏、竇房結(jié)阻滯、房性及室性期前收縮、室性心動(dòng)過速、房室傳導(dǎo)阻滯、先天性長(zhǎng)QT綜合征(congenital long QT syndrome, LQTS)等。嚴(yán)重的心律失常和心臟傳導(dǎo)障礙引起的心肌結(jié)構(gòu)和電生理的重構(gòu)，為心血管不良事件和SCD的發(fā)生創(chuàng)造有利條件。

2 OSA致SCD的病理生理機(jī)制

2.1 間歇性缺氧

OSA患者以反復(fù)的間歇性缺氧為特征性表現(xiàn)。長(zhǎng)期間歇性缺氧使交感縮血管活性增強(qiáng)[6]，肺血管平滑肌細(xì)胞膜上的鉀離子通道關(guān)閉，細(xì)胞膜去極化增強(qiáng)，Ca2+內(nèi)流增多，肺血管收縮，導(dǎo)致持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓；持續(xù)性的肺動(dòng)脈高壓致使右心室負(fù)荷加重并肥大，進(jìn)而進(jìn)展為心力衰竭。另外，大多數(shù)鉀通道的mRNA表達(dá)與OSA和低氧血癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[7]。這表明OSA的病情演變和低氧血癥的持續(xù)發(fā)生，可能會(huì)導(dǎo)致心血管疾病的患病率和復(fù)雜性增加，SCD的發(fā)生率也增加。

此外，每個(gè)呼吸暫停和恢復(fù)通氣的周期都伴隨著動(dòng)脈氧血紅蛋白的去飽和、再飽和，可表現(xiàn)為心跳過速和血壓激增，導(dǎo)致心肌氧需求量增加[8]。呼吸暫停結(jié)束時(shí)的低血氧飽和度和重復(fù)的去氧飽和作用，會(huì)導(dǎo)致心肌缺血、潛在的心律失常、室性的異位和心室的增厚[5]，為惡性室性心律失常和SCD的發(fā)生提供了病理基礎(chǔ)。

2.2 心肌電生理性質(zhì)不穩(wěn)定

缺氧引起的心室肌電生理特性和心臟離子通道表達(dá)也發(fā)生變化。OSA的間歇性缺氧會(huì)增加心內(nèi)膜L型鈣通道的表達(dá)以及校正QT間期(QTc)和T波峰值與終點(diǎn)之間的間隔(Tp-e)延長(zhǎng)，這是已知的易患室性心律失常和SCD的危險(xiǎn)因素[9]。QT間隔代表心室去極化和復(fù)極化的心電圖指標(biāo)，它被認(rèn)為是心室電生理不穩(wěn)定性的標(biāo)志，是發(fā)生惡性心律失常和SCD的危險(xiǎn)因素[9]。最近的一項(xiàng)研究也表明[10]，縮短患有嚴(yán)重OSA患者的QTc離散時(shí)間可降低其發(fā)生心律失常和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，Tp-e可以被用來測(cè)量心臟彌散和復(fù)極化，主要表現(xiàn)為誘發(fā)電的不穩(wěn)定。OSA患者夜間心電圖中的Tp-e延長(zhǎng)增加了早期后去極化發(fā)生的可能性，并與室性心律失常和夜間SCD的發(fā)生關(guān)系密切[11]。這些復(fù)極異常的嚴(yán)重程度與OSA的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，并可通過呼吸紊亂指數(shù)(apnea hyponea index, AHI)和夜間低氧血癥的持續(xù)時(shí)間體現(xiàn)。

2.3 心肌細(xì)胞代謝異常

OSA患者間歇性缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞處于代謝低能量狀態(tài)，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)生成減少，ATP與二磷酸腺苷(adenosine diphosphate, ADP)的比值降低，磷酸果糖激酶的活性和糖酵解過程增強(qiáng)，生成大量乳酸、腺苷、前列腺素等代謝產(chǎn)物，致使酶活性降低，局部組織血管擴(kuò)張，組織血流量增多[12, 13]。隨著ATP生成的不斷減少，心臟表現(xiàn)出的負(fù)性肌力、負(fù)性興奮、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性變時(shí)作用，甚至出現(xiàn)竇性心動(dòng)過緩等心律失常[14]。此外，心室恢復(fù)和復(fù)極時(shí)間的異質(zhì)性增加與室性心律失常有關(guān)[5]。而心肌的活動(dòng)可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)張力的增加，在復(fù)極儲(chǔ)備減少的情況下引起致命性心律失常，并增加SCD的發(fā)生率。

2.4 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

OSA引起的低氧、高碳酸血癥和壓力性涌動(dòng)，可能是血管活性物質(zhì)釋放和內(nèi)皮功能損害的刺激因素，并可能導(dǎo)致威脅生命的全身炎癥反應(yīng)和血管功能損害[15]?；钚匝?reactive oxygen，ROS)和氧化應(yīng)激一直被認(rèn)為與炎癥反應(yīng)啟動(dòng)和傳播有關(guān)。炎癥反應(yīng)主要是由白細(xì)胞的激活、適應(yīng)性改變和免疫/炎癥信號(hào)通路介導(dǎo)[16]。一方面，大量的轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路被ROS調(diào)控，其中與OSA關(guān)系最密切的是缺氧誘導(dǎo)因子-1、核因子κB、激活蛋白1和核因子(紅細(xì)胞衍生2)-樣2[16]；另一方面，過量的ROS會(huì)增加粘附分子的聚集和炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，降低一氧化氮的聚集，并促進(jìn)內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致全身炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)增強(qiáng)、髓過氧化物酶和氧化低密度脂蛋白水平升高[17, 18]。此外，氧化應(yīng)激還與心肌肥厚、損傷、細(xì)胞凋亡和纖維細(xì)胞的活化有關(guān)，引起血管周圍和間質(zhì)纖維化的沉積[18]，從而導(dǎo)致心臟的傳導(dǎo)障礙和結(jié)構(gòu)改變。然而OSA患者與惡性心律失常和SCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的連接機(jī)制仍需大量臨床證據(jù)來證實(shí)。

2.5 自主神經(jīng)調(diào)節(jié)

在OSA患者中，有連續(xù)的自主神經(jīng)功能改變，導(dǎo)致心律不齊易感性增強(qiáng)。急性低氧血癥已被發(fā)現(xiàn)可引起反射性血管收縮、心率加快和交感神經(jīng)系統(tǒng)活化[11, 18]。間歇性缺氧通過化學(xué)感受器和壓力感受器的觸發(fā)以及兒茶酚胺的釋放，導(dǎo)致OSA的交感神經(jīng)增強(qiáng)[8]。OSA患者出現(xiàn)呼吸暫停時(shí)，交感神經(jīng)輸入的減少、神經(jīng)重構(gòu)、非均勻的交感神經(jīng)去神經(jīng)化和負(fù)反饋失調(diào)以及病變心臟的重構(gòu)，是產(chǎn)生、誘發(fā)和維持心律失常所必需的電生理基礎(chǔ)[8, 19]。呼吸恢復(fù)時(shí)，迷走神經(jīng)活動(dòng)受到抑制，壓力感受器增益降低，表現(xiàn)為不規(guī)則的呼吸模式[20]。然而隨著交感神經(jīng)的激活、病情程度以及夜間低氧血癥發(fā)生改變，反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停和蘇醒會(huì)改變正常的血液動(dòng)力學(xué)并引起循環(huán)中炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激指標(biāo)的升高[3]，心肌纖維化和結(jié)構(gòu)重塑進(jìn)展，導(dǎo)致心血管事件和SCD的發(fā)生。與正常睡眠相反，在OSA患者中，睡眠期間血壓和交感神經(jīng)活動(dòng)不會(huì)下降[8, 18]。OSA患者伴隨著高水平的交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)力，即使在休息的清醒過程中也是如此，并且與肥胖無關(guān)，這可能是由于化學(xué)反射運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)所致[8]。

此外，OSA患者的心率變異性(heart rate variability, HRV)降低可能是由于心臟與呼吸通氣的副交感神經(jīng)中樞系統(tǒng)輸入異常耦合所致[21]。這種異常的心血管變異程度可能與OSA的嚴(yán)重程度有關(guān)。HRV及其標(biāo)準(zhǔn)差的變化提示中度OSA患者交感神經(jīng)張力增加且神經(jīng)活動(dòng)不協(xié)調(diào)，而重度患者的交感迷走神經(jīng)活動(dòng)反而減弱[22]。由此推測(cè)，OSA患者的心臟自主神經(jīng)功能損害并不是單一的異常改變，很可能是涉及多種因素共同作用的結(jié)果。

2.6 胸內(nèi)壓的變化

阻塞性睡眠呼吸暫停時(shí)胸內(nèi)壓的巨大波動(dòng)似乎足夠引發(fā)心室的重構(gòu)。上呼吸道梗阻產(chǎn)生負(fù)的胸內(nèi)壓，致使心臟硬膜內(nèi)壓力劇增。這些巨大的壓力(高達(dá)65 mmHg)導(dǎo)致左心室后負(fù)荷增加，降低左室順應(yīng)性并增加心臟壁應(yīng)力[11, 23]。擴(kuò)張后的心房有效不應(yīng)期急性縮短，胸內(nèi)壓急性變化，導(dǎo)致中心靜脈容量增加[11]。這些機(jī)械性變化可促進(jìn)離子通道的激活，導(dǎo)致心臟重構(gòu)，增強(qiáng)心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。健康的受試者在接受模擬睡眠呼吸暫停時(shí)，胸內(nèi)壓增加后左心室后負(fù)荷急劇性增加[5]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，阻塞性呼吸暫停期間，胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)會(huì)導(dǎo)致心室復(fù)極改變，而中樞性呼吸暫停則未觀察到這種變化，這主要與交感神經(jīng)激活有關(guān)[24]。胸內(nèi)壓的負(fù)性變化反復(fù)出現(xiàn)、心室的擾動(dòng)導(dǎo)致后負(fù)荷波動(dòng)，致使左心室肥厚，心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也大大增加[11]?？偟膩碚f，OSA可促進(jìn)心房和心室的結(jié)構(gòu)重塑，改變心臟電生理特性，進(jìn)而誘發(fā)心律失常，增加SCD的發(fā)生率。

3 OSA相關(guān)SCD的防治

3.1 氣道正壓通氣

適當(dāng)?shù)某掷m(xù)性氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure ventilation，CPAP)治療可以降低OSA和高血壓患者的血壓水平[8]。CPAP能通過改善明顯的低氧血癥、降低交感神經(jīng)活性和改善心室功能來降低室性心律失常的發(fā)生頻率以及內(nèi)皮素水平，有效地抵消OSA的夜間后果，包括間歇性缺氧、交感神經(jīng)活性增加和血壓升高[25]。然而CPAP在改善OSA患者心血管預(yù)后方面還存在爭(zhēng)議。Gami等[21]在未接受治療的患者中發(fā)現(xiàn)， 7%的患者發(fā)生SCD，而經(jīng)CPAP治療的患者中沒有發(fā)生，這表明CPAP可能改善患者的SCD結(jié)局。但最近一項(xiàng)研究表明[26]，CPAP不能預(yù)防中度至重度OSA合并心血管疾病患者的心血管事件。有薈萃分析顯示[27]，CPAP的使用與復(fù)合心血管事件、全因死亡和心血管死亡的減少存在關(guān)聯(lián)，但該結(jié)論僅在觀察性研究而非隨機(jī)試驗(yàn)中得到證實(shí)。

此外，CPAP療法在預(yù)防心臟病患者心律失常方面的作用，以及作為心律失常常規(guī)治療輔助手段的潛力，仍有待大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

3.2 植入式起搏器

OSA是需要植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator, ICD)治療的惡性室性心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Garrigue等[28]研究顯示，有心動(dòng)過緩等癥狀的15例OSA患者預(yù)先放置ICD，并設(shè)定心房超速起搏15次/min，快于患者的平均夜間心率，患者的低呼吸指數(shù)得到顯著改善。此研究提示，心房超速起搏可通過改善患者夜間間歇性缺氧癥狀，從而減少惡性心律失常和夜間SCD的發(fā)生率。然而，有薈萃研究認(rèn)為，心房超速起搏似乎對(duì)中樞型睡眠呼吸暫停的患者有效，而在OSA患者中的作用尚不清楚[29]。但可以推斷的是，起搏不能單獨(dú)用作治療與睡眠有關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病。為了闡明這些干預(yù)措施在睡眠呼吸暫?；颊咧械淖饔?，仍需要進(jìn)一步的研究。

4 小結(jié)

OSA是SCD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，OSA可導(dǎo)致間歇性缺氧、高碳酸血癥、明顯的胸內(nèi)壓波動(dòng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，引起跨壁壓力大幅變化、間歇性缺氧、全身炎癥和氧化應(yīng)激的長(zhǎng)期上調(diào)，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)，加重冠狀動(dòng)脈疾病并引起代謝功能的失調(diào)。這種功能失調(diào)的環(huán)境為房性和室性心律失常的發(fā)生提供了基礎(chǔ)，隨著疾病的進(jìn)展可能將導(dǎo)致嚴(yán)重的致死性心律失常和SCD。然而OSA導(dǎo)致SCD發(fā)生的病理生理機(jī)制仍未完全闡明。因此，未來的研究應(yīng)關(guān)注于OSA導(dǎo)致SCD的特異性分子機(jī)制的特征，并優(yōu)先針對(duì)OSA相關(guān)的病理生理結(jié)果可能降低心律失常和SCD相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。為了更好地確定預(yù)防性治療SCD的靶點(diǎn)，未來的研究應(yīng)將重點(diǎn)放在急性和慢性O(shè)SA導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)以及自主神經(jīng)紊亂的機(jī)制探討。

此外，目前常用于OSA的治療方式仍存在較多缺陷，通過進(jìn)一步研究OSA與SCD的病理生理機(jī)制，探索防治SCD的最佳干預(yù)策略將成為研究熱點(diǎn)。