免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌新進(jìn)展

羅夢(mèng)珺 張麗瑾 陳若冰 陳 濤

(1. 三峽大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 & 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥藥理/腫瘤科研三級(jí)實(shí)驗(yàn)室， 湖北 宜昌 443002； 2. 荊州市第一人民醫(yī)院 兒科， 湖北 荊州 434000)

2018年《中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》數(shù)據(jù)表明肺癌死亡人數(shù)約占所有腫瘤死亡人數(shù)的20%，其中老年人(60歲以上)最多，相比城市居民，農(nóng)村及偏遠(yuǎn)地區(qū)居民肺癌患病率較高，主要原因?yàn)槲鼰熀涂諝馕廴綶1-3]。目前肺癌主要的治療方法是手術(shù)切除、放化療等，療效欠佳且毒副作用較大，達(dá)不到治療初期的理想效果。靶向治療逐漸成為NSCLC治療的新方法，如表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，其在臨床上有較好的療效，可提高部分患者生存率，但極易產(chǎn)生耐藥性[4]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤、肺癌等實(shí)體瘤，其在有效性和安全性方面具備一定優(yōu)勢(shì)，為NSCLC治療帶來(lái)了新希望[5]。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑作用機(jī)制

正常人免疫系統(tǒng)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)高表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)，MHC分為MHC-Ⅰ類和MHC-Ⅱ類分子，MHC分子與腫瘤抗原結(jié)合，形成肽-MHC分子復(fù)合物并遞呈給T細(xì)胞，從而啟動(dòng)MHC-I類限制性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic lymphocyte，CTL)反應(yīng)和MHC-Ⅱ類限制性CD4+Thl反應(yīng)，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。而實(shí)際中腫瘤細(xì)胞可逃避機(jī)體免疫識(shí)別與殺傷，在體內(nèi)不斷增殖生長(zhǎng)，以致病情逐漸惡化，即免疫逃逸。其原因可能是抗原提呈能力下降、DC凋亡、抑制性細(xì)胞因子釋放、T細(xì)胞抑制或凋亡等[6]。腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的能抑制T細(xì)胞活性、阻止T細(xì)胞免疫應(yīng)答的相關(guān)靶點(diǎn)稱為“免疫檢查點(diǎn)”。免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療主要通過(guò)阻斷相關(guān)信號(hào)通路，使T細(xì)胞重新活化后能有效識(shí)別腫瘤從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答，有效地發(fā)揮抗腫瘤作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要分為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)、程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)和程序性死亡配體1(PD-ligand 1，PD-L1)，臨床上已逐漸應(yīng)用于NSCLC。

2 單藥治療

2.1 CTLA-4抑制劑

CTLA-4也稱為CD152，是一種主要表達(dá)在活化T細(xì)胞表面的抑制性受體，與T細(xì)胞共刺激因子CD28同源，擁有相同配體B7-1(CD80)、B7-2(CD86)[7]。當(dāng)T細(xì)胞抗原受體(T cell receptor，TCR)被同源肽MHC激活時(shí)，CD28與其配體的結(jié)合能增強(qiáng)TCR信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞活化和增殖[8]。CTLA-4在T細(xì)胞活化時(shí)迅速上調(diào)，與CD28競(jìng)爭(zhēng)，由于CTLA-4親和力遠(yuǎn)高于CD28，故CTLA-4在活化的T細(xì)胞表面表達(dá)后競(jìng)爭(zhēng)抑制CD28與配體的相互作用，從而抑制T細(xì)胞活化，下調(diào)抗腫瘤反應(yīng)，產(chǎn)生免疫逃逸[9]。

CTLA-4抑制劑伊匹單抗(ipilimumab)是一種可參與抗體依賴性細(xì)胞毒作用(antibody dependent cellular cytotoxicity，ADCC)的人IgG1型單克隆抗體，是第一個(gè)治療晚期腫瘤患者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。最初從轉(zhuǎn)基因小鼠雜交瘤中分離出來(lái)，目前已被批準(zhǔn)治療晚期黑色素瘤，在治療晚期NSCLC患者臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出較好的有效性和安全性[10, 11]。CTLA-4其他抑制劑(如tremelimumab)單藥治療及聯(lián)合療法正處于試驗(yàn)研究階段[12, 13]。

2.2 PD-1/PD-L1抑制劑

與CTLA-4相似，PD-1作為一種免疫抑制跨膜蛋白，不在初始T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞中表達(dá)，而在活化后的T、B淋巴細(xì)胞或NK細(xì)胞表面表達(dá)[7,8]。PD-1在正常機(jī)體內(nèi)通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，抑制自身免疫應(yīng)答，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。PD-1配體分別為PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，以PD-L1為主。PD-L1通常由巨噬細(xì)胞表達(dá)，炎癥微環(huán)境中由活化的T、B、NK細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)PD-L1在腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)，這與腫瘤預(yù)后差有明顯相關(guān)性[14,15]。PD-1/PD-L1通路對(duì)腫瘤免疫逃逸的作用機(jī)制至今尚未完全闡明，可能是腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后抑制T細(xì)胞活性和增殖，也可能是通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Treg) 分泌相關(guān)免疫抑制細(xì)胞因子，直接或間接抑制T細(xì)胞，下調(diào)腫瘤免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生免疫逃逸[13]。

近年來(lái)多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明PD-1和PD-L1抑制劑對(duì)NSCLC療效顯著。目前PD-1抑制劑納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)和PD-L1抑制劑阿特珠單抗(atezolizumab)的臨床療效已得到認(rèn)可，并被批準(zhǔn)用于肺癌治療。經(jīng)研究分析，與atezolizumab相比，nivolumab和pembrolizumab的客觀緩解率(objective remission rate，ORR)較高，而且nivolumab的3～5級(jí)不良事件發(fā)生率較低[16]。

2.2.1 Nivolumab

Nivolumab是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)上市的針對(duì)PD-1的人源化IgG4型單克隆抗體，用于晚期或轉(zhuǎn)移NSCLC的二線治療，其單藥在晚期NSCLC的治療中安全性高且療效持久，經(jīng)治療后大部分患者病情穩(wěn)定[17-19]。在nivolumab治療鱗狀NSCLC的第二階段單臂試驗(yàn)中[20]，選擇117例接受過(guò)兩次或以上治療的患者接受3 mg/kg nivolumab靜脈注射(每2周1次)，其中30例(26%)患者狀態(tài)穩(wěn)定，中位病程為6個(gè)月(95%CI：4.7～10.9)，20例(17%)報(bào)告了與治療相關(guān)的3～4級(jí)不良事件，主要包括疲勞(4%)、肺炎(3%)和腹瀉(3%)。在nivolumab第三階段研究中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的治療均有效，且無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，總生存率、有效率和無(wú)進(jìn)展生存率均明顯優(yōu)于化療組[21,22]。上述數(shù)據(jù)均證明nivolumab單藥治療NSCLC具有較好的療效，安全性高，引起不良反應(yīng)較輕，大部分患者可耐受。

2.2.2 Pembrolizumab

Pembrolizumab是靶向作用于PD-1的高親和力人源化IgG4型單克隆抗體，多項(xiàng)針對(duì)晚期NSCLC患者的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，pembrolizumab能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期(overall survival，OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)，有效率明顯高于化療組，且對(duì)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)(>50%)的NSCLC患者有更好的療效和抗風(fēng)險(xiǎn)作用，常見(jiàn)不良事件多為乏力、瘙癢和食欲下降，無(wú)明顯劑量和時(shí)間差異[23-25]。另有研究在3 425名晚期NSCLC患者中評(píng)估不同劑量pembrolizumab治療晚期NSCLC的療效和安全性[26]，研究發(fā)現(xiàn)pembrolizumab小劑量組(2 mg/kg)和大劑量組(10 mg/kg)療效和安全性無(wú)明顯差異，故每3周2 mg/kg可能是治療晚期NSCLC患者的常規(guī)治療劑量。

2.2.3 Atezolizumab

Atezolizumab治療NSCLC效果顯著，有望成為一線治療藥物[27]。一項(xiàng)2期隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明，atezolizumab組OS高于化療組，且總體生存率與PD-L1高表達(dá)相關(guān)；atezolizumab組有11%患者發(fā)生3～4級(jí)不良事件，明顯少于化療組的39%，表明atezolizumab療效較好且安全性較高[28]。Atezolizumab單藥治療PD-L1高表達(dá)的晚期NSCLC患者具有良好的耐受性，PD-L1的表達(dá)狀態(tài)可用于預(yù)測(cè)患者atezolizumab治療能否獲益[29]。

除上述三種已上市抑制劑外，PD-L1抑制劑阿維魯單抗(avelumab)和度伐單抗(durvalumab)也進(jìn)入了第三階段試驗(yàn)，療效好且安全性較高，未來(lái)有批準(zhǔn)投入臨床治療的可能[30]。

3 聯(lián)合治療

3.1 抑制劑聯(lián)合化療

在一項(xiàng)ipilimumab聯(lián)合化療(紫杉醇+卡鉑)對(duì)晚期鱗狀NSCLC的有效性和安全性的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中[31]，956例患者分別隨機(jī)接受6個(gè)化療周期的化療+ipilimumab 10 mg/kg或化療+安慰劑(頻率均為每3周一次)治療，獲得完全、部分緩解及病情穩(wěn)定的患者，從第3個(gè)周期開(kāi)始每12周服用ipilimumab或安慰劑繼續(xù)治療；結(jié)果顯示749人接受至少1次盲法治療，其中化療+ipilimumab組(388人)OS中位數(shù)為13.4個(gè)月，化療+安慰劑組(361人)OS中位數(shù)為12.4個(gè)月；化療+ipilimumab組不良事件的發(fā)生率高于對(duì)照組，主要為皮疹、瘙癢、腹瀉等。Horinouchi等[32]研究也顯示，在一線化療中加入ipilimumab使鱗狀NSCLC患者的總生存率略有提高，引起的不良反應(yīng)相對(duì)較輕，聯(lián)合用藥時(shí)推薦劑量為10 mg/kg。此外，nivolumab和atezolizumab在分別聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療治療晚期NSCLC時(shí)療效顯著且耐受性較好，不良反應(yīng)較輕[33]。

3.2 抑制劑間聯(lián)合治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療NSCLC的有效性和安全性在大量試驗(yàn)中已得到證實(shí)，而抑制劑聯(lián)合治療的效果和安全性逐漸受到關(guān)注。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可顯著延長(zhǎng)NSCLC患者的OS，且PD-1抑制劑在治療中似乎具有比其它抑制劑更高的功效和安全性[34]。一線nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療晚期NSCLC表現(xiàn)出持久的臨床療效和可控的安全性，使更多患者受益[35]。研究表明nivolumab聯(lián)合ipilimumab具有更好的療效和耐受性，且與單藥治療相比安全性更好[36]。另有研究表明，tremelimumab聯(lián)合PD-L1抑制劑durvalumab可用于治療NSCLC，具體臨床療效仍在評(píng)估中[37]。

4 展望

目前免疫檢查點(diǎn)抑制劑逐漸成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)，大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究可發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的有效性和安全性值得肯定?；熂用庖邫z查點(diǎn)抑制劑治療似乎被認(rèn)為是大多數(shù)NSCLC患者新的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，無(wú)論EGFR或ALK是否突變，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)如何，與單獨(dú)化療相比，其在NSCLC的治療中仍存在優(yōu)勢(shì)，且毒性幾乎無(wú)顯著增加[38]。然而，PD-L1的表達(dá)狀態(tài)對(duì)治療效果十分重要，雖然對(duì)部分無(wú)PD-L1表達(dá)的腫瘤患者，免疫治療藥物劑量的增加會(huì)使其生存率有所升高，但其獲益卻明顯低于PD-L1高表達(dá)患者，可見(jiàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑并非能使所有患者受益[38]。目前對(duì)PD-L1不表達(dá)或低表達(dá)人群主要采取聯(lián)合治療，然而選擇何種抑制劑聯(lián)合方案及給藥方式或何種生物標(biāo)記物為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行篩選等問(wèn)題仍有待進(jìn)一步探索[39]。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑費(fèi)用高昂也是目前存在的問(wèn)題之一。相比化療藥物docetaxel，PD-1抑制劑費(fèi)用更高，即使對(duì)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的腫瘤患者進(jìn)行治療，其增加的成本效益比仍大大超過(guò)100 000歐元/質(zhì)量調(diào)整壽命年[40]。目前關(guān)于抑制劑在臨床常規(guī)治療中的適用劑量標(biāo)準(zhǔn)尚未得到準(zhǔn)確判定，PD-1和PD-L1抑制劑是否存在顯著差異？放化療后用免疫檢查點(diǎn)抑制劑替代治療效果是否更好？都將成為我們今后探索和努力的方向。