組蛋白去乙酰化酶抑制劑在腫瘤治療中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

姜吉鎧，李 勐（通訊作者），孫大康，劉 冉

（濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 山東 濱州 256603）

伴隨著生活環(huán)境與生活習(xí)慣的改變，腫瘤在臨床上的發(fā)病率也呈現(xiàn)出不斷升高的趨勢，對患者日常生活與工作造成嚴(yán)重影響。當(dāng)前臨床上的抗腫瘤藥物繁多，但是其中很多藥物不能獲得滿意的抗腫瘤效果。而有試驗證實組蛋白去乙酰化酶抑制劑（HDACi）在抗腫瘤中具備較好的效果，這主要是因為組蛋白去乙酰酶（HDAC）在腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，在調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長方面發(fā)揮重要的生物學(xué)意義，將其應(yīng)用在腫瘤的治療中，發(fā)揮顯著的效果[1]?，F(xiàn)就HDACi 在腫瘤的治療與防治中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.HDACi 概述

縱觀當(dāng)前遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀，研究的內(nèi)容并非單純的是DNA 序列發(fā)生變化的可遺傳基因表達(dá)改變，而是從蛋白質(zhì)、染色質(zhì)以及RNA 等諸多方面對基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控[2]?？v觀遺傳在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展進(jìn)程，以甲基化修飾、磷酸化、乙?；鶇⑴c其中，而其中組蛋白乙?；l(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用[3]。在HDACi 的作用下，會對組蛋白去乙?；福℉DACs）蛋白的表達(dá)與活性產(chǎn)生一定的抑制，在此過程中，組蛋白能夠迅速且有效的恢復(fù)乙?；癄顟B(tài)進(jìn)，進(jìn)而實現(xiàn)抑制腫瘤細(xì)胞存活的功效[4]。根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)可知：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，HDACi 可以分為4 種類型：（1）苯酰胺類。常見藥物有MS-275、MGCD0103；（2）異羥肟酸類，常見藥物有SAHA、PXD-101、TSA 等；（3）環(huán)肽類，代表藥物有Acidipin、Trapoxin 等。選擇性HDACi 和廣譜的HDACIs 均是根據(jù)HDAC 的特異性作為標(biāo)準(zhǔn)予以分類的，其中廣譜的HDACi 又包含2 種類型，分別是Ⅰ類HDAC 選擇性與Ⅱ類HDAC 選擇性[5]。

2.HDACi 在腫瘤治療中的作用機(jī)制

2.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

關(guān)于組蛋白去乙?；敢种苿┱T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡這一功能在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡體內(nèi)與體外試驗中得以證實，HDACi 是通過多種途徑誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的[6]。但是現(xiàn)有得以證實的途徑主要有3 條，分別是外源性途徑、內(nèi)源性途徑以及活性氧產(chǎn)生與激活。其中外源性誘導(dǎo)途徑詳細(xì)而言就是通過實現(xiàn)死亡受體的上調(diào)，增強受體通路與耐受性來對相應(yīng)的蛋白合成與表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。其中以誘導(dǎo)死亡受體5 表達(dá)最為常見，這種情形下，HDACi 同死亡受體之間發(fā)生協(xié)同作用，通過對easpase3、easpase9以及easpase10 進(jìn)行激活，從而使腫瘤細(xì)胞凋亡[7]。而誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡這一途徑也常常被叫做線粒體途徑，該途徑則是在線粒體或者細(xì)胞色素C 介導(dǎo)的基礎(chǔ)上實現(xiàn)easpase 的激活，最終實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的日益凋亡[8]。而調(diào)控和凋亡相關(guān)的蛋白HDACi 實現(xiàn)細(xì)胞的凋亡的作用機(jī)制則是通過促凋亡家族蛋白、上調(diào)或者下調(diào)抗亡蛋白得以實現(xiàn)，活化多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞的日益凋亡。但是因為腫瘤細(xì)胞中抗凋亡蛋白與促凋蛋白基礎(chǔ)水平存在較大的差異，導(dǎo)致HDACi 增強促凋亡蛋白和降低抗凋亡蛋白的功能也呈現(xiàn)出較大的差異。

2.2 調(diào)控細(xì)胞周期凋亡停滯

在腫瘤的發(fā)生過程中，細(xì)胞周期調(diào)控異常是一大重要機(jī)制。而HDACi 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生G1 和（或者）G2 期停滯的主要作用機(jī)制是通過對細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞周期蛋白激酶抑制物的表達(dá)進(jìn)行抑制。雖然HDACi 的類型不同，其化學(xué)結(jié)構(gòu)也不盡相同，但是它們的基因調(diào)控模式則非常相似。其中以HDACi 誘導(dǎo)激活CDKN1A 基因最為常見。不僅如此，HDACi 還能促使多類細(xì)胞發(fā)生G2 期停滯，這一作用可能是因為HDACi 能夠特異性抑制cyclinD1啟動組蛋白H4 的乙?；接嘘P(guān)，從而對G2 期的cyclinD1 的表達(dá)與轉(zhuǎn)錄進(jìn)行抑制[9]。

2.3 促腫瘤細(xì)胞分化

站在定義的角度分析，誘導(dǎo)分化劑具備的核心功能便是誘導(dǎo)細(xì)胞的分化，通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的分化途徑，讓腫瘤細(xì)胞不管是生長方式還是生長速度均同正常的細(xì)胞無顯著差異，在此基礎(chǔ)上促進(jìn)腫瘤細(xì)胞朝著正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化的主要特征為誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞朝著高分化的方向發(fā)展，而并非僅僅是將腫瘤細(xì)胞殺死[10-11]?？梢钥闯?，HDACi 在腫瘤治療中，對患者造成的損失更小，安全性更高。

2.4 抑制腫瘤細(xì)胞血管的生成

HDACi 發(fā)揮對腫瘤細(xì)胞的抑制作用主要是通過腫瘤細(xì)胞內(nèi)的低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）和血管內(nèi)皮因子（VEGF）受體降解的抑制得以實現(xiàn)的[12]。在1 項人肝癌細(xì)胞（HuH7）實驗中選擇沒有經(jīng)過處理的細(xì)胞作為空白對照，比較了應(yīng)用SAHA 處理HuH7 細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在處理過程中，細(xì)胞中的FLT 與VEGF 受體等表達(dá)嚴(yán)重受滯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SAHA通過HDAC9抑制降低HIF-1蛋白質(zhì)表達(dá)[13]。

3.小結(jié)

綜上所述，當(dāng)前在腫瘤領(lǐng)域中關(guān)于HDACi 的應(yīng)用研究較多，已經(jīng)成為臨床上一類新型的抗腫瘤藥物，在腫瘤治療中具備較高的應(yīng)用價值，但目前臨床主要運用還是僅限于血液系統(tǒng)腫瘤，對于實體腫瘤的臨床實驗中表現(xiàn)并不像臨床前試驗所預(yù)想一樣，這也可能與實體腫瘤的異質(zhì)性、腫瘤微環(huán)境等有關(guān)。值得關(guān)注的是雖然目前HDACi 在對于實體腫瘤的臨床實驗中單藥效果不佳，但卻發(fā)現(xiàn)與其他放化療治療手段聯(lián)用時可明顯降低耐藥性并提高療效。介于目前關(guān)于HDACi 的研究以國外研究居多，國內(nèi)研究還處于剛剛起步的階段，還不夠成熟，還需要更多的學(xué)者積極探尋和研發(fā)出多種選擇性HDACi、HDACi 聯(lián)合多靶點以及藥物聯(lián)合用于腫瘤治療中。