兒童難治性肺炎支原體肺炎發(fā)病機(jī)制及診斷治療

高 潔

（北京和睦家醫(yī)院 北京 100016）

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae,MP）是兒童社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）最常見(jiàn)的病原體之一。肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia,MPP）是兒科最常見(jiàn)的非典型肺炎之一，占兒童社區(qū)獲得性肺炎病例的10%～40%，且在流行期間發(fā)病率更高[1]。近年來(lái)，兒童肺炎支原體肺炎發(fā)病率逐年上升，且發(fā)展成難治性肺炎支原體肺炎（Refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP）的情況越來(lái)越多。兒童難治性肺炎支原體肺炎在目前尚未有統(tǒng)一研究與定義，但臨床上普遍將其定義為大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素用藥1周左右仍未達(dá)到預(yù)期效果甚至持續(xù)加重的表現(xiàn)，常見(jiàn)為持續(xù)性發(fā)熱，肺部體征及影像學(xué)檢查呈現(xiàn)進(jìn)行性加重。

1.發(fā)病機(jī)制

1.1 耐藥因素

在對(duì)肺炎支原體肺炎治療中，主要以大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素為主，包括紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素、泰利霉素和麥迪霉素等。但隨著該類(lèi)抗生素的廣泛使用，開(kāi)始有菌株出現(xiàn)耐藥性。2000年，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥的現(xiàn)象在全球范圍內(nèi)被發(fā)現(xiàn)且流行起來(lái)。2001年，日本研究人員Okazaki首次分離出耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物的肺炎支原體（macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae pneumonia, MRMP）。由此研究人員們開(kāi)始對(duì)肺炎支原體的耐藥菌株展開(kāi)研究。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)[2]，美國(guó)支原體肺炎耐藥率只有8.2%，而亞洲的耐藥率則十分普遍。我國(guó)的研究資料顯示，國(guó)內(nèi)耐藥率高達(dá)95%以上[3]。這主要是因?yàn)闉E用抗生素造成的耐藥使大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素?zé)o效，由此引發(fā)的一系列效應(yīng)導(dǎo)致發(fā)生難治性肺炎支原體肺炎。肺炎支原體對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素耐藥的機(jī)制主要包括三種：抗生素作用靶點(diǎn)突變、菌株的外排系統(tǒng)將藥物排出、菌株產(chǎn)生藥物滅活酶將抗生素滅活。

1.2 免疫功能紊亂

感染肺炎支原體后，機(jī)體的體液免疫及細(xì)胞免疫均會(huì)啟動(dòng)應(yīng)答，清除病原體，但當(dāng)免疫機(jī)制紊亂時(shí)，如免疫清除、免疫素亂、病原體的免疫逃逸等行為異常，會(huì)促進(jìn)難治性肺炎支原體肺炎發(fā)生。

1.2.1 病原體入侵損害 首先，肺炎支原體本身作為病原體入侵呼吸道，這是呼吸道被感染的第一步。感染過(guò)程中，以P1黏附蛋白為主的黏附因子憑借其與胰蛋白酶敏感特性結(jié)合宿主靶細(xì)胞表面受體，這造成了肺組織細(xì)胞吞噬功能喪失。此外，肺炎支原體能夠分泌細(xì)胞毒素致病因子，這類(lèi)因子具有免疫原性，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制啟動(dòng)，使細(xì)胞發(fā)生凋亡。另外，有研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體中的脂蛋白，是一種啟動(dòng)免疫細(xì)胞凋亡的物質(zhì)，目前發(fā)現(xiàn)其對(duì)淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等細(xì)胞起作用。因此在感染過(guò)程中，肺炎支原體就會(huì)破壞機(jī)體免疫功能，同時(shí)還自發(fā)誘導(dǎo)啟動(dòng)細(xì)胞凋亡等途徑對(duì)機(jī)體造成進(jìn)一步傷害。

1.2.2 免疫炎癥損害 在機(jī)體被肺炎支原體感染后，肺炎支原體肺炎也可通過(guò)免疫炎癥引起機(jī)體損害，其誘導(dǎo)免疫反應(yīng)主要通過(guò)體液免疫、細(xì)胞免疫、免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子作用。

感染后，T淋巴細(xì)胞啟動(dòng)細(xì)胞免疫機(jī)制，這往往伴隨著炎癥傷害。輔助T細(xì)胞產(chǎn)生的促炎介質(zhì)促進(jìn)細(xì)胞毒性作用，對(duì)病原體進(jìn)行殺傷，但同時(shí)對(duì)機(jī)體健康細(xì)胞也有傷害，會(huì)引發(fā)紅腫熱痛等系列炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)了這一說(shuō)法，TNF-B、IFN-γ、IL-12等炎癥細(xì)胞因子水平與患者病情發(fā)展程度、肺部病變范圍及并發(fā)癥等有一定關(guān)聯(lián)。因此，肺炎支原體感染后淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥損傷也是肺部病癥的原因之一。

肺炎支原體表面抗原可在腦、肝等臟器器官中發(fā)生抗原—抗體結(jié)合反應(yīng)，產(chǎn)生免疫復(fù)合物，從而激活體液免疫。免疫系統(tǒng)促使白細(xì)胞大量聚集到病變部位，釋放溶菌酶，大量水解酶增生損害組織。實(shí)驗(yàn)室檢查在兒童難治性肺炎支原體肺炎患者血清中檢查出lgM、lgG等補(bǔ)體水平變化證明了這一理論，并且其不同時(shí)期的水平會(huì)發(fā)生變化，如急性期、恢復(fù)期上升，但恢復(fù)期更慢。這也被應(yīng)用于兒童難治性肺炎支原體肺炎診斷的血清學(xué)檢查。

機(jī)體感染后，自身免疫系統(tǒng)被廣泛激活，其結(jié)果是外周細(xì)胞積極分泌細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體功能，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-y、TNF等。這些細(xì)胞因子本身是對(duì)機(jī)體有炎癥損害的，即無(wú)差別攻擊感染細(xì)胞與正常細(xì)胞，且細(xì)胞因子反應(yīng)越強(qiáng)烈的情況下，雖然對(duì)清除病原體功能有益，但同時(shí)也會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)強(qiáng)度的損害。

1.3 肺炎支原體合并其他感染

在兒童發(fā)生肺炎支原體感染后，免疫功能紊亂，抗感染能力下降，此時(shí)更容易與其他病原體合并感染。研究顯示，難治性肺炎支原體肺炎混合其他病原體感染率高達(dá)50%[4]。

2.診斷

目前兒童難治性肺炎支原體肺炎的診斷主要包括血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查以及纖維支氣管鏡檢查[5]。感染肺炎支原體后，IgM、IgG等細(xì)胞因子水平將改變，時(shí)間以及病程不同會(huì)有不斷變化，因此血清學(xué)檢查是臨床上檢查兒童難治性肺炎支原體肺炎最主要的檢測(cè)手段之一。常用的血清檢測(cè)手段有：酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）、補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)（CFT）、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）、冷凝集試驗(yàn)及間接凝集試驗(yàn)。目前幾種方法中酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法高敏感、特異性強(qiáng)、快速經(jīng)濟(jì)，是最常用的血清學(xué)檢查方法之一，可用于測(cè)IgM、IgG和IgA。在病原學(xué)診斷困難時(shí)，肺部影像學(xué)檢查能夠提供更為可靠的診斷依據(jù)。難治性肺炎支原體肺炎胸腔中通常伴有大量積液，在CT圖像中表現(xiàn)出斑片狀或大片陰影，高分辨率CT可見(jiàn)馬賽克灌注征象、單側(cè)肺透亮度增加，可以更好地輔助診斷。纖維支氣管鏡已經(jīng)成為難治性肺炎支原體肺炎診斷的主要工具，其能夠直接、動(dòng)態(tài)觀察氣道病變協(xié)助病因診斷，幫助判定病情及轉(zhuǎn)歸。

3.治療

3.1 抗生素治療

利用抗感染藥物抗生素治療難治性肺炎支原體肺炎感染，是目前治療的必要方法。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物仍然是治療難治性肺炎支原體肺炎的一線藥物，但由于耐藥性發(fā)生較為嚴(yán)重，通常需要聯(lián)合用藥。有研究表明，聯(lián)合小劑量利福平用藥，由于其協(xié)同抑菌作用，二者療效較單一使用更好。喹諾酮類(lèi)抗生素雖然有敏感性高、耐藥性低等優(yōu)點(diǎn)，但其影響嬰幼兒骨骼發(fā)育而被列為禁用藥，同樣的還有四環(huán)素類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)藥物。兒科感染疾病協(xié)會(huì)和美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)推薦阿奇霉素作為抗生素的一線用藥，克拉霉素、紅霉素、強(qiáng)力霉素（≥8歲兒童）、左氧氟沙星以及莫西沙星（青少年）作為二線用藥[6]。

3.2 糖皮質(zhì)激素治療

除用抗生素治療抗感染外，抗炎治療同樣是關(guān)鍵。肺炎支原體除引發(fā)感染外，其誘發(fā)的呼吸道及全身炎癥反應(yīng)是造成難治性肺炎療效不佳的原因。糖皮質(zhì)激素的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用被列為抗炎藥物的首選藥物。但其不良反應(yīng)較大，對(duì)于其用藥劑量、用藥時(shí)機(jī)及療程方面的問(wèn)題仍有待商榷。國(guó)內(nèi)普遍采用甲潑尼龍（methylprednisolone）一日2 mg/kg、連用3 d后逐漸減量，具體療程據(jù)病情發(fā)展決定，對(duì)于兒童難治性肺炎支原體肺炎，臨床上要盡早進(jìn)行抗炎治療減輕其炎癥反應(yīng)，降低閉塞性支氣管炎（bronchitis obliterans）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。夏紅[7]對(duì)74例難治性肺炎支原體肺炎患兒進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療，結(jié)果表明給予糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)恢復(fù)，且推測(cè)可能是糖皮質(zhì)激素對(duì)嗜酸性粒細(xì)胞抑制阻礙了變態(tài)反應(yīng)。

3.3 纖維支氣管應(yīng)用治療

感染肺炎支原體后，免疫紊亂，引發(fā)患兒呼吸道結(jié)構(gòu)及功能改變，易產(chǎn)生大量黏液堵塞呼吸道，甚至可能發(fā)生合并呼吸窘迫綜合征乃至呼吸衰竭。單純應(yīng)用藥物的治療效果不佳，常規(guī)負(fù)壓吸引器吸引黏液效果受到儀器限制不能深入，傳統(tǒng)氧療只能改善通氣不能解決阻塞問(wèn)題。利用纖維支氣管鏡行支氣管肺泡灌洗治療，能直接清除黏液，減輕管腔堵塞，促進(jìn)呼吸道暢通，緩解炎癥反應(yīng)。周忠進(jìn)及其同事[8]選取58例患兒，觀察組加入支氣管肺泡灌洗治療，其治療有效率高20%左右，且更加利于發(fā)現(xiàn)合并感染，調(diào)整治療方案以及避免患兒黏膜損傷有助預(yù)后。

4.小結(jié)

難治性肺炎支原體肺炎由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜不明朗導(dǎo)致臨床治療有難度。而兒童處于特殊時(shí)期，其免疫功能以及處于發(fā)育狀態(tài)等情況，病情通常較復(fù)雜、進(jìn)展迅速且病程較長(zhǎng)。針對(duì)患有兒童難治性肺炎支原體肺炎的患兒，應(yīng)該制定個(gè)體化治療方案，綜合考慮病情、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查以及治療反應(yīng)等。治療時(shí)應(yīng)該包括抗感染治療、抗炎治療以及呼吸內(nèi)鏡介入，但也要根據(jù)患兒情況合理選用，盡量避免不良反應(yīng)等發(fā)生影響患兒預(yù)后。目前，兒童難治性肺炎支原體肺炎在國(guó)內(nèi)研究領(lǐng)域仍然較為空白，需要更多的研究投入。