鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑在2 型糖尿病治療中的研究進(jìn)展

王 坤，王興珍，勵(lì) 麗（通訊作者）

（寧波市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 浙江 寧波 315010）

近幾十年來(lái)，糖尿病是當(dāng)前威脅人類(lèi)健康最重要的非傳染性疾病之一。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑是目前最新的口服降糖藥，除了有較好的降糖效果，還有降低血壓、保護(hù)心血管、保護(hù)胰島細(xì)胞、減體重、減少蛋白尿、護(hù)腎、降脂和降尿酸的作用[1]，備受關(guān)注。本文從SGLT-2 抑制劑近年來(lái)在臨床治療中的研究結(jié)果做一綜述。

1.SGLT-2 抑制劑的作用機(jī)制

正常情況下，人體內(nèi)輸入的葡萄糖通過(guò)肝臟和腎臟代謝。成年人每天有160 ～180 g 的葡萄糖通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，超過(guò)99%的葡萄糖被腎小管重吸收，1%的葡萄糖以尿液形式被排出體外。葡萄糖的重吸收主要通過(guò)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLTs）。SGLTs 包括SGLT-1 和SGLT-2。腎臟重吸收的葡萄糖中有90%通過(guò)SGLT-2 被重吸收，10%通過(guò)SGLT-1 被重吸收，因此，腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收與SGLT-2 密切相關(guān)。SGLT-2 抑制劑就是通過(guò)抑制腎臟近曲小管中的SGLT-2，抑制尿液中葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排泄，從而發(fā)揮降血糖的作用，并且其降低血糖的作用是不依賴(lài)胰島素分泌的[2]。

2.SGLT-2 抑制劑的降糖效果

目前各項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)均表明該藥物具有良好的降糖效果。Stenlof 等[3]的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，坎格列凈組治療26 周后檢測(cè)糖化血紅蛋白水平有明顯降低，其降糖效果與二甲雙胍相當(dāng)。Nathan 等[4]對(duì)于SGLT-2 抑制劑治療2 型糖尿?。═2DM）療效的薈萃分析證實(shí)，SGLT-2 抑制劑類(lèi)藥物單藥治療后，多數(shù)患者的糖化血紅蛋白（HbAlc）水平低于7%；部分糖尿病患者的HbA1c 水平可以降低0.5%～1.0%。

3.SGLT-2 抑制劑的降壓效果

T2DM 常常伴有高血壓，高血壓不僅是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是糖尿病綜合治療中需要監(jiān)控的重要指標(biāo)之一。因?yàn)镾GLT-2 抑制劑獨(dú)特的排糖機(jī)制，目前的臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)SGLT-2 抑制劑還有降壓效果。Baker 等[5]對(duì)27 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示使用SGLT-2 抑制劑藥物治療組與安慰劑對(duì)照組比較，舒張壓和收縮壓分別下降了3.3 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）和5.7 mmHg，這些入選的試驗(yàn)均評(píng)估T2DM 患者的SGLT-2 抑制劑的降糖效果并報(bào)告了收縮壓和/或舒張壓的變化。另一項(xiàng)Meta 分析納入了43 項(xiàng)RCT 研究，一共入組22 528 例患者，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，SGLT-2 抑制劑治療組收縮壓降低了約2.46 mmHg〔95%CI（-2.06 mmHg，2.86 mmHg）〕，舒張壓降低約1.46 mmHg〔95%CI（-1.09 mmHg，1.82 mmHg）〕[6]。對(duì)于SGLT-2 抑制劑的降壓機(jī)制，部分學(xué)者認(rèn)為與其排糖后引起的滲透性利尿有關(guān)，通過(guò)獨(dú)有的利尿作用使糖尿病患者的血容量減少，從而使容量依賴(lài)性高血壓患者的血壓下降。

4.SGLT-2 抑制劑保護(hù)胰島細(xì)胞功能

最近研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑有保護(hù)胰島細(xì)胞功能的作用。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，達(dá)格列凈可以通過(guò)增強(qiáng)胰島β 細(xì)胞自我復(fù)制，誘導(dǎo)胰島α 細(xì)胞向β 細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)導(dǎo)管衍生的胰島β 細(xì)胞新生來(lái)改善胰島功能[7]。Brunton[8]對(duì)于納入了SGLT-2 抑制劑的臨床研究進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈治療與安慰劑相比能夠促使胰島β 細(xì)胞功能指標(biāo)（HOMA-2%B）由13.2%升高到17.3%，聯(lián)合二甲雙胍治療后可使HOMA-2%B 由8.3%升高到13.4%。因此早期開(kāi)始SGLT-2 抑制劑治療，可以使糖尿病患者的胰島功能得到更早的獲益。

5.SGLT-2 抑制劑改善體重作用

多項(xiàng)研究顯示SGLT-2 抑制劑可以使糖尿病患者體重下降。Cai 等[9]對(duì)97 項(xiàng)臨床研究進(jìn)行分析顯示，SGLT-2抑制劑治療組患者與安慰劑組相比體重可下降2.01 kg。在機(jī)制方面，Vallon 和Thomson[10]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑可以通過(guò)增加脂質(zhì)的分解和促進(jìn)脂肪酸的氧化，使患者體內(nèi)碳水化合物的代謝下降從而促進(jìn)糖尿病患者體質(zhì)量下降。但是減重機(jī)制還需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究去探索。

6.SGLT-2 抑制劑保護(hù)腎臟和降低蛋白尿作用

因?yàn)镾GLT-2 抑制劑主要通過(guò)腎臟發(fā)揮其降低血糖的作用，同時(shí)腎臟疾病也是糖尿病主要的不良結(jié)局，所以SGLT-2 抑制劑對(duì)腎臟的影響及安全性尤為重要。目前研究提示SGLT-2 抑制劑不僅能夠保護(hù)腎臟，還有降低蛋白尿的作用。yale 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 合并慢性腎臟病患者經(jīng)坎格列凈100 mg 和300 mg 治療26 周后，尿白蛋白/尿肌酐較基線值分別下降29.9%和20.9%。2020 年公布的DAPA-CKD[12]結(jié)果同樣證實(shí)了SGLT-2 抑制劑的腎臟保護(hù)作用。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，達(dá)格列凈組腎臟主要不良事件發(fā)生率降低39%，而且與安慰劑相比，達(dá)格列凈組腎功能惡化或因腎功能衰竭死亡風(fēng)險(xiǎn)、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)、因心力衰竭而住院或者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均明顯下降。但是對(duì)于SGLT-2 抑制劑保護(hù)腎臟及降低蛋白尿的機(jī)制還需要更多的實(shí)驗(yàn)探索。

7.SGLT-2 抑制劑的保護(hù)心血管作用

與非糖尿病的其他人群相比，T2DM 患者發(fā)生心血管相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)可增加數(shù)倍。目前已有多個(gè)臨床試驗(yàn)可以證實(shí)SGLT-2 抑制劑對(duì)于心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用。對(duì)于多項(xiàng)評(píng)估SGLT-2 抑制劑的心血管安全性研究試驗(yàn)進(jìn)行Mate 分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，SGLT-2 抑制劑可使T2DM 患者發(fā)生心血管相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)下降11%，其中在合并動(dòng)脈粥樣硬化性疾?。ˋSCVD）的T2DM 人群中該結(jié)果的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)研究顯示，SGLT-2 抑制劑可使因心血管疾病死亡或者心力衰竭的住院風(fēng)險(xiǎn)下降[13]。2017 開(kāi)始的DAPA-HF 研究結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)（EF 值）降低的心力衰竭患者中，達(dá)格列凈可以明顯降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率，同時(shí)該藥還可降低受試者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和減少心血管死亡[14]。上述研究結(jié)果均為SGLT-2 抑制劑的心血管系統(tǒng)保護(hù)作用提供了臨床依據(jù)。

8.SGLT-2 抑制劑降脂降尿酸效果

糖尿病患者大多數(shù)合并血脂升高和尿酸升高等代謝紊亂。目前臨床研究證實(shí)，SGLT-2 對(duì)代謝紊亂也有抑制作用，其可以使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）輕度升高。Ridderstrale 等[15]研究結(jié)果顯示，恩格列凈能夠升高HDL-C 和LDL-C，同時(shí)甘油三酯下降，但是相關(guān)的機(jī)制和其他進(jìn)一步的影響還需更多的研究支持。Chino 等[16]的研究發(fā)現(xiàn)SGLT2 抑制劑可以通過(guò)抑制腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使尿酸重吸收減少，血尿酸可以降低10%～15%。

9.SGLT-2 抑制劑的不良反應(yīng)

隨著各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，SGLT-2 抑制劑的不良反應(yīng)收到越來(lái)越多臨床醫(yī)生的關(guān)注，酮癥酸中毒、低血糖、泌尿生殖道感染和骨折是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

9.1 低血糖

SGLT-2 抑制劑主要通過(guò)抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收從而達(dá)到降低血糖的作用，單獨(dú)或者與二甲雙胍、二肽基肽酶4 抑制劑、噻唑烷二酮類(lèi)藥物同時(shí)應(yīng)用并不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，但是在和胰島素促泌劑藥物或者胰島素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量，尤其是老年患者聯(lián)合使用上述藥物時(shí)更應(yīng)關(guān)注低血糖事件。

9.2 酮癥酸中毒

有學(xué)者在分析SGLT-2 抑制劑的生理和藥理效應(yīng)時(shí)提出有些患者服用該類(lèi)藥物時(shí)，減少了胰島素的用量；另一方面該藥使胰島素釋放減少，使體內(nèi)胰島素含量下降，從而促進(jìn)了脂肪的分解，并且加強(qiáng)了生酮作用，最終可能導(dǎo)致了酮癥酸中毒[17]。

9.3 泌尿生殖道感染

泌尿道和生殖道感染是常見(jiàn)的不良反應(yīng)。由于SGLT-2 抑制劑能夠促進(jìn)尿糖排泄，使尿液中的葡萄糖含量增加，使泌尿生殖系統(tǒng)的感染風(fēng)險(xiǎn)增加。相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)患者的生殖道感染發(fā)生率可達(dá)4.8%～5.7%，但大多數(shù)均是輕中度感染，常規(guī)抗感染藥物治療效果尚可[2]。

9.4 骨折

有報(bào)道提示SGLT-2 抑制劑可以導(dǎo)致骨密度降低，分析與其能使血清酸鹽水平升高，從而增加甲狀旁腺激素和人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23，導(dǎo)致鈣及礦物質(zhì)吸收下降[18]。部分研究發(fā)現(xiàn)，使用坎格列凈的患者髖關(guān)節(jié)骨密度出現(xiàn)降低，從而有可能增加骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是具體機(jī)制還不明確[19]。有研究也發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，使用坎格列凈的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。

綜上所述，SGLT-2 抑制劑作為新型的口服降糖藥物，除降低血糖外還有更多的優(yōu)勢(shì)，在臨床中有著更為廣泛的應(yīng)用前景。隨著對(duì)于相關(guān)機(jī)制更深入的研究，期待其對(duì)于臨床有更多的指導(dǎo)意義，更好地造福糖尿病患者。