代謝綜合征與其相關(guān)消化系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

左 希，鄒傳鑫（通訊作者）

（1 長江大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 湖北 荊州 434000）

（2 荊州市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 湖北 荊州 434000）

近年來全球范圍內(nèi)患有代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）的人群不斷擴(kuò)大，這種變化趨勢與社會(huì)經(jīng)濟(jì)增長、人口老齡化、生活方式改變有很大關(guān)系。值得重視的是患MS 的人群逐漸年輕化，而MS 與多種慢性疾病發(fā)病密切相關(guān)，這意味著將來會(huì)有更多的人罹患慢性疾病。流行病學(xué)資料顯示中國成人中MS 患病率在30%左右，有超過一半的成人存在MS 代謝組分的異常[1]。MS 是一組多系統(tǒng)累及的多種代謝異常綜合征，臨床表現(xiàn)為在同一個(gè)個(gè)體內(nèi)出現(xiàn)腹部肥胖、高血壓、高血糖、高甘油三酯或低高密度脂蛋白等多種病理代謝狀態(tài)。各種危險(xiǎn)因素誘發(fā)的機(jī)體慢性持續(xù)性炎癥是MS 發(fā)病的始動(dòng)環(huán)節(jié)，胰島素抵抗（insulin resistance, IR）是MS 發(fā)病的主體環(huán)節(jié)，MS 會(huì)增加糖尿病、心血管疾病等發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來很多研究表明MS 與消化系統(tǒng)疾病如非酒精性肝病、病毒性肝炎、結(jié)直腸腺瘤及腺癌等疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，本文就MS 與相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展作一綜述。

1.MS 與非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是全球最常見的慢性肝病，一項(xiàng)涉及8 個(gè)國家（約占1/4 世界人口）的數(shù)據(jù)分析預(yù)測2016 年—2030 年中國NAFLD 發(fā)病的增長率將居于首位[2]?；糔FALD 不僅會(huì)增加MS 的發(fā)病率，同時(shí)還會(huì)增加2 型糖尿病、慢性心血管疾病等疾病的發(fā)病率，而這些疾病的高發(fā)均與MS 相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中，合并有糖尿病、冠心病等的NAFLD 患者，其預(yù)后往往更差。肥胖、血脂升高、2 型糖尿病均會(huì)增加NAFLD 發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)[3]。與對照組相比，在NAFLD 疾病進(jìn)展中，NAFLD 合并MS 的患者中非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）發(fā)病率更高。關(guān)于未合并肝硬化的NASH 患者研究中，結(jié)果表明NASH 會(huì)增加肝細(xì)胞癌發(fā)病及肝病死亡風(fēng)險(xiǎn)，其中高達(dá)50%的NASH 相關(guān)肝癌患者通常合并有代謝組分的異常[4]。

NAFLD 是MS 累及于肝臟的表現(xiàn)，基于MS 與NAFLD這兩者密切的聯(lián)系，國際專家共識(shí)已發(fā)表聲明“代謝相關(guān)性脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease,MAFLD）”替換現(xiàn)有“NAFLD”這一命名，同時(shí)提出了MAFLD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。由此可見MAFLD 的提出更加重視了代謝因素和慢性炎癥對肝臟的影響；韓國肝臟病研究學(xué)會(huì)在2021 年也提出存在MS 或糖尿病患者均應(yīng)篩查NAFLD。并且很多研究者先后提出了NAFLD 相關(guān)脂質(zhì)代謝組學(xué)診斷模型，并且可以用來評估肝臟受損程度[6]。

2.MS 與病毒相關(guān)性肝病

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染并不增加MS 及脂肪肝發(fā)病率，但MS 會(huì)增加慢性HBV 感染患者肝纖維化及肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)與MS 組分的含量相關(guān)。多項(xiàng)研究均表明，肥胖和糖尿病會(huì)增加慢性乙型病毒性肝炎（簡稱乙肝）相關(guān)肝癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但是MS 整體對慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌的相關(guān)性不大，其中高膽固醇血癥與其呈負(fù)相關(guān)[7]。

與慢性乙肝患者不同，慢性丙型肝炎（簡稱丙肝）患者通常合并代謝紊亂及脂肪肝，稱為丙型肝炎病毒（HCV）感染相關(guān)MS，其肝脂肪變是病毒和代謝2 個(gè)因素共同促進(jìn)發(fā)生的。同乙肝一樣，MS 也會(huì)增加丙肝患者肝纖維化或肝硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，這主要和代謝因素直接加重肝臟損傷有關(guān)。在很多HCV 感染患者出現(xiàn)肝纖維化之前就已經(jīng)存在糖代謝紊亂，而糖尿病患者更容易感染HCV。幾乎一半的慢性丙肝患者存在脂肪肝，其肝脂肪變性主要與病毒載量有關(guān)。HCV 感染促進(jìn)MS 的可能機(jī)制主要與HCV 核心蛋白相關(guān)[8]：HCV 核心蛋白通過抑制微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白活性、上調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白，從而導(dǎo)致脂代謝紊亂；HCV 核心蛋白還可以通過抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性及胰島素受體泛素化等機(jī)制導(dǎo)致IR 及2 型糖尿病的發(fā)生。另外，還有一些研究表明HCV 感染者有通過影響自身免疫而發(fā)展成1 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

3.MS 與幽門螺桿菌感染

幽門螺桿菌（helicobacter pylori, Hp）主要定植于人胃黏膜上皮，是消化性潰瘍及胃炎的主要致病因素。Hp感染與糖脂代謝紊亂存在顯著相關(guān)性。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染是MS 發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在成人中，年齡越小這種相關(guān)性越明顯[9]。也有研究表明MS 或糖尿病患者更容易合并Hp 感染，且MS 的組分?jǐn)?shù)量與Hp 感染率存在明顯的正相關(guān)[10]。國內(nèi)的研究表明感染Hp 的MS患者，其血脂代謝紊亂會(huì)更加嚴(yán)重[11]。糖尿病患者中容易感染Hp 的可能機(jī)制[12]：首先，長期高血糖環(huán)境有利于Hp 的定植、繁殖；另外，糖尿病患者若合并腸道血管病變，腸道局部血流減少會(huì)影響白細(xì)胞的殺菌能力；若合并胃腸道神經(jīng)病變，會(huì)引起胃輕癱、腸道蠕動(dòng)減弱及減少胃酸分泌，有利于Hp 在胃腸道生存。Hp 感染患者中MS 的發(fā)病率高，主要與慢性炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及DNA 氧化損傷相關(guān)，這幾種機(jī)制并不單獨(dú)存在，往往環(huán)環(huán)相扣，互相促進(jìn)。

4.MS 與胃食管反流病

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease,GERD）是指胃內(nèi)容物反流入食管、耳、鼻、喉等部位引起的一系列臨床癥狀和/或并發(fā)癥，食管內(nèi)癥狀包括燒心和反流。GERD 其根據(jù)食管的病變表現(xiàn)分為非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease, NERD）、糜爛性食管炎（reflux esophagus, RE）及巴雷特食管（barrett esophagus, BE）。越來越多的證據(jù)表明MS 與RE 的存在及嚴(yán)重程度有關(guān)，但其具體機(jī)制尚不完全確定，因此MS與GERD 的相關(guān)性尚存在爭議。有研究表明[13]RE 與NERD之間的食管黏膜損傷是動(dòng)態(tài)的遷移過程，可相互轉(zhuǎn)化，而MS 會(huì)加速非糜爛性反流病向反流性食管炎轉(zhuǎn)換，同時(shí)也會(huì)減弱反流性食管炎愈合過程。腹型肥胖及高體重指數(shù)已被反復(fù)證明與反流性食管炎和胃食管反流病癥狀的高發(fā)密切有關(guān)。這是因?yàn)榉逝謺?huì)增加腹內(nèi)壓，容易導(dǎo)致食管裂孔疝及GERD。糖尿病會(huì)增加GERD 發(fā)病率，其可能機(jī)制是[14]：（1）糖尿病患者若伴有迷走神經(jīng)病變，會(huì)導(dǎo)致食管、胃的運(yùn)動(dòng)功能異常，使一過性下食管括約肌松弛次數(shù)增加。（2）高血糖會(huì)引起胃腸激素分泌紊亂增加GERD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：胃泌素升高，促進(jìn)胃酸分泌，食管攻擊因素增強(qiáng)，增加胃食管反流的危險(xiǎn)性；胃動(dòng)素分泌下降，使LES 松弛，食管抗反流屏障減弱，導(dǎo)致胃內(nèi)容物反流。有研究表明高血壓患者中RE 發(fā)生率高，而這可能與患者服用硝苯地平、倍他樂克等降壓藥物相關(guān)，與血壓升高關(guān)系不大[15]。

5.MS 與消化道腫瘤

MS 與結(jié)直腸腺瘤（colorectal adenoma, CRA）/結(jié)直腸腺癌（colorectal cancer, CRC）、食管癌、胰腺癌、胃癌、肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤的高發(fā)密切相關(guān)，MS 患者患消化系統(tǒng)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他人[16]，其中研究最多的是MS 與CRA/CRC 的相關(guān)性。CRA 是CRC 的癌前病變，CRC 在惡性腫瘤中具有極高的死率。MS 的相關(guān)組分如肥胖、糖尿病等都可以導(dǎo)致患CRA/CRC 的風(fēng)險(xiǎn)增高[17]，此外，血糖升高還與CRC 的進(jìn)展及預(yù)后有關(guān)。目前研究認(rèn)為，MS 通過促進(jìn)CRA/CRC 發(fā)病的可能機(jī)制[18]包括：胰島素抵抗使機(jī)體病態(tài)高分泌胰島素，影響抑癌基因表達(dá)、使腸上皮細(xì)胞異常增生，從而加速癌變進(jìn)程；內(nèi)臟脂肪組織聚集引起內(nèi)分泌功能紊亂，導(dǎo)致炎性因子（腫瘤壞死因子、IL-6、IL-8、CRP、瘦素等）增高，還會(huì)抑制血清脂聯(lián)素逆轉(zhuǎn)錄過程，導(dǎo)致胰島素抵抗；MS 激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生過多活性氧類物質(zhì)，引起DNA 突變、甲基化等損傷及DNA 修復(fù)系統(tǒng)失活，進(jìn)而促進(jìn)大腸癌的發(fā)展；糖尿病患者胃腸道蠕動(dòng)功能通常較差，慢性便秘時(shí)腸道毒素吸收增多，增加了結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

6.小結(jié)

MS 與消化系統(tǒng)疾病的相關(guān)性是近年研究的熱點(diǎn)，主要集中在與NAFLD、慢性丙肝及CRC 的相關(guān)性研究。MS導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生主要機(jī)制是慢性炎癥、氧化應(yīng)激反應(yīng)及胰島素抵抗，這些機(jī)制相互交聯(lián)、相互影響，共同加速相關(guān)疾病的進(jìn)展、惡化。因此無論是在MS 發(fā)病前還是MS 進(jìn)展過程中，我們都應(yīng)該引起重視，盡早采取綜合措施預(yù)防其發(fā)展。人們久坐不動(dòng)、過飽或高脂飲食等不良生活習(xí)慣，導(dǎo)致了MS 發(fā)病率逐年升高，如果不加以控制，會(huì)導(dǎo)致多種慢性疾病發(fā)生，所以我們要重視其危害，其中最重要的干預(yù)措施是合理膳食及控制體重。建議可以通過避免高脂肪、高熱量飲食并增加生酮飲食或間歇性禁食來控制總熱量攝入，通過加強(qiáng)有氧運(yùn)動(dòng)來減輕體重，改善異常代謝狀態(tài)；同時(shí)還需定期監(jiān)測血脂、血糖、體重等相關(guān)代謝指標(biāo)水平，加強(qiáng)對MS 危險(xiǎn)因素的管理，從而及時(shí)采取措施預(yù)防MS 及相關(guān)疾病的發(fā)生及進(jìn)展。