吸入性糖皮質(zhì)激素治療兒童支氣管哮喘的局部不良反應(yīng)分析

肖亞男

天津市兒童醫(yī)院天津大學(xué)兒童醫(yī)院藥劑科 300074

支氣管哮喘是由多種細(xì)胞參與的一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的疾病，多發(fā)于兒童，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性喘息、咳嗽、胸悶等癥狀［1］。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組推薦吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）是治療兒童哮喘持續(xù)癥狀的一線藥物，尤其是對(duì)＜6歲兒童哮喘的長(zhǎng)期治療最為有效［2］。2018年全球哮喘戰(zhàn)略倡議建議，對(duì)哮喘加重的5歲以上兒童應(yīng)在短期（1～2周）或更長(zhǎng)（3個(gè)月）內(nèi)增加ICS的劑量［3］。隨著ICS在臨床中的大量應(yīng)用，對(duì)其不良反應(yīng)的研究也日益增多。臨床對(duì)ICS不良反應(yīng)的研究主要集中在對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育、丘腦-垂體-腎上腺軸功能、骨骼代謝等全身影響方面［4-5］。目前對(duì)于局部不良反應(yīng)的研究較少，而局部不良反應(yīng)直接影響用藥依從性，特別是兒童。ICS的依從性差在兒科人群中很常見(jiàn)，并可能導(dǎo)致哮喘控制不佳，增加哮喘相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率［6］。不同藥物的局部不良反應(yīng)不盡相同，對(duì)于局部不良反應(yīng)的研究有利于提高兒童ICS應(yīng)用依從性，改善療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集天津市兒童醫(yī)院2019年10月至2020年10月支氣管哮喘患兒160例，其中13例失訪，予以剔除，剩余147例，男74例、女73例，年齡＜6歲，對(duì)剩余研究對(duì)象數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)處理。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合支氣管哮喘診斷［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒，存在自身免疫性疾病、代謝性肝病、病毒性肝炎、惡性腫瘤、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、炎癥性腸病、庫(kù)欣綜合征、脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合征等應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及影響免疫功能的藥物。

1.2 研究方法（1）檢查方法。收集觀察對(duì)象臨床資料包括：年齡、性別。記錄連續(xù)應(yīng)用ICS3個(gè)月內(nèi)局部不良反應(yīng)：反射性咳嗽、聲音嘶啞或發(fā)聲困難、口腔念珠菌病。（2）治療方法。ICS包括丙酸培氯松、布地奈德、丙酸氟替卡松，劑型均為氣霧劑，用藥時(shí)間3個(gè)月，用法用量均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)及醫(yī)囑應(yīng)用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將獲得的數(shù)據(jù)通過(guò)Microsoft Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，用SPSS20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（±s）表示，行F檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同用藥組年齡、性別的比較 3組支氣管哮喘患兒年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 吸入性糖皮質(zhì)激素治療的支氣管哮喘患兒年齡、性別比較

2.2 不同用藥組口腔念珠菌病、反射性咳嗽、聲音嘶啞或發(fā)聲困難發(fā)生率比較 丙酸培氯松、布地奈德、丙酸氟替卡松3種藥物中，口腔念珠菌病、聲音嘶啞或發(fā)聲困難發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；3種藥物中反射性咳嗽發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 吸入性糖皮質(zhì)激素治療的支氣管哮喘患兒局部不良反應(yīng)情況比較（例）

3 討 論

哮喘是兒童最常見(jiàn)的慢性病，其中很大一部分的兒童在整個(gè)學(xué)齡期，甚至到成年后都會(huì)持續(xù)發(fā)病，這不僅對(duì)兒童及其家庭有影響，對(duì)社會(huì)也有影響。隨著肺部和免疫系統(tǒng)的發(fā)育及功能的成熟，學(xué)齡前幾年對(duì)哮喘的發(fā)展至關(guān)重要［7］。兒童哮喘治療比較復(fù)雜，種族可影響對(duì)藥物的反應(yīng)［8］。拉丁美洲人群的研究也表明，依從性不是一個(gè)穩(wěn)定的現(xiàn)象，獨(dú)特種族可能與藥物依從性差的風(fēng)險(xiǎn)水平有關(guān)［9］。當(dāng)兒童急性哮喘發(fā)作時(shí)，ICS聯(lián)合全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用是治療的首選策略［10］。對(duì)于兒童持續(xù)性哮喘最有效的方法是ICS，我國(guó)指南指出哮喘控制至少維持3個(gè)月，因此對(duì)于＜6歲兒童3個(gè)月內(nèi)的有效治療十分重要。對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，局部不良反應(yīng)直接影響了用藥依從性，進(jìn)而影響療效。ICS是兒童持續(xù)性哮喘的一線控制治療，然而對(duì)ICS治療的不理想依從性仍然是兒童哮喘治療的主要因素［11］。在印度的研究也支持ICS依從性影響療效［12］。

ICS是通過(guò)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)糖皮質(zhì)激素特異性受體結(jié)合或直接作用于細(xì)胞膜受體，發(fā)揮其抗炎作用。目前針對(duì)不同種類(lèi)的ICS在臨床療效上區(qū)別比較少，更多的是比較不同種類(lèi)ICS所產(chǎn)生的不良反應(yīng)。目前國(guó)內(nèi)臨床常用丙酸培氯松、布地奈德、氟替卡松這3種ICS藥物［13］。兒童初次使用ICS，由于心理抵觸、局部刺激等因素，局部不良反應(yīng)如口腔念珠菌病、反射性咳嗽、聲音嘶啞或發(fā)聲困難等情況發(fā)生相對(duì)較多。這些不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)ICS治療依從性的下降。

口腔念珠菌病在ICS的治療中常見(jiàn)，掌握正確的吸入技術(shù)、盡量使用最小有效量的ICS及使用ICS后及時(shí)漱口等措施對(duì)預(yù)防口腔念珠菌病的發(fā)生至關(guān)重要［14］。一方面使用ICS后漱口對(duì)于兒童比較困難，有效的漱口更有限。另一方面兒童口腔衛(wèi)生控制起來(lái)比較困難，反復(fù)多次進(jìn)食增加了口腔清潔的難度。因此，兒童口腔念珠菌病發(fā)生較多，復(fù)發(fā)也多。觀察3種制劑在口腔念珠菌病方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。成年人應(yīng)用ICS后反射性咳嗽發(fā)生率為34.0%，反射性咳嗽與刺激性的輔助制劑和顆粒大小有關(guān)，因此藥物的劑型和吸入裝置可影響咳嗽的患病率［14］。兒童出現(xiàn)比例較高，考慮與兒童更難配合用藥有關(guān)，3種藥物中丙酸氟替卡松反射性咳嗽的發(fā)生率較低，而丙酸培氯松、布地奈德相似。這可能是因?yàn)楸岱婵ㄋ砂胨テ跒?.8 h，丙酸培氯松、布地奈德分別為2.7 h、2.8 h，丙酸氟替卡松的用藥次數(shù)相對(duì)較少。而反射性咳嗽主要是由噴藥時(shí)引起，所以用藥次數(shù)的減少可顯著減少反射性咳嗽。其他研究也表明每天用藥1次的患者更容易依從，與每天用藥2次的患者相比，停止治療的可能性更小［15］。聲音嘶啞或發(fā)聲困難發(fā)生在ICS應(yīng)用后差異較大。單獨(dú)的類(lèi)固醇疾病和軸膜炎癥理論難以充分地解釋ICS治療哮喘發(fā)生聲音嘶啞或發(fā)聲困難的發(fā)病機(jī)制，這種不良反應(yīng)的發(fā)生可能是各種因素同時(shí)作用的結(jié)果［16］。由于用藥時(shí)間較短，兒童聲音嘶啞或發(fā)聲困難發(fā)生率并不是很高，各藥物的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能需要長(zhǎng)時(shí)間大樣本的臨床觀察。

綜上，此次調(diào)查中反射性咳嗽、聲音嘶啞或發(fā)聲困難、口腔念珠菌病發(fā)生率分別為40.1%（59/147）、12.9%（19/147）、29.3%（43/147）。不同局部不良反應(yīng)間可相互影響，反射性咳嗽常常最先出現(xiàn)，并可導(dǎo)致用藥失敗。藥物的反復(fù)應(yīng)用一方面使藥物有效劑量難以控制，另一方面出現(xiàn)反射性咳嗽的概率會(huì)增大，同時(shí)也增加了使用ICS后及時(shí)漱口的難度，會(huì)影響口腔念珠菌病的發(fā)生率。口腔念珠菌病、聲音嘶啞或發(fā)聲困難可影響ICS的持續(xù)應(yīng)用和療效，導(dǎo)致治療時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)對(duì)確定ICS最低有效用量也有一定的影響。