銀屑平丸對(duì)銀屑病樣小鼠模型皮損中Notch1和Jagged1的影響

彭禮真 席建元 祁林

〔摘要〕 目的 探討銀屑平丸對(duì)銀屑病樣小鼠模型Notch1和Jagged1表達(dá)水平的影響。方法 將48只小鼠隨機(jī)分為空白組、模型組、阿維A膠囊組、銀屑平丸高、中、低劑量組，每組8只。各組小鼠背部脫毛后，每日外用咪喹莫特乳膏造模形成銀屑病樣小鼠，干預(yù)方式是同時(shí)予以相應(yīng)藥物給每組小鼠灌胃。觀察并記錄小鼠背部皮膚，予銀屑病皮損面積與嚴(yán)重度指數(shù)（PASI）評(píng)分;運(yùn)用形態(tài)觀察、HE染色病理分析皮損組織形態(tài)學(xué)變化;免疫組化、反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法來(lái)檢測(cè)小鼠皮膚組織Notch信號(hào)通路中Notch1、Jagged1的表達(dá)。結(jié)果 與空白組相比，模型組呈現(xiàn)明顯的銀屑病病理變化，在光鏡下可表現(xiàn)為不同程度的角化不全，乳頭上棘層變薄，乳頭水腫，血管擴(kuò)張充血;而銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組變化均較少。與空白組相比，模型組、銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組造模后PASI評(píng)分均升高（P<0.05）;與模型組相比，銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組造模后PASI評(píng)分均降低（P<0.05），其中銀屑平丸高劑量組PASI評(píng)分降低最明顯，其次為阿維A膠囊組（P<0.05）。與空白組相比，模型組Notch1、Jagged1表達(dá)量均增加（P<0.05）;與模型組相比，銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組Notch1、Jagged1表達(dá)量均降低（P<0.05）。與空白組相比，模型組Notch1、Jagged1 mRNA表達(dá)量均增加（P<0.05）;與模型組相比，銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組Notch1、Jagged1 mRNA表達(dá)量均降低（P<0.05）。結(jié)論 銀屑平丸能夠降低銀屑病樣小鼠模型的PASI評(píng)分，使銀屑病的皮損能夠改善;銀屑病可能與Notch1/Jagged1信號(hào)通路相關(guān)聯(lián);銀屑平丸治療銀屑病可能是通過(guò)降低Notch1、Jagged1的方式來(lái)表達(dá)。

〔關(guān)鍵詞〕 銀屑平丸;銀屑病;Notch1;Jagged1;阿維A膠囊

〔中圖分類號(hào)〕R285.5? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ?〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.10.013

Effects of Yinxieping Pills on the Notch1 and Jagged1 in Skin Lesion of Psoriasis-like Mice Models

PENG Lizhen， XI Jianyuan*， QI Lin

（The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410007， China）

〔Abstract〕 Objective To investigate the effect of Yinxieping Pill on the expression levels of Notch1 and Jagged1 in murine psoriasis model. Methods 48 mice were randomly divided into blank group， model group， acitretin capsule group， Yinxieping Pill high-dose， medium-dose and low-dose groups， with 8 mice in each group. After the back hair removal of mice， imiquimod cream was used daily to induce psoriasis-like mouse model. The intervention method was to give corresponding drugs to each group by gavage at the same time. The skin on the back of mice was observed and recorded， and the psoriasis area and severity index （PASI） was scored. Morphological observation and HE staining were used to analyze the histological changes of skin lesions. Immunohistochemistry， reverse transcription polymerase chain reaction were used to detect the expression of Notch1 and Jagged1 of Notch signaling pathway in mouse skin. Results Compared with the blank group， the model group showed obvious pathological changes of psoriasis， which can be manifested as different degrees of incomplete keratosis under light microscope， thinning of the spine layer of the nipple， nipple edema， vasodilation and hyperemia. However， there were fewer changes in Yinxieping Pill high-dose， medium-dose and low-dose groups and acitretin capsule group. Compared with the blank group， the PASI scores of the skin lesions in the model group， Yinxieping Pill high-dose， medium-dose and low-dose groups and acitretin capsule group were significantly increased （P<0.05）; compared with the model group， the PASI scores of the skin lesions in the Yinxieping Pill high-dose， medium-dose and low-dose groups and acitretin capsule group decreased after modeling （P<0.05）， among them， the PASI score of the Yinxieping Pill high-dose group had the most significant decrease， followed by the acitretin capsule group （P<0.05）. Compared with the blank group， the expression levels of Notch1 and Jagged1 in the model group were significantly increased （P<0.05）; compared with the model group， the expression levels of Notch1 and Jagged1 in the Yinxieping Pill high-dose， medium-dose and low-dose groups and acitretin capsule group were significantly decreased （P<0.05）. Compared with the blank group， the expression levels of Notch1 and Jagged1 mRNA in the model group were significantly increased （P<0.05）; compared with the model group， the expression levels of Notch1 and Jagged1 mRNA in the Yinxieping Pill high-dose， medium-dose and low-dose groups and acitretin capsule group were significantly decreased （P<0.05）. Conclusion Yinxieping Pill can decrease PASI score of psoriasis-like mouse model， and has the effect of improving psoriatic lesions. The occurrence of psoriasis may be associated with Notch1/Jagged1 signaling pathways. Yinxieping Pill can reduce the expression of Notch1 and Jagged1， which has a certain significance for the treatment of psoriasis.

〔Keywords〕 Yinxieping Pill; psoriasis; Notch1; Jagged1; acitretin capsule

銀屑病是臨床常見(jiàn)皮膚疑難疾病，具有慢性發(fā)作、病勢(shì)纏綿、容易復(fù)發(fā)、體質(zhì)相關(guān)、受季節(jié)影響等特點(diǎn)，是免疫介導(dǎo)的多基因遺傳性的炎癥性增生性皮膚病[1]。銀屑病發(fā)現(xiàn)至今雖經(jīng)大量研究，仍未能明確其發(fā)病機(jī)制及發(fā)病誘因。但銀屑病的癥狀學(xué)研究不難發(fā)現(xiàn)，尋常型銀屑病的病理表現(xiàn)一是增殖過(guò)度，二是分化異常，其發(fā)病與角質(zhì)細(xì)胞相關(guān)聯(lián)。那么，從表皮角質(zhì)細(xì)胞的過(guò)度增生角度來(lái)看，如何調(diào)控其在銀屑病發(fā)病過(guò)程中的表達(dá)成為研究目標(biāo)[2-3]。研究[4]表明，表皮角質(zhì)細(xì)胞的增生也許來(lái)源于Notch信號(hào)通路的介導(dǎo)。本研究通過(guò)觀察銀屑平丸對(duì)銀屑病樣小鼠模型皮損中Notch1和Jagged1表達(dá)水平的影響，探討尋常型銀屑病的發(fā)病機(jī)制是否與Notch信號(hào)通路相關(guān)，本院自制藥銀屑平丸對(duì)銀屑病的治療，或改善銀屑病在臨床上相關(guān)癥狀的作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1? 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

雌性SPF級(jí)BALB/c小鼠48只，6～8周齡，體質(zhì)量（18～20）g，湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司統(tǒng)一提供[許可證號(hào)：SCXK（湘）2016-0002]。所有小鼠均在同一環(huán)境（湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院SPF級(jí)動(dòng)物室）飼養(yǎng)，室溫22～26 ℃，濕度30%～50%，自由攝食飲水。

1.2? 藥物

銀屑平丸（自制藥），規(guī)格：60 g/瓶，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑室;阿維A膠囊（批號(hào)：2018035，重慶華邦制藥有限公司）;生理鹽水100 mL/瓶（批號(hào)：A18111203d，湖南康源制藥有限公司）;5%咪喹莫特乳膏（批號(hào)：20180430，天方藥業(yè)有限公司）;白凡土林（批號(hào)：20180321，南昌白云藥業(yè)有限公司）。

1.3? 主要試劑

Trizol Reagent總RNA提取試劑（批號(hào)：DP424，北京天根生化科技有限公司）;SYBR PremixEx Taq試劑盒（批號(hào)RR820A，日本TaKaRa公司）;Notch1 ELISA試劑盒（批號(hào)：HZ-0926）和Jaggedl ELISA試劑盒（批號(hào)：EY4072）均購(gòu)自江蘇晶美生物科技有限公司;10%福爾馬林固定液（批號(hào)：DF0109，北京雷根生物科技有限公司）;亞甲藍(lán)（批號(hào)：71024544，上海國(guó)藥化學(xué)試劑集團(tuán)有限公司）。

1.4? 主要儀器

酶標(biāo)儀（型號(hào)：MK3，芬蘭Labsystems Multiskan MS公司）;石蠟切片機(jī)（型號(hào)：Shandon325，英國(guó)Shandon公司）;雙目顯微鏡（型號(hào)：LEICA DMLB2，LEICA公司產(chǎn)）;凝膠醫(yī)學(xué)成像系統(tǒng)（型號(hào)：Gel Doc XR+，美國(guó)Bio-Rad公司）。

1.5? 動(dòng)物分組及模型建立

將48只小鼠用亞甲藍(lán)染色標(biāo)記區(qū)分組別，背部去毛形成2 cm×3 cm的暴露區(qū)域;隨機(jī)分為空白組、模型組、阿維A膠囊組、銀屑平丸高、中、低劑量組，每組8只。除空白組予以凡士林乳膏外，其余各組小鼠均予以咪喹莫特乳膏外用[5-6]，厚度約為1～2 mm，連續(xù)操作8 d給藥得到小鼠模型。

1.6? 干預(yù)方法

根據(jù)人與動(dòng)物體表面積換算后，銀屑平丸高劑量組給予銀屑平丸16.51 g/（kg·d），銀屑平丸中劑量組給予銀屑平丸8.25 g/（kg·d），銀屑平丸低劑量組給予銀屑平丸4.13 g/（kg·d）;阿維A膠囊組給予阿維A膠囊6 mg/（kg·d）。按照給藥劑量設(shè)計(jì)，各組小鼠同時(shí)進(jìn)行等體積灌胃，單次均為0.4 mL;空白組與模型組：生理鹽水，1次/d;阿維A膠囊組：阿維A膠囊溶液藥液，1次/d;銀屑平丸高、中、低劑量組給予相應(yīng)劑量銀屑平丸溶液，1次/d，各組均連續(xù)給藥8 d。

1.7? 取材

末次給藥1 h后，所有小鼠以斷頸方式處死，用無(wú)菌醫(yī)用剪刀取背部皮損面積約1 cm×1 cm大小的皮膚，每塊取下的皮標(biāo)本，放置于福爾馬林固定液中，單獨(dú)分裝，石蠟包埋，切片，HE染色。

1.8? 觀察指標(biāo)

1.8.1? 小鼠背部皮膚銀屑病皮損面積與嚴(yán)重度指數(shù)（psoriasis area and severity index， PASI）評(píng)分? 造模期間，每日給藥24 h后，觀察各組小鼠背部皮膚的紅斑、鱗屑與肥厚程度，并根據(jù)各自的嚴(yán)重程度分為1～5級(jí)，對(duì)應(yīng)0～4分。小鼠皮膚的校正PASI評(píng)分方式是紅斑、鱗屑、肥厚程度3方面的積分總和。

1.8.2? 小鼠背部皮損病理學(xué)檢查? 取小鼠背部皮損做病理切片，完成HE染色后，在光鏡下觀察、記錄各組小鼠皮損病理學(xué)的改變。

1.8.3? Western blot檢測(cè)皮損中組織中Notch1、Jagged1蛋白表達(dá)水平;實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)皮損組織中Notch1、Jagged1 mRNA表達(dá)水平。

1.9? 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)數(shù)據(jù)用正態(tài)性及方差齊性進(jìn)行評(píng)估，計(jì)量資料用“x±s”表示，若滿足正態(tài)性及方差齊性，用單因素方差分析進(jìn)行比較，并用LSD法進(jìn)行兩兩之間比較，若不滿足正態(tài)性，則用Games-Howell法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1? 各組小鼠背部皮膚PASI評(píng)分

模型組小鼠的皮膚明顯出現(xiàn)類似銀屑病的皮損改變，并隨時(shí)間推移皮損逐漸加重;空白組無(wú)明顯皮損。與空白組相比，其余各組的PASI評(píng)分均上升（P<0.05）。此外，銀屑平丸高、中、低劑量組小鼠也出現(xiàn)了不同程度的銀屑病樣皮損改變。阿維A膠囊組、銀屑平丸高、中、低劑量組和模型組相比，PASI評(píng)分均有改善（P<0.05）。阿維A膠囊組與銀屑平丸高、中、低劑量組兩兩相比，PASI評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。見(jiàn)表1。

2.2? 各組小鼠皮損組織病理學(xué)比較

空白組表皮平坦，角質(zhì)層在表皮中呈現(xiàn)的是整體分布較薄;顆粒層層數(shù)約為1～3層;棘細(xì)胞層層數(shù)約為3～5層，由多角細(xì)胞堆疊而成;單層柱狀細(xì)胞構(gòu)成基底層。模型組表皮角化不全間雜著有一定的空氣間隙，變薄的乳頭上棘層，乳頭部水腫，形狀為杵狀，并向上延伸，血管表現(xiàn)為擴(kuò)張充血。阿維A膠囊組、銀屑平丸高、中、低劑量組的角質(zhì)層斷裂存在不同程度的改善，其中銀屑平丸高劑量組的角質(zhì)層改善程度較明顯。見(jiàn)圖1。

2.3? 小鼠皮膚組織免疫組化中Notch1和Jagged1表達(dá)水平

與空白組相比，模型組Notch1、Jagged1表達(dá)量均增加（P<0.05）;與模型組相比，銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組Notch1、Jagged1表達(dá)量顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2、圖2。

與空白組相比，模型組Notch1、Jagged1 mRNA表達(dá)量顯著增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;與模型組相比，銀屑平丸高、中、低劑量組及阿維A膠囊組Notch1、Jagged1 mRNA表達(dá)量顯著降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

銀屑病在中醫(yī)學(xué)中早有記載，最早來(lái)源于明代王肯堂的《證治準(zhǔn)繩·卷之五·諸腫》：“遍身起如風(fēng)疹疥丹之狀，其色白不痛，但搔癢，抓之起白疕，名曰蛇虱”，文中記載此病典型特點(diǎn)之一，就是皮膚起白色鱗屑。明代醫(yī)家陳實(shí)功另辟蹊徑提出銀屑病可能與“肺脾”相關(guān)，認(rèn)為人體發(fā)病過(guò)程中血分有邪，化燥、化熱加之外邪侵入，即《外科正宗·頑癬》：“此等總皆血燥風(fēng)毒客于肺脾二經(jīng)”。清代醫(yī)家將風(fēng)邪、血虛、血燥是銀屑病發(fā)病的主因?！夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》：“白庀之形如疹疥，色白而癢多不快。固有風(fēng)邪客皮膚，亦有血燥難榮外”。楊志波[7]在長(zhǎng)期治療尋常型銀屑病的臨證過(guò)程中，將其歸納為血熱、血虛、血瘀三大分型。血熱證相當(dāng)于銀屑病的初期表現(xiàn)為紅斑、丘疹，主要由熱盛化毒，郁于肌膚所致。血燥證在臨床上與血熱證相伴隨，抑或是跟隨血熱證之后，表現(xiàn)為重疊且厚實(shí)的脫屑，主因?yàn)檠獰崛站弥卵擄L(fēng)燥，肌膚失于溫養(yǎng)，血瘀證相當(dāng)于銀屑病的后期病程，表現(xiàn)為暗紫色且浸潤(rùn)明顯的肥厚鱗屑，主因是熱毒日久，蘊(yùn)結(jié)成瘀。在前期研究中，銀屑平丸在臨床上治療銀屑病的廣泛運(yùn)用，在改善銀屑病具有顯著且穩(wěn)定的療效，且不良反應(yīng)少[8-11]。銀屑平丸正是基于“涼血養(yǎng)陰，活血解毒”為治法，針對(duì)“血熱、血瘀、血虛”這三大病機(jī)分型選材制藥而成[12-13]，其藥物組成中，生地黃為君藥，以清熱涼血，養(yǎng)陰生津，清泄血分熱邪之時(shí)兼顧護(hù)滋養(yǎng)陰津;半枝蓮與白花蛇舌草[14]二者聯(lián)合運(yùn)用，以增清熱解毒之效，大青葉達(dá)清熱、涼血、消斑之功，搭配牡丹皮、紫草、丹參，除涼血分熱邪之功，還可活血化瘀，使“熱去”而“瘀通”，六者共為臣藥。丸中大隊(duì)清熱解毒之藥羅列，恐有祛邪傷正之嫌。故加用山藥，平補(bǔ)三陰;女貞子、墨旱蓮合為二至丸，重補(bǔ)肝腎為佐藥。白鮮皮祛風(fēng)清熱解毒，取類比象，強(qiáng)調(diào)“引藥達(dá)表”之法，同具有調(diào)和諸藥功效的甘草[15]共同為使藥。

目前研究發(fā)現(xiàn)，銀屑病的血管異常主要集中于皮膚的真皮乳頭層，大量微血管的形成、管壁的薄弱通透是疾病的主要特征，成為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究炎癥及細(xì)胞增殖性疾病的契機(jī)，為后來(lái)的研究提供了基礎(chǔ)。對(duì)于銀屑病的炎癥免疫反應(yīng)的維持，活化的信號(hào)通路發(fā)揮必不可少的作用，近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)激活Notch信號(hào)通路可以調(diào)節(jié)包括干細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞的分化、增殖和凋亡，影響組織和器官的形成和發(fā)育[16]。通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)查研究，猜測(cè)尋常型銀屑病與Notch通路介導(dǎo)的表皮角質(zhì)細(xì)胞增生相關(guān)[17-19]。Notch信號(hào)通路的調(diào)控核心部位有3個(gè)方面：Notch受體的激活、活性的Notch受體的產(chǎn)生、下游靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。分布在細(xì)胞膜表面的異二聚體結(jié)構(gòu)，與不同的DNA結(jié)合蛋白匹配后激活不同的目的基因，產(chǎn)生細(xì)胞分化、細(xì)胞增生或凋亡的功能[20-22]。楊羽等[23]通過(guò)免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮膚組織中的Notch1、Jaggedl、NF-κB表達(dá)高于正?；颊咂つw，并呈正相關(guān)，提示Notch1、Jaggedl、NF-κB在銀屑病的發(fā)病占有重要地位。熊英等[24]應(yīng)用光密度分析法檢測(cè)了Jagged1等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)蛋白在銀屑病皮損中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)Jagged1蛋白在銀屑病患者皮損中也呈現(xiàn)高表達(dá)，提示Jagged1蛋白表達(dá)增高能促進(jìn)表皮過(guò)度增生，病理狀態(tài)下可能參與了銀屑病的發(fā)病。

在本研究中，咪喹莫特誘導(dǎo)銀屑病樣小鼠模型的皮損中Notch1受體、Jagged1表達(dá)量顯著增加，結(jié)合前人的研究[25]，我們推測(cè)Notch信號(hào)通路的激活、Notch1和Jagged1的過(guò)量表達(dá)可能參與了銀屑病的發(fā)病過(guò)程。本研究也證明，與模型組相比，阿維A膠囊組的PASI評(píng)分有明顯改善（P<0.05），且Notch1、Jagged1表達(dá)量和Notch1、Jagged1 mRNA表達(dá)量顯著降低（P<0.05）。因此我們推測(cè)阿維A膠囊治療銀屑病有效的作用機(jī)制之一，可能與抑制Notch1和Jagged1基因表達(dá)有關(guān)。同樣的，銀屑平丸能改善實(shí)驗(yàn)小鼠的PASI評(píng)分，表示銀屑平丸能改善銀屑病皮損的癥狀;同時(shí)，在銀屑平丸高、中、低劑量組中，皮損中Notch1、Jagged1的表達(dá)量顯著下降，且銀屑平丸高劑量組皮損中Notch1、Jagged1的表達(dá)量下降最明顯，mRNA的表達(dá)量也是如此，說(shuō)明銀屑平丸治療銀屑病的機(jī)制，可能通過(guò)降低Notch1、Jagged1的方式來(lái)表達(dá)。

綜上，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)研究Notch通路中Notch1和Jagged1的表達(dá)來(lái)驗(yàn)證銀屑平丸通過(guò)控制角質(zhì)細(xì)胞增殖從而發(fā)揮治療銀屑病的作用。而JAK/STAT信號(hào)通路、NF-κB通路等免疫通路與銀屑病發(fā)病關(guān)系密切。因此，其他免疫通路及細(xì)胞凋亡機(jī)制是否與銀屑平丸的治療機(jī)制有關(guān)還需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。影響細(xì)胞凋亡的Caspase家族中其他凋亡因子眾多，因此，細(xì)胞凋亡與銀屑病角質(zhì)過(guò)度增殖和分化之間機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

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