2020-2021年317批次藥品抽檢不合格問題分析

姚閩，周雷罡，周萍，胡壽榮，徐菲

江西省藥品檢驗(yàn)檢測研究院，國家藥品監(jiān)督管理局中成藥質(zhì)量評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西省藥品與醫(yī)療器械質(zhì)量工程技術(shù)研究中心，江西 南昌 330029

藥品是用于預(yù)防、治療和診斷人疾病的特殊物質(zhì)，其質(zhì)量與人民的生命健康有著密切的關(guān)系。藥品抽檢是藥品監(jiān)督管理部門對上市后藥品監(jiān)管的主要技術(shù)手段，對保障藥品質(zhì)量具有重要的意義。本文對國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）網(wǎng)站“公告”“藥品通告”“藥品抽檢”“地方”［1］項(xiàng)下各省2020年1 月1 日至2021年7 月31 日期間所有不合格藥品相關(guān)通告的信息進(jìn)行了收集、匯總和分析，研析317批次不合格藥品存在的規(guī)律性問題，并對發(fā)現(xiàn)的問題提出改進(jìn)建議，為各級藥品監(jiān)管部門制定藥品監(jiān)督抽檢計(jì)劃提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集國家藥監(jiān)局網(wǎng)站“公告”“藥品通告”“藥品抽檢”“地方”項(xiàng)各省2020年1 月1 日至2021年7 月31 日期間所有不合格藥品相關(guān)通告。

1.2 內(nèi)容及方法

將不合格藥品的品種類別、不合格項(xiàng)目、抽樣環(huán)節(jié)進(jìn)行匯總統(tǒng)計(jì)；對各類產(chǎn)品中的主要問題進(jìn)行詳解分析，部分突出問題列出圖表進(jìn)行解析。

2 結(jié)果

2.1 總體結(jié)果

統(tǒng)計(jì)國家藥監(jiān)局網(wǎng)站“公告”“藥品通告”“藥品抽檢”“地方”項(xiàng)各省2020年1 月1 日至2021年7 月31 日期間所有不合格藥品相關(guān)通告數(shù)據(jù)，匯總不合格藥品為317批次。

2.2 品種類型統(tǒng)計(jì)結(jié)果

317批次不合格藥品涉及6個(gè)品種類型，包括生物制品1批次（0.3%)，原輔料1批次（0.3%），醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑8批次（2.5%），化學(xué)藥27批次（8.5%），中成藥50批次（15.8%），中藥材及飲片230批次（72.6%），如圖1 所示。

圖1 317批次不合格藥品各品種類型占比圖

2.3 不合格項(xiàng)目統(tǒng)計(jì)結(jié)果

對317批次不合格藥品的22個(gè)不合格項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，占比最高的為性狀（33.9%，115/339），其次為含量測定（18.0%，61/339）、水分（9.7%，33/339）、灰 分（7.4%，25/339）等。具體情況見表1。

表1 不合格檢驗(yàn)項(xiàng)目分析

2.4 抽樣環(huán)節(jié)統(tǒng)計(jì)結(jié)果

對317批次不合格藥品的抽樣環(huán)節(jié)進(jìn)行分析，生產(chǎn)環(huán)節(jié)（21批次）、經(jīng)營環(huán)節(jié)（175批次）、使用環(huán)節(jié)（120批次），還有1批次來源于連云港市公安局連云分局。具體情況見表2。

表2 317批次不合格藥品抽樣環(huán)節(jié)統(tǒng)計(jì)表（批）

3 討論

3.1 不合格藥品品種類型分析及建議

在不合格藥品種類中，生物制品不合格批次為1批?！渡镏破放灠l(fā)管理辦法》第二條規(guī)定：生物制品在每批產(chǎn)品上市銷售前或者進(jìn)口時(shí)，經(jīng)指定的批簽發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核、檢驗(yàn)，說明生物制品是批批檢驗(yàn)合格后才可以進(jìn)行銷售的，盡管是這樣，仍然有1批次不合格，建議生物制品生產(chǎn)企業(yè)提高責(zé)任主體意識(shí)，嚴(yán)格按照GMP 規(guī)定生產(chǎn)，保證產(chǎn)品生產(chǎn)、檢驗(yàn)等過程中的資料、記錄和數(shù)據(jù)的真實(shí)。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑不合格批次8批次，主要是因?yàn)槠贩N質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善且多年未修訂，與現(xiàn)代工藝生產(chǎn)產(chǎn)品不一致，造成一定數(shù)量不合格。建議監(jiān)管部門進(jìn)一步加大對醫(yī)院制劑的監(jiān)督檢查［2］。

中藥材及飲片不合格批次數(shù)量最高，占了總批次的72.6%,明顯高于中成藥（15.8%）、化學(xué)藥（8.5%）。中藥材及飲片質(zhì)量不合格率高是一個(gè)長期存在的問題，主要原因有：（1）摻偽，即以非正品冒充正品，比如因兩者外觀性狀等難以甄別的麥冬與山麥冬，柴胡與藏柴胡而導(dǎo)致混淆的。（2）摻雜，主要涉及混入非藥用部位等情況，比如參苓白術(shù)片處方中砂仁，存在砂米（即砂仁種子團(tuán)）混用。（3）染色，對中藥進(jìn)行偽染色，比如黃柏中檢出金胺O。（4）因環(huán)境污染、儲(chǔ)存條件不當(dāng)?shù)瓤赡艽嬖谥亟饘偌坝泻υ亍⒍趸驓埩舻葐栴}，比如平貝母檢出二氧化硫殘留不合格，黃芪檢出重金屬及有害元素（汞）不合格。（5）中藥材源頭問題，中藥材因其自身的天然屬性，受生長環(huán)境、生長年限、采收時(shí)間、加工炮制等多種因素的影響，質(zhì)量存在客觀差異性［3］。同時(shí)，中藥材及飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不夠完善和不統(tǒng)一，也是其不合格率高的原因之一［4］。中藥材及飲片是中成藥生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的源頭，通過染色增重、摻偽摻假的中藥飲片，會(huì)對后續(xù)的中成藥生產(chǎn)、臨床配方使用帶來極大的危害，其質(zhì)量直接影響中成藥的安全性和有效性。建議監(jiān)管部門對“重點(diǎn)企業(yè)”要重點(diǎn)關(guān)注，幫助企業(yè)提高風(fēng)險(xiǎn)管控能力，推動(dòng)出臺(tái)有關(guān)法規(guī)配套制度，發(fā)揮行業(yè)協(xié)會(huì)的作用，指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范生產(chǎn)、經(jīng)營。建議企業(yè)加強(qiáng)藥材來源管理、提升質(zhì)量控制水平，確保中藥材及飲片的質(zhì)量和功效［5］。

化學(xué)藥不合格27批次（8.5%），中成藥不合格50批次（15.8%），占比較低，可能是因?yàn)樾滦抻喌摹端幤饭芾矸ā啡尕瀼芈鋵?shí)黨中央有關(guān)藥品安全“四個(gè)最嚴(yán)”要求，加大了對不合格藥品各個(gè)環(huán)節(jié)的處罰力度，藥品相關(guān)企業(yè)責(zé)任意識(shí)增強(qiáng)，因此其不合格檢出率低，但日常監(jiān)管依然不能放松。

3.2 不合格檢驗(yàn)項(xiàng)目分析及建議

不合格檢驗(yàn)項(xiàng)目主要為性狀（涉及的批次數(shù)為115批次）和含量測定（61批次），其次為水分（33批次），總灰分/酸不溶性灰分（25批次）、顯微鑒別（22批次）、重量/裝量差異（22批次），由于同一批藥品可能同時(shí)有多項(xiàng)不合格項(xiàng)，所以不合格項(xiàng)目總數(shù)一般大于不合格批次數(shù)。

中成藥不合格項(xiàng)目最多的是重量/裝量差異，藥品存在重量/裝量差異會(huì)導(dǎo)致藥物有效成分含量不均，影響藥效的發(fā)揮。中成藥制劑處方中常包括中藥飲片原粉和（或）中藥浸膏粉，含有纖維素、淀粉、糖類、蛋白質(zhì)等多種成分，成分復(fù)雜，加入輔料混合后易造成粉體的均勻性、流動(dòng)性、可壓性、黏性和引濕性不符合要求，質(zhì)地不均、流動(dòng)性差的粉末在分劑量過程中易導(dǎo)致重量差異與裝量差異不合格［6］?；瘜W(xué)藥不合格項(xiàng)目最多的是溶出度/溶散時(shí)限/分散均勻性和有關(guān)物質(zhì)，溶出度與藥物的生物利用度密切相關(guān)，影響溶出度的因素有很多，與原輔料和生產(chǎn)工藝都有關(guān)，選擇合適的崩解劑和黏合劑是調(diào)整溶出度的常用方法［7］。導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)不合格的因素有很多，比如企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備、藥品的包裝材料、藥品的儲(chǔ)存條件等。建議監(jiān)管部門進(jìn)一步加強(qiáng)對企業(yè)投料生產(chǎn)過程、處方投料、生產(chǎn)工藝等問題的監(jiān)管，企業(yè)本身也要增強(qiáng)責(zé)任主體意識(shí)，切實(shí)牢記一切按“規(guī)范”“標(biāo)準(zhǔn)”執(zhí)行。針對中藥材及飲片不合格項(xiàng)目最多的性狀、含量測定，建議監(jiān)管部門聯(lián)合檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)一步提升發(fā)現(xiàn)飲片染色、摻雜、摻假等非法添加的手段，進(jìn)一步加強(qiáng)藥材來源監(jiān)管、組織建立更完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)行業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)揮作用等。

3.3 抽樣環(huán)節(jié)分析及建議

不合格藥品來源于生產(chǎn)環(huán)節(jié)批次數(shù)最少，為21批次，占比為6.6%（21/317），明顯低于經(jīng)營環(huán)節(jié)175批次和使用環(huán)節(jié)120批次，這表明，新版《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》實(shí)施以來，對生產(chǎn)企業(yè)的人員、設(shè)施、設(shè)備、工藝、物料、生產(chǎn)管理、質(zhì)量等方面提出更加嚴(yán)格的要求，保證了藥品在源頭的質(zhì)量，使企業(yè)生產(chǎn)的藥品更加安全有效，降低了藥品在生產(chǎn)環(huán)節(jié)的不合格率［8］。雖然生產(chǎn)環(huán)節(jié)不合格占比較低，但仍然存在風(fēng)險(xiǎn)，建議監(jiān)管部門要時(shí)刻提醒生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)化質(zhì)量主體意識(shí)，始終把藥品質(zhì)量與安全放在第一位，進(jìn)一步加強(qiáng)源頭控制，嚴(yán)把原輔料質(zhì)量關(guān)，不擅自改變工藝，偷工減料，并在制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)從嚴(yán)要求，在各生產(chǎn)環(huán)節(jié)中充分防控風(fēng)險(xiǎn)［9］。

經(jīng)營環(huán)節(jié)不合格藥品批次數(shù)最多（175批次），占比達(dá)55.2%（175/317）。依據(jù)《藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范》（GSP）可知，藥品經(jīng)營企業(yè)經(jīng)營活動(dòng)先后經(jīng)歷采購→收貨與驗(yàn)收→儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)→銷售→出庫復(fù)核→運(yùn)輸→售后服務(wù)這7個(gè)環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)均可能產(chǎn)生不合格藥品。317批次的各省藥監(jiān)局通告數(shù)據(jù)中，經(jīng)營環(huán)節(jié)抽樣的有的備注了“經(jīng)當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門抽檢廠家留樣檢驗(yàn)合格”“該產(chǎn)品為假冒產(chǎn)品”“標(biāo)示生產(chǎn)企業(yè)否認(rèn)為該企業(yè)生產(chǎn)”“抽樣時(shí)，抽樣場所存儲(chǔ)條件不符合該藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定”“生產(chǎn)企業(yè)否認(rèn)所抽樣品為該企業(yè)產(chǎn)品，經(jīng)對企業(yè)產(chǎn)品留樣重新抽檢，結(jié)果符合要求”“經(jīng)生產(chǎn)企業(yè)所在地省局調(diào)查回函，未發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)環(huán)節(jié)存有偏差，留樣抽檢合格，認(rèn)為非生產(chǎn)原因”等信息，表明經(jīng)營企業(yè)在采購、驗(yàn)收與養(yǎng)護(hù)等環(huán)節(jié)中出現(xiàn)了不合規(guī)現(xiàn)象。藥品經(jīng)營企業(yè)產(chǎn)生的不合格藥品如因管理不當(dāng)流入消費(fèi)市場，則可能因銷售假、劣藥而面臨“雙罰”，即對涉事企業(yè)及個(gè)人同步追究刑法責(zé)任、行政責(zé)任和民事責(zé)任［10］。建議經(jīng)營企業(yè)對藥品的采購、驗(yàn)收、存放等環(huán)節(jié)按照《藥品經(jīng)營監(jiān)督管理辦法》、GSP 的要求嚴(yán)格執(zhí)行。建議監(jiān)管部門應(yīng)加強(qiáng)跟蹤檢查與飛行檢查，一定周期內(nèi)實(shí)行全覆蓋、不通知的檢查，了解日常經(jīng)營的真實(shí)狀況，找出風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，幫助企業(yè)提高風(fēng)險(xiǎn)管控能力，做到監(jiān)管走在問題之前［11］。

使用環(huán)節(jié)不合格藥品數(shù)為120批次，占比達(dá)37.9%（120/317）。使用環(huán)節(jié)即醫(yī)療機(jī)構(gòu)，包括各級醫(yī)院和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、診所。醫(yī)院藥房是藥品生產(chǎn)、流通后進(jìn)入使用的最后環(huán)節(jié)，藥品質(zhì)量是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的生命線，保證藥品質(zhì)量是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的重要職責(zé)。各省藥監(jiān)局通告數(shù)據(jù)317批次中，使用環(huán)節(jié)抽樣有的備注了“經(jīng)當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門調(diào)查，不是標(biāo)示企業(yè)生產(chǎn)”“標(biāo)示生產(chǎn)企業(yè)否認(rèn)為該企業(yè)生產(chǎn)”“抽樣時(shí)，抽樣場所存儲(chǔ)條件不符合該藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定”“確認(rèn)假冒”“蟲蛀”“儲(chǔ)存不當(dāng)”等信息。說明醫(yī)療機(jī)構(gòu)可能存在購進(jìn)渠道和儲(chǔ)存不當(dāng)問題。建議監(jiān)管部門加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑的抽檢力度，加大藥品管理法和GSP 的宣貫。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)嚴(yán)把藥房藥品入口關(guān)，嚴(yán)格審查供應(yīng)商資質(zhì)；加強(qiáng)藥品采購和驗(yàn)收管理以及藥品儲(chǔ)存與養(yǎng)護(hù)管理，建立起藥品領(lǐng)入藥房、保管、養(yǎng)護(hù)一整套規(guī)章制度并嚴(yán)格遵守執(zhí)行；加強(qiáng)人才隊(duì)伍建設(shè)，制定人員培訓(xùn)計(jì)劃，加強(qiáng)對藥品相關(guān)專業(yè)知識(shí)和法律法規(guī)的學(xué)習(xí)。