抑郁癥患者血液流變學(xué)研究進(jìn)展

王歡　高新學(xué)　李玉龍　米文芳　丁艷虹　張?zhí)m

【摘要】 血液流變學(xué)是研究血液流變性質(zhì)及其臨床意義的邊緣學(xué)科。血液流變學(xué)異常是許多疾病的病理生理基礎(chǔ)，在臨床各學(xué)科得到廣泛認(rèn)同，且與神經(jīng)精神疾病的發(fā)展也存在密切關(guān)系。抑郁癥是常見的精神障礙之一，是心腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，涉及炎癥、神經(jīng)免疫等機(jī)制，而血液流變學(xué)病理改變對(duì)抑郁癥的影響也已被證實(shí)，其在抑郁癥的臨床預(yù)防、治療、療效評(píng)估及預(yù)后等方面具有重要意義。該文對(duì)抑郁癥患者血液流變學(xué)改變及其臨床意義的最新研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期為抑郁癥及其共病的防治提供更多參考。

【關(guān)鍵詞】 抑郁癥;血液流變學(xué);心腦血管疾病

Research progress on hemorheological in patients with depression Wang Huan， Gao Xinxue， Li Yulong， Mi Wenfang， Ding Yanhong， Zhang Lan.Department of Psychiatry， Shandong Daizhuang Hospital， Jining 272000， China

Corresponding author， Zhang Lan， E-mail： zhl2526@163.com

【Abstract】Hemorheology is a marginal subject to investigate the hemorheological changes and clinical significance. Abnormal hemorheology is the pathophysiological basis of multiple diseases， which has been widely applied in multiple clinical disciplines. Particularly， it is also closely related to the progression of neuropsychiatric diseases. Depression is one of the common mental disorders， which is a risk factor of cardiovascular and cerebrovascular diseases and involved with inflammation， neuroimmunity and other mechanisms. At present， the pathological changes of hemorheology in patients with depressive disorder have been scientifically verified， which are of clinical significance for the prevention， treatment， evaluation of clinical efficacy and prognosis of depression. In this article， research progresses on the changes in hemorheology and clinical significance in patients with depression were reviewed， aiming to provide reliable theoretical basis for the prevention and treatment of depression and comorbidity.

【Key words】 Depression; hemorheology; Cardiovascular and cerebrovascular disease

抑郁癥是指由多種原因引起的以顯著和持久的抑郁癥狀群為主要臨床表現(xiàn)的一類心境障礙，是全球重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。抑郁癥臨床表現(xiàn)復(fù)雜，且常共病心腦血管疾病，但這種情況在臨床中并沒有得到很好的認(rèn)識(shí)。為揭示疾病發(fā)生發(fā)展的生理基礎(chǔ)，輔助疾病診治、病情監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估及預(yù)后判斷等，需要建立一種客觀有效的檢查手段給予支持。現(xiàn)就抑郁癥患者血液流變學(xué)異常改變及其臨床意義的研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期為抑郁癥及其共病心腦血管疾病的治療提供參考依據(jù)。

一、概 述

抑郁癥以情緒低落為主要表現(xiàn)，常伴認(rèn)知功能障礙及軀體不適，具有高發(fā)病率、高致殘率、高自殺率的特點(diǎn)[1]。據(jù)WHO發(fā)布的最新報(bào)告，2005至2015年全球抑郁癥患者人數(shù)增加了18.4%，患病人數(shù)約為3.22億，占總?cè)丝诘?.4%，是全球主要致殘?jiān)蛑?，且顯著增加心腦血管疾病的發(fā)病率和病死率[2-3] 。一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究顯示，抑郁癥和心血管疾病的發(fā)生緊密相關(guān)，且隨著抑郁程度的加重，風(fēng)險(xiǎn)也增加[4]。無(wú)論基于抑郁癥還是共病心腦血管疾病，血液流變學(xué)均可作為監(jiān)測(cè)疾病變化的客觀有效指標(biāo)。

血液流變學(xué)作為生物流變學(xué)的分支學(xué)科，主要研究血液及其成分流動(dòng)性和變形性規(guī)律，分析其病理改變對(duì)正常機(jī)體和多系統(tǒng)疾病的影響[5]。隨著血液流變學(xué)的迅速發(fā)展，血液流變學(xué)的基本理論被引入醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐，按照研究層次不同可被分為宏觀血液流變學(xué)和微觀血液流變學(xué)（包括細(xì)胞血液流變學(xué)和分子血液流變學(xué)），前者將血液看成連續(xù)均一介質(zhì)，研究其表觀黏度、血管順應(yīng)性等宏觀性質(zhì);后者則從細(xì)胞和分子水平對(duì)血液流變作出微觀解釋[6]。

二、抑郁癥與血液流變學(xué)

1.抑郁癥與宏觀血液流變學(xué)

1.1 抑郁癥與血液黏度

陳慧芹等（2011年）對(duì)78例研究對(duì)象進(jìn)行血液流變學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)抑郁癥加重了腦血管疾病患者的血液流變學(xué)異常程度。有研究者在評(píng)估抑郁癥患者局部腦血流變化時(shí)同樣發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的全血黏度（包括高中低剪切率）顯著增加，其在心腦血管疾病危險(xiǎn)分層中存在潛在價(jià)值，在該類疾病的發(fā)病機(jī)制中起協(xié)同作用[7]。Wong等[8]得出類似結(jié)論，指出輕中度抑郁癥患者血液黏度明顯增加，且和疾病的嚴(yán)重程度存在一定相關(guān)性。此外，發(fā)作期抑郁癥患者平均腦血流速度顯著減慢，循環(huán)功能受限，調(diào)節(jié)機(jī)制受損，繼而可能增加血液黏稠度，誘發(fā)缺血病理改變[9-10]。

1.2 抑郁癥與血管內(nèi)皮損傷

抑郁癥可能增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)或者炎癥反應(yīng)等介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，Dietz等（2011年）指出抑郁癥在青春期動(dòng)脈硬化中起重要作用，脈搏波波速（PWV）是動(dòng)脈硬化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，抑郁癥狀越重，PWV越高，動(dòng)脈硬化越嚴(yán)重。與大血管相比，微血管功能是預(yù)測(cè)心血管事件發(fā)生及預(yù)后的更好指標(biāo)，Greaney等（2019年）發(fā)現(xiàn)，暴露于日常生活的急性社會(huì)應(yīng)激與抑郁癥患者微血管內(nèi)皮的損傷緊密相關(guān)，盡管這種效應(yīng)作用時(shí)間短暫，但仍有可能會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。為進(jìn)一步探究抑郁癥患者血管內(nèi)皮損傷的實(shí)質(zhì)，Kokras 等（2019年）對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行了6個(gè)月的抗抑郁藥物治療，患者的內(nèi)皮功能較前顯著改善，為臨床實(shí)踐提供了切實(shí)的基礎(chǔ)。

1.3 抑郁癥與血栓形成

較少研究將抑郁癥作為血栓栓塞的危險(xiǎn)因素，Lee 等（2015年）發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組增加了38%，尤以男性和年輕患者顯著。有研究者指出，即使在控制了其他危險(xiǎn)因素后，抑郁癥患者也存在VTE的高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并提出依諾肝素在老年抑郁癥患者中的使用可能[11]。然而，值得一提的是，也有報(bào)道顯示抗抑郁藥物的使用會(huì)促使VTE的發(fā)生，這可能歸因于個(gè)體對(duì)抗抑郁藥的不良反應(yīng)差異[12]。

2.抑郁癥與細(xì)胞血液流變學(xué)

2.1 抑郁癥與紅細(xì)胞參數(shù)

生理及心理壓力會(huì)引起血液流變學(xué)指標(biāo)的顯著改變，相對(duì)于躁狂狀態(tài)下的血液稀釋，抑郁表現(xiàn)為明顯的血液濃縮，尤其在急性應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，兒茶酚胺增加，全身毛細(xì)血管靜脈壓升高，血漿體積減少，紅細(xì)胞比容（HCT）上升[7-8]。Patterson等（1998年）同樣指出暴露于急性應(yīng)激下的個(gè)體收縮壓升高，當(dāng)傳遞到小動(dòng)脈和毛細(xì)血管時(shí)，會(huì)產(chǎn)生顯著的靜水壓，繼發(fā)血液濃縮和高HCT，這或可作為抑郁癥患者共病心腦血管疾病的預(yù)測(cè)因子。然而，有研究者卻發(fā)現(xiàn)抑郁癥和紅細(xì)胞參數(shù)降低存在密切聯(lián)系，這可能是重度抑郁癥患者免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致鐵代謝和紅細(xì)胞紊亂所致[13]。作為紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，紅細(xì)胞分布寬度（RDW）反映了紅細(xì)胞體積大小不一程度，抑郁癥患者存在高水平的RDW，增加了血流阻力，與抑郁癥共病多種心腦血管和血栓性疾病相關(guān)，是死亡的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子[14]。

2.2 抑郁癥與血小板參數(shù)

血小板聚集性在抑郁癥相關(guān)的冠狀動(dòng)脈疾病中發(fā)揮著重要作用[12]。Ormonde do Carmo等（2015年）發(fā)現(xiàn)抑郁癥會(huì)導(dǎo)致血小板蛋白質(zhì)羰基化反應(yīng)增強(qiáng)，還原型輔酶Ⅱ氧化酶和磷酸二酯酶-5過(guò)度表達(dá)，由此誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。血小板高反應(yīng)性是抑郁癥患者動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的易感因素，其機(jī)制涉及血小板凝血酶反應(yīng)增強(qiáng)、血小板因子表達(dá)增加以及內(nèi)皮一氧化氮合酶活性降低;Jha等（2019年）指出降低血小板5-羥色胺水平可能增加抑郁癥患者的血小板反應(yīng)性，但這種高反應(yīng)性會(huì)隨著抑郁癥狀的改善而減弱。Cai等（2017年）發(fā)現(xiàn)平均血小板體積作為潛在的炎癥標(biāo)志物在抑郁癥共病心血管疾病的發(fā)展中起著不可忽視的作用。抑郁癥患者血小板聚集性和反應(yīng)性發(fā)生變化，對(duì)血液流動(dòng)性有顯著的影響，造成微循環(huán)灌注障礙，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生病理改變。

3. 抑郁癥與分子血液流變學(xué)

3.1 抑郁癥與纖維蛋白原（FIB）

Wium-Andersen等（2013年）發(fā)現(xiàn)在嚴(yán)格控制混雜因素后，受試者FIB水平升高和心理困擾和抑郁存在緊密聯(lián)系。有研究者通過(guò)ELISA發(fā)現(xiàn)抑郁癥急性反應(yīng)階段FIB α鏈、FIB β鏈、FIB γ鏈表達(dá)水平均上調(diào)，導(dǎo)致FIB升高;FIB形成凝血酶的底物，誘導(dǎo)血小板聚集，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和遷移，由此參與抑郁癥共病動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成，誘發(fā)心力衰竭[15]。而且，F(xiàn)IB作為一種血清蛋白生物標(biāo)志物，還可預(yù)測(cè)老年抑郁癥患者腦血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。但有研究顯示即使在抑郁癥狀緩解之后，患者仍有可能保持高水平的FIB和較強(qiáng)的促凝狀態(tài)，繼發(fā)全血黏度增加，抑郁癥患者FIB的改變?cè)黾恿祟净夹哪X血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[17]。

3.2 抑郁癥與一氧化氮

一氧化氮由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并擴(kuò)散到鄰近內(nèi)皮細(xì)胞的肌層，參與血管張力調(diào)節(jié)和抑制血小板黏附聚集。Yapislar等（2012年）發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，抑郁癥患者一氧化氮代謝水平顯著降低。Pinto等（2012年）指出抑郁癥患者血清L-精氨酸水平較對(duì)照組下降20%，且跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，導(dǎo)致血小板一氧化氮產(chǎn)生減少，血小板聚集形成血栓，引發(fā)缺血性心臟病。Yoshino等（2015年）通過(guò)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者經(jīng)氟西汀治療后內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶mRNA表達(dá)增加，而米那普侖則顯著提高了抑郁癥患者血清的一氧化氮水平，這為臨床共病治療提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

3.3 抑郁癥與血脂水平

抑郁癥會(huì)增加代謝綜合征的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而抗抑郁藥通過(guò)CYP450酶也可以升高甘油三酯水平，增加血液黏度，減慢冠狀動(dòng)脈血流速度，而且抑郁嚴(yán)重程度越重，血脂水平越高，冠狀動(dòng)脈血流速度越低，越易誘發(fā)心血管疾病[18-19]。抑郁癥患者血液成分改變會(huì)影響宏觀流變學(xué)特性，表現(xiàn)為血液高黏滯綜合征，這為探究疾病發(fā)生發(fā)展提供了分子基礎(chǔ)。

三、血液流變學(xué)在抑郁癥中的臨床應(yīng)用

1. 進(jìn)行輔助診斷

血液流變學(xué)指標(biāo)是描述血液流變性質(zhì)的量化參數(shù)，其異常改變對(duì)抑郁癥及某些疾病的輔助診斷有重要意義。抑郁癥患者存在內(nèi)皮功能障礙、血小板聚集及黏附性增強(qiáng)、FIB增加等，均會(huì)增加血流阻力，影響組織有效灌注，導(dǎo)致缺血缺氧，干擾組織器官代謝，從而引發(fā)心腦血管疾病[3]。例如，LDL-C等血液流變學(xué)指標(biāo)可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因子預(yù)測(cè)抑郁癥和冠狀動(dòng)脈血流速度減慢的關(guān)系，評(píng)估腦血管疾病等的患病風(fēng)險(xiǎn)[18]。血液流變學(xué)參數(shù)是心腦血管疾病病理發(fā)展過(guò)程中的客觀指標(biāo)，通過(guò)對(duì)血液指標(biāo)的檢測(cè)，結(jié)合臨床癥狀，對(duì)抑郁癥共病心腦血管疾病的診斷具有重要的輔助作用。

2. 開拓治療途徑

血液流變學(xué)理論為抑郁癥患者共病心腦血管等疾病提供了新的治療途徑，即血液流變學(xué)療法，該法通過(guò)降低血液黏度、改善內(nèi)皮功能、增強(qiáng)血液流動(dòng)來(lái)促進(jìn)血液循環(huán)，增加組織器官代謝[6]。Kokras等（2019年）的實(shí)驗(yàn)表明，5-羥色胺再攝取抑制劑可以改善患者的抑郁癥狀及血管內(nèi)皮功能，被認(rèn)為是抑郁癥共病心血管疾病的一線用藥;Salagre等（2016年）發(fā)現(xiàn)了他汀類藥物對(duì)情緒調(diào)節(jié)的積極作用，這可能是因?yàn)樗☆愃幬锟梢愿纳蒲┘把鹾弦嗷蚪档托难芗膊∈录陌l(fā)生率從而改善患者情緒狀態(tài)。依諾肝素還可能為治療老年抑郁癥提供新途徑：其一，血管機(jī)制提示微栓子隨著時(shí)間的推移逐漸累積影響大腦整體效應(yīng)，而治療劑量依諾肝素可以溶解栓子，擴(kuò)張腦動(dòng)脈，從而改善血流和腦功能;其二，細(xì)胞因子假說(shuō)提出抑郁癥發(fā)展與促炎因子水平升高有關(guān)，進(jìn)而干擾神經(jīng)遞質(zhì)代謝，而依諾肝素可以抑制細(xì)胞因子，升高血清素，從而改善情緒[11]。上述為抑郁癥及其相關(guān)疾病的治療提供了創(chuàng)新性思路。

3. 評(píng)估療效及預(yù)后

血液流變學(xué)參數(shù)作為客觀指標(biāo)在評(píng)估疾病療效及預(yù)后方面有一定價(jià)值。Wong等[8]對(duì)抑郁癥患者進(jìn)行抗抑郁治療后發(fā)現(xiàn)患者血液濃度隨著抑郁癥狀的好轉(zhuǎn)而改善，血液流變學(xué)參數(shù)的改變或許可以作為抑郁癥患者病情變化及療效評(píng)定的客觀參考指標(biāo)，同時(shí)，其對(duì)共病心腦血管疾病的療效判定也有一定優(yōu)勢(shì)。Wagner等[18]探究了血脂水平和抑郁癥嚴(yán)重程度及未來(lái)病程關(guān)系，結(jié)果顯示高水平的血脂和抑郁程度存在強(qiáng)相關(guān)性，研究者特別指出LDL-C可以作為抑郁癥治療的常規(guī)參數(shù)。此外，研究表明，高水平的FIB可引發(fā)血液黏度增加、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞活化等病理過(guò)程，從而造成內(nèi)膜增厚和動(dòng)脈粥樣改變，增加伴有認(rèn)知障礙的老年抑郁癥患者的腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[16]。在抑郁癥患者中觀察到較高的RDW具有重要的臨床意義，預(yù)示著卒中、心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[13-14]。血液流變學(xué)指標(biāo)異常在抑郁癥及其共病中，尤其是心腦血管缺血性疾病，意義顯得尤為重要，其增加了患病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)示著不良結(jié)局[7，15]。

四、展 望

血液流變學(xué)理論在抑郁癥中的臨床價(jià)值更多體現(xiàn)在共病心腦血管疾病中，從宏觀和微觀2個(gè)方面探究抑郁癥可能發(fā)生的血液流變學(xué)改變或可揭示共病疾病的病理生理基礎(chǔ)，并可解釋臨床癥狀的發(fā)生原因，這為臨床醫(yī)學(xué)的診斷、療效評(píng)估、疾病預(yù)防等提供了理論支持和治療思路。血液流變學(xué)在抑郁癥中的應(yīng)用存在很大的發(fā)展空間，如探究某一血液流變學(xué)指標(biāo)作為預(yù)測(cè)抑郁癥或其共病心腦血管疾病等的可靠依據(jù);分析血液流變學(xué)改變?cè)凇半p心醫(yī)學(xué)”理論的不同價(jià)值;開發(fā)新的治療措施，預(yù)防或減少抑郁癥共病的發(fā)生率。血液流變學(xué)的發(fā)展日益成熟，在神經(jīng)精神疾病的應(yīng)用也被承認(rèn)，但仍需要進(jìn)一步作更多更深入的研究，為臨床應(yīng)用提供更加可靠的數(shù)據(jù)支持。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-04-28）

（本文編輯：洪悅民）