ANCA相關(guān)性血管炎腎損害合并交通性腦積水一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔣蘭萍?楊詩(shī)聰?王欣?許嫻?文瓊?李志堅(jiān)?陳雄輝

【摘要】目的 探討合并交通性腦積水的ANCA相關(guān)性血管炎（AAV）的發(fā)病機(jī)制、診治方法，提高臨床醫(yī)師對(duì)AAV罕見類型的認(rèn)識(shí)水平。方法 收集1例以交通性腦積水為首發(fā)癥狀的AAV病例的臨床資料，以“ANCA相關(guān)性血管炎”“腦積水”為關(guān)鍵詞（包括中英文）對(duì)PubMed和CNKI收錄的論文進(jìn)行檢索，結(jié)合文獻(xiàn)分析病例特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、腎臟活組織檢查（活檢）和診治方法。結(jié)果 該例71歲男性患者，因頭暈伴行走不穩(wěn)半年余在門診行CT檢查提示交通性腦積水，擬行手術(shù)治療。術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)血清肌酐635 μmol/L，核周型-抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（p-ANCA）（+），MPO 293 u/L，尿紅細(xì)胞位相示畸形紅細(xì)胞240 000 /μL，經(jīng)腎臟活組織檢查（活檢）證實(shí)存在AAV腎損害。隨訪30個(gè)月，經(jīng)糖皮質(zhì)激素（激素）聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后，患者血清肌酐降至335 μmol/L并脫離透析，頭暈、行走不穩(wěn)、智力減退癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，后多次復(fù)查顱腦MRI，交通性腦積水較前無(wú)明顯變化。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)后共收集5篇相關(guān)病例報(bào)道，患者年齡33～76歲，臨床表現(xiàn)為腦積水和AAV，予激素聯(lián)合免疫抑制劑、腦室-腹膜分流術(shù)等治療，隨訪期間1例患者死亡，另外4例患者癥狀緩解。結(jié)論 以腦積水起病的AAV罕見且血管炎癥狀隱匿，易被誤診或漏診，對(duì)不明原因伴腎衰竭的神經(jīng)系統(tǒng)受累病變進(jìn)行ANCA篩查十分必要，腎穿刺活檢有助于明確診斷，及時(shí)正規(guī)治療可緩解腦積水癥狀，有助改善患者預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎;腎損害;交通性腦積水;新月體腎炎

Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis with renal involvement complicated with communicating hydrocephalus： a case report and literature review Jiang Lanping， Yang Shicong， Wang Xin， Xu Xian， Wen Qiong， Li Zhijian， Chen Xionghui. Department of Nephrology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Key Laboratory of Nephrology， National Health Commission of China and Guangdong Province， Guangzhou 510080， China

Corresponding author， Chen Xionghui， E-mail： chxiongh@mail.sysu.edu.cn

【Abstact】Objective To investigate the pathogenesis， diagnosis and treatment of antineutrophil cytoplasmic antibody （ANCA）-associated vasculitis complicated with communicating hydrocephalus and deepen the clinicians understanding of rare types of ANCA-associated vasculitis. Methods Clinical data of 1 case of ANCA-associated vasculitis presenting with the onset symptom of communicating hydrocephalus were collected. Literature review was conducted by using the keywords of “ANCA-associated vasculitis” and “hydrocephalus” from PubMed and China National Knowledge Infrastructure （CNKI） database. Clinical characteristics， laboratory and imaging examination， renal biopsy pathology， diagnosis and treatment of this case were analyzed combined with literature. Results A 71-year-old male patient was admitted to the outpatient clinic due to “dizziness accompanied with walking instability for more than half a year”. CT scan prompted the diagnosis of communicating hydrocephalus， and he was scheduled to undergo surgery. Preoperative examination detected that serum creatinine level was 635 μmol/L， p-ANCA（+）， MPO 293 u/L. The density of abnormal red blood cells in the urine was 240 000/μL. Renal biopsy confirmed the diagnosis of ANCA-associated vasculitis with renal damage. During 30-month follow up， he was treated with glucocorticoid combined with cyclophosphamide. Subsequently， the serum creatinine level was declined to 335 μmol/L and hemodialysis was discontinued. The symptoms of dizziness， walking instability and mental retardation at the onset of the disease were gradually relieved. Re-examination of brain MRI showed no significant changes of the communicating hydrocephalus. Through literature review， 5 relevant case reports were retrieved， aged from 33 to 76 years old， with clinical manifestations of hydrocephalus and ANCA-associated vasculitis. These patients were treated with glucocorticoid combined with immunosuppressants and ventricular-peritoneal shunt， etc. During follow-up， 1 patient died and relevant symptoms of the remaining 4 patients were mitigated. Conclusions ANCA-associated vasculitis with the onset symptom of hydrocephalus is rarely encountered and relevant symptoms of vasculitis are insidious， which is likely to be misdiagnosed and neglected. ANCA screening is necessary for neurological involvement complicated with unexplained renal failure. Renal biopsy contributes to confirming the diagnosis. Prompt diagnosis and treatment are beneficial to relive the symptoms of hydrocephalus and improve clinical prognosis.

【Key words】Antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis; Renal involvement;?Communicating hydrocephalus; Crescent nephritis

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體（ANCA）相關(guān)血管炎（AAV）是一組累及全身中小血管的自身免疫性疾病，特點(diǎn)是血管壁的壞死性炎癥以及循環(huán)中存在ANCA[1-2]。ANCA是針對(duì)中性粒細(xì)胞初級(jí)顆粒和單核細(xì)胞溶酶體中表達(dá)的胞質(zhì)抗原的自身抗體。2012年Chapel Hill共識(shí)會(huì)重新對(duì)AAV進(jìn)行了分類，其包括肉芽腫性多血管炎（GPA）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）和顯微鏡下多血管炎[3]。國(guó)外報(bào)道的AAV發(fā)生率大約為20/1 000 000[4]。AAV幾乎可以累及任何一個(gè)系統(tǒng)器官，較為常見的包括腎臟、肺臟、皮膚、耳鼻喉和神經(jīng)系統(tǒng)等。國(guó)內(nèi)2項(xiàng)病例數(shù)較多的臨床研究顯示AAV患者合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的比例分別為15.7%和20.07%[5-6]。AAV同時(shí)合并腎損害和腦積水的病例極其罕見，僅有數(shù)例個(gè)案報(bào)道[7]。為提高臨床醫(yī)師對(duì)AAV合并腦積水的認(rèn)識(shí)水平，筆者收集1例AAV腎損害合并交通性腦積水的病例資料，總結(jié)其MRI影像學(xué)以及腎臟病理學(xué)改變、治療和隨訪轉(zhuǎn)歸，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、1例AAV腎損害合并交通性腦積水患者的臨床資料收集

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科于2019年3月收治1例AAV腎損害合并交通性腦積水的患者，收集并分析病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、腎活檢病理、診治方法和轉(zhuǎn)歸等資料。

二、文獻(xiàn)檢索

以“ANCA相關(guān)性血管炎”“腦積水”為關(guān)鍵詞（包括中英文）對(duì)PubMed和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)中截至2021年9月收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，收集并分析AAV合并腦積水患者的資料。

結(jié)果

一、1例AAV腎損害合并交通性腦積水患者的臨床資料

1.主訴、病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療

患者男，71歲。因頭暈伴行走不穩(wěn)半年余于2019年3月6日收入中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科。2018年9月患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷頭暈伴行走不穩(wěn)，外院予保守治療后，頭暈癥狀好轉(zhuǎn)。2019年2月患者再次出現(xiàn)頭暈、行走不穩(wěn)，并出現(xiàn)智力減退，行頭部CT提示腦積水，為行手術(shù)治療收住我院神經(jīng)外科。既往有高血壓病史3年，服用氨氯地平及美托洛爾控制血壓。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。

入院后完善體格檢查：體溫36.8℃，脈搏84次/分，呼吸20次/分，血壓132/70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。神志清晰、精神可，自主體位，查體合作，生理反射正常，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。GCS 15分。血常規(guī)：血紅蛋白100 g/L，紅細(xì)胞3.49×1012/L，白細(xì)胞8.74×109/L，中性粒細(xì)胞6.0×109/L，淋巴細(xì)胞 1.6×109/L，血小板 383×109/L。腎功能：血尿素氮18 mmol/L，血清肌酐635 μmol/L，血尿酸497 μmol/L。尿常規(guī)：蛋白（++），潛血（+++）。顱腦MRI平掃+增強(qiáng)提示交通性腦積水，雙側(cè)放射冠多發(fā)缺血、梗死灶，腦萎縮，雙側(cè)篩竇炎癥（圖1A）?？紤]患者腎衰竭，基礎(chǔ)疾病較多，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，神經(jīng)外科建議定期觀察顱內(nèi)腦積水情況。3月11日患者轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)入腎內(nèi)科后，查甲狀旁腺素全段185.5 pg/mL，血管炎4項(xiàng)示核周型-ANCA（p-ANCA）（+）、抗髓過(guò)氧化物酶抗體（MPO） 293 U/L、胞漿型-ANCA（-）、蛋白酶3（PR3）< 2 U/L，尿紅細(xì)胞位相示畸形紅細(xì)胞240 000/μL。3月13日復(fù)查生化示血尿素氮 35.7 mmol/L，血清肌酐912 μmol/L，尿蛋白定量2.76 g/24 h。腹部彩色多普勒超聲（彩超） 提示：左腎大小11.6 cm×6.4 cm，實(shí)質(zhì)厚度2.0 cm;右腎大小10.6 cm×5.4 cm，實(shí)質(zhì)厚度1.7 cm;雙腎臟形態(tài)正常，輪廓線清晰，實(shí)質(zhì)回聲稍增高。同時(shí)監(jiān)測(cè)示患者尿量減少（約700 mL/24 h），行深靜脈置管開始血液透析治療。住院期間，患者因飲水嗆咳導(dǎo)致發(fā)熱、吸入性肺炎，予抗感染治療后好轉(zhuǎn)。結(jié)合患者病史、癥狀、體征和檢查檢驗(yàn)結(jié)果，考慮AAV腎損害可能性大，控制肺部感染后，于3月23日開始口服潑尼松30 mg/d，并建議患者行腎穿刺活檢，患者因家事于3月23日辦理出院。出院后患者腹脹、食欲減退等癥狀好轉(zhuǎn)，尿量約400 ml/24 h，未遵醫(yī)囑行血液透析治療，3月26日出現(xiàn)雙下肢水腫，3月27日返院急診查腎功能示血CO2 18 mmol/L，血尿素氮41 mmol/L，血清肌酐1297 μmol/L。3月28日再次收住腎內(nèi)科，入院后立即聯(lián)系規(guī)律血液透析，排除禁忌證后，于4月4日行超聲引導(dǎo)下的腎穿刺活組織檢查（活檢）。4月10日腎活檢病理回報(bào)：①新月體腎炎，考慮為Ⅲ型;②待電鏡排除是否合并IgA腎?。▓D2）。4月11至12日予甲潑尼龍500 mg/d靜脈滴注沖擊治療2 d。4月16日起調(diào)整糖皮質(zhì)激素（激素）劑量為口服潑尼松40 mg/d。經(jīng)激素沖擊治療后，患者尿量逐漸增加至約1600 mL/24 h，透析前血清肌酐降至436 μmol/L，4月17日拔除深靜脈臨時(shí)透析導(dǎo)管后出院。5月9日患者為求第2次沖擊治療入院，患者入院后完善感染相關(guān)檢查，巨細(xì)胞病毒（CMV）抗體 IgM 0.26 kU/L，IgG > 250 kU/L，CMV DNA 99 copies/mL，加用阿昔洛韋口服抗病毒治療。胸部CT提示雙肺下葉呈“馬賽克樣”改變，考慮小氣道病變，呼吸科會(huì)診考慮與原發(fā)病AAV相關(guān)。經(jīng)科內(nèi)病例討論后，分別于5月16日、5月18日和5月21日予甲潑尼龍125 mg/d靜脈滴注沖擊治療，5月23日將口服潑尼松劑量調(diào)整為30 mg/d，5月24日行第1次環(huán)磷酰胺 0.6 g靜脈滴注沖擊治療。患者行走不穩(wěn)較前好轉(zhuǎn)，5月24日復(fù)查血尿素氮17.4 mmol/L，血清肌酐207 μmol/L，予出院。

2. 腎活檢病理

2019年4日4日行腎穿刺活檢（圖2），光鏡下冰凍切片中可見3個(gè)腎小球，其中1個(gè)新月體形成;石蠟切片中可見20個(gè)腎小球，其中2個(gè)球性硬化、5個(gè)細(xì)胞性、7個(gè)細(xì)胞纖維性、2個(gè)小細(xì)胞性、1個(gè)小細(xì)胞纖維性新月體形成，少數(shù)腎小球球囊壁于新月體處破壞，與間質(zhì)分界不清。殘存腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)輕度增生，內(nèi)皮細(xì)胞未見增生。腎小管小灶性萎縮（約20%），余腎小管上皮細(xì)胞顆粒變性及空泡變性，灶性上皮細(xì)胞刷狀緣脫落、細(xì)胞扁平，可見部分紅細(xì)胞管型。腎間質(zhì)灶性水腫、小灶性纖維化伴單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。小動(dòng)脈內(nèi)膜纖維性增厚，細(xì)動(dòng)脈多處中度透明變性。免疫熒光示4個(gè)腎小球IgA（+），局灶性球性分布，顆粒狀沉積于系膜區(qū)，IgG、IgM、C3、C1q、Fg均陰性。特殊染色示剛果紅（-）。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果示間質(zhì)中的漿細(xì)胞CD138、IgG、IgG4均（+），IgG4+/IgG+ < 40%。病理診斷：①新月體腎炎，考慮為Ⅲ型;②合并IgA腎病可能。

3.隨 訪

自2019年3月至撰稿日，共隨訪30個(gè)月。患者出院后繼續(xù)口服潑尼松30 mg/d治療原發(fā)病，并逐漸減量至10 mg/d維持?；颊吖残?2次環(huán)磷酰胺沖擊治療（每次0.4～0.8 g），累積劑量7.2 g。在我院住院期間反復(fù)查顱腦MRI，結(jié)果提示雙側(cè)幕上腦白質(zhì)多發(fā)缺血灶、幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張、腦萎縮較前相仿（圖1B、C）?；颊吣壳叭杂须p下肢酸痛，頭暈、行走不穩(wěn)好轉(zhuǎn)，智力未進(jìn)一步減退。2021年8月復(fù)查血清肌酐為335 μmol/L，血尿素氮14.7 mmol/L，MPO 32 U/L，p-ANCA （-），尿紅細(xì)胞（-），尿蛋白定量0.803 g/24 h。

二、文獻(xiàn)檢索結(jié)果

檢索數(shù)據(jù)庫(kù)后共收集到5篇AAV合并腦積水的病例報(bào)道[8-12]。5例患者中有3例女性患者，為中老年起病，4例為GPA、1例為EGPA，所有患者均接受了激素和免疫抑制劑治療，其中2例患者接受了腦室-腹腔分流術(shù)，1例患者接受了神經(jīng)內(nèi)窺鏡第三腦室造口術(shù)。轉(zhuǎn)歸方面，其中1例患者隨訪2個(gè)月死于肺炎，另外4例患者隨訪8個(gè)月～10年，癥狀均緩解，見表1。

討論

AAV幾乎可以累及任何一個(gè)系統(tǒng)器官，較為常見的腎外器官包括肺臟、上呼吸道和皮膚等[13-14]。文獻(xiàn)報(bào)道的AAV累及神經(jīng)系統(tǒng)比例波動(dòng)于4%～37.6%[15-16]。其中101例EGPA患者的神經(jīng)系統(tǒng)受累比例甚至高達(dá)66.3%[17]。AAV累及神經(jīng)系統(tǒng)主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，典型表現(xiàn)是多發(fā)性單神經(jīng)炎，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)很少受累，而AAV合并腦積水僅查閱到5例病例報(bào)道。Koga等[8]報(bào)道了1例GPA腎損害合并交通性腦積水的老年女性患者，在排除腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦膜炎等疾病后，認(rèn)為該患者的腦積水是繼發(fā)于GPA，并認(rèn)為其腦積水可能與顱內(nèi)血管炎相關(guān)，血管炎可能累及蛛網(wǎng)膜絨毛，盡管使用激素治療可以減輕炎癥，但瘢痕形成可能影響蛛網(wǎng)膜絨毛重吸收腦脊液。Rangel-Castilla等[12]報(bào)道了1例GPA合并腦積水的男性患者，作者認(rèn)為導(dǎo)水管狹窄是導(dǎo)致GPA患者腦積水的一種可能原因。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的5例患者中有2例患者接受了腦室-腹腔分流術(shù)，術(shù)后隨訪過(guò)程患者癥狀緩解，病情穩(wěn)定[9-10]。本文患者隨訪30個(gè)月，經(jīng)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療前后患者腦積水變化不明顯，但是患者頭暈、行走不穩(wěn)、智力減退癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查排除了顱內(nèi)腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血等疾病。根據(jù)患者治療效果結(jié)合文獻(xiàn)，考慮患者腦積水可能與顱內(nèi)血管炎相關(guān)，血管炎累及蛛網(wǎng)膜絨毛，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療可以減輕炎癥，但是瘢痕形成可能影響蛛網(wǎng)膜絨毛重吸收腦脊液。因此患者腦積水情況未見明顯好轉(zhuǎn)，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有改善。因患者未行外科手術(shù)及活檢，故尚無(wú)充分的病理證據(jù)證明。

對(duì)于活躍的AAV，目前的治療指南建議激素沖擊治療。對(duì)于表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎或肺泡出血的AAV患者常予甲潑尼龍500～1000 mg沖擊治療3 d。此后，口服潑尼松開始時(shí)為1 mg /（kg·d），每日最多60～80 mg，并持續(xù)2～4周，后逐漸減量。環(huán)磷酰胺是AAV治療最經(jīng)典的免疫抑制劑，口服與靜脈使用效果相當(dāng)。Wei等[7]總結(jié)了系統(tǒng)性自身免疫病合并腦積水的治療，主要是應(yīng)用激素和免疫抑制劑治療原發(fā)病，抗生素僅用于合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)的條件致病菌感染，碳酸酐酶抑制劑乙酰唑胺可用于降低顱內(nèi)高壓，緊急情況下還可選擇腦脊液分流術(shù)，如腦室-腹膜分流術(shù)或腦室造口術(shù)治療腦積水。本例患者在激素沖擊治療后續(xù)序貫激素口服聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈滴注治療，腎功能改善并脫離透析。但治療過(guò)程中患者出現(xiàn)了CMV血癥，提示需重視藥物治療的不良反應(yīng)。

綜上所述，以腦積水起病的AAV罕見且血管炎癥狀隱匿，易被誤診漏診，對(duì)不明原因伴腎衰竭的神經(jīng)系統(tǒng)受累病變進(jìn)行ANCA篩查十分必要，腎穿刺活檢有助于明確診斷，及時(shí)正規(guī)治療可緩解腦積水癥狀，顯著改善患者預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-09-16）

（本文編輯：林燕薇）