重度食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征兩例

龍?jiān)?張猛?李傳應(yīng)?吳成

【摘要】食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是一種非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏性胃腸病。該文報(bào)告2例嬰兒重度FPIES的診治經(jīng)過(guò)，病程均遷延1個(gè)月，以嘔吐、腹瀉、發(fā)熱為早期癥狀，其后表現(xiàn)為重度脫水、代謝性酸中毒、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良;實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、CRP明顯升高，血紅蛋白下降，先后診斷“膿毒癥、急性腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎”，經(jīng)回避牛奶飲食，給予氨基酸配方奶粉后癥狀緩解。該兩例提示臨床醫(yī)師應(yīng)重視重度FPIES的臨床表現(xiàn)，對(duì)其早期診斷、治療和改善患兒預(yù)后有重要意義。

【關(guān)鍵詞】重度;牛奶蛋白過(guò)敏;食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎;氨基酸配方奶粉

Severe food protein-induced enterocolitis syndrome： report of two cases Long Yun， Zhang Meng， Li Chuanying， Wu Cheng. Department of Gastroenterology of Anhui Provincial Childrens Hospital，Hefei 230051，China

Corresponding author， Wu Cheng， E-mail： wucheng0706@126.com

【Abstract】Food protein-induced enterocolitis syndrome（FPIES）is a non-IgE-mediated food allergic gastrointestinal disease. Here， this article reported the diagnosis and treatment of two cases of severe FPIES. The course of disease of them endured for one month. Vomiting， diarrhea and fever were the early symptoms， followed by severe dehydration， metabolic acidosis， anemia and malnutrition. Laboratory examination showed that the white blood cell， neutrophil， platelet and C-reactive protein levels were significantly increased， whereas the hemoglobin level was decreased. The diagnosis of sepsis， acute enteritis and necrotizing enterocolitis was made successively. After avoiding milk diet and feeding by amino acid formula powder， relevant symptoms were relieved. These two cases prompt that clinicians should divert extensive attention to clinical manifestations of severe FPIES， which is of significance for early diagnosis and treatment and enhancing clinical prognosis.

【Key words】Severe; Milk protein allergy; Food protein-induced enterocolitis;Amino acid formula powder

食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是由非IgE介導(dǎo)的一種食物過(guò)敏性胃腸病，最早出現(xiàn)于嬰兒期，甚至在出生后的數(shù)小時(shí)內(nèi)即可發(fā)生[1]。其常被誤診為膿毒癥、嚴(yán)重的胃腸炎、腸旋轉(zhuǎn)不良及壞死性小腸結(jié)腸炎等外科急腹癥。本文報(bào)道了我院消化科2例以間斷嘔吐、腹瀉及發(fā)熱為首發(fā)癥狀的重度FPIES患兒的臨床資料，以期為FPIES的早期診斷、干預(yù)提供依據(jù)。

病例資料

例1，患兒男，2個(gè)月16 d，因反復(fù)嘔吐、腹瀉1個(gè)月，發(fā)熱1周于2017年9月25日入院。患兒生后1個(gè)月出現(xiàn)腹瀉， 4 ～ 5次/日，黃色稀水便，有黏液，無(wú)血便，有時(shí)嘔吐，2 ～ 3次/日，為少量奶樣物，未見(jiàn)膽汁樣物。近1周發(fā)熱，最高體溫39.2℃，且腹瀉加劇，10余次/日，黃色稀水樣便;嘔吐較頻，4 ～ 5次/日，病中無(wú)皮疹。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“急性腸炎”給予“頭孢曲松”抗感染治療，仍發(fā)熱、腹瀉，且嘔吐加劇，腹脹明顯，精神萎靡，尿量減少故轉(zhuǎn)入我院收住消化內(nèi)科。患兒母親孕2產(chǎn)2，患兒為足月順產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量3.1 kg，混合喂養(yǎng)。父母體健，無(wú)過(guò)敏史。

體溫38.2℃，脈搏148次/分，呼吸46次/分，血壓58/35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），體質(zhì)量3.5 kg。精神萎靡、反應(yīng)差，面色蒼白，營(yíng)養(yǎng)不良貌，前囟及眼窩凹陷。眼距寬，眼裂小，鼻梁低平，咽部充血，雙肺呼吸音粗，心率148次/分，心音有力，心律整齊，胸骨左緣第2肋間可聞及連續(xù)機(jī)器樣雜音，腹膨、軟，腹壁皮下脂肪0.3 cm，肝臟肋下2.0 cm，質(zhì)軟，脾肋下未捫及，未捫及包塊，腸鳴音10次/分，皮膚彈性差，四肢末梢涼。

血常規(guī)示白細(xì)胞30.25×109/L，血紅蛋白79 g/L，血小板415×109/L，中性粒細(xì)胞18.74×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）3.84 %，EOS絕對(duì)值（AEC）1.14×109/L ，CRP 46.9 mg/L;ESR 1.2 mm/h，降鈣素原8.56 ng/ml?？偟鞍?7.0 g/L，白蛋白33.0 g/L，血鈉132 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力7.9 mmol/L。IgG 6.72 g/L，IgA 0.79 g/L，IgM 1.15 g/L。糞便常規(guī)未見(jiàn)異常，大便隱血（-），未見(jiàn)真菌孢子及寄生蟲(chóng)，3次大便培養(yǎng)未見(jiàn)異常。血培養(yǎng)：普通培養(yǎng)5 d未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。牛奶特異性IgE（sIgE）陰性。X線胸片示兩肺紋理模糊，心影臥位飽滿;腹部立位片示部分腸管積氣擴(kuò)張，可見(jiàn)數(shù)個(gè)氣液平面;頭顱CT示腦實(shí)質(zhì)內(nèi)未見(jiàn)異常密度影;染色體核型：47，XY，+21。外院心臟超聲提示動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。

初步診斷：膿毒癥;遷延性腹瀉病;重度脫水;重度代謝性酸中毒;重度營(yíng)養(yǎng)不良;壞死性小腸結(jié)腸炎可能。入院后予頭孢他啶抗感染，同時(shí)擴(kuò)容補(bǔ)液糾正水、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡，腸外營(yíng)養(yǎng)等治療，體溫降至正常，仍有嘔吐，腹瀉頻繁。入院第3日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞 29.3×109 /L，CRP 26.2 mg/dl， 血紅蛋白66 g/L。給予輸注丙種球蛋白及紅細(xì)胞懸液。入院第4日起囑停母乳及牛奶，予更換氨基酸配方奶粉，1 d后嘔吐、腹脹好轉(zhuǎn)。第6日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞11.06×109 /L，CRP?79 mg/l， 血紅蛋白109 g/L，停頭孢他啶及腸外營(yíng)養(yǎng)?；純喊被崤浞侥谭蹪u增至90 ml/3 h，無(wú)嘔吐，無(wú)腹脹，黃糊狀便2 ～ 3次/日，共住院10 d出院，體質(zhì)量達(dá)4.0 kg。最后診斷：FPIES （慢性型，重度）;營(yíng)養(yǎng)不良（重度，消瘦型） ;21-三體綜合征;動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。

12月齡時(shí)來(lái)院行口服食物激發(fā)試驗(yàn)（OFC），以普通牛奶配方從1 ml開(kāi)始，每隔30 min，添加至3、10、30 ml時(shí)患兒出現(xiàn)煩躁、面色蒼白，1 h后出現(xiàn)嘔吐，立即停止試驗(yàn)，給予口服補(bǔ)液鹽口服。囑繼予氨基酸配方奶粉喂養(yǎng)。至23月齡時(shí)更換普通牛奶成功，目前生長(zhǎng)發(fā)育良好，身長(zhǎng)、體質(zhì)量在同齡兒、同性別參照人群均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)。

例2，患兒男，1個(gè)月8 d，因間斷嘔吐、發(fā)熱1個(gè)月，腹瀉18 d于2019年8月26日入院?；純荷蟮?日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃，伴有嘔吐，3 ～ 5次/日，嘔吐物為胃內(nèi)容物，未見(jiàn)膽汁樣物，無(wú)腹瀉。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“新生兒敗血癥、新生兒高膽紅素血癥”，給予“頭孢噻肟、氨芐西林舒巴坦”抗感染補(bǔ)液治療5 d，出院時(shí)體溫正常，無(wú)嘔吐。生后第20日患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐，此次有腹瀉，綠色稀水樣便，3 ～ 5次/日，未見(jiàn)膿血便。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“新生兒敗血癥、新生兒腸炎、新生兒貧血”，給予“頭孢哌酮舒巴坦”抗感染治療15 d，期間更換深度水解配方奶粉喂養(yǎng)，體溫漸降至正常，未再嘔吐，腹瀉好轉(zhuǎn)。但生后第37日再次出現(xiàn)發(fā)熱、腹瀉，糞便有黏液和較多暗紅色血絲，8次/日，腹脹明顯，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查CRP 170.9 mg/L，故轉(zhuǎn)入我院收住消化內(nèi)科?；純耗赣H孕3產(chǎn)2，患兒為足月順產(chǎn)，出生時(shí)體質(zhì)量3.0 kg，混合喂養(yǎng)（母乳+深度水解配方奶粉）。父親體健，母親有過(guò)敏性鼻炎史。

體溫37.7℃，脈搏146次/分，呼吸42次/分，血壓80/54 mm Hg，體質(zhì)量3.3 kg。精神、反應(yīng)欠佳，面色蒼白，營(yíng)養(yǎng)不良貌，皮膚彈性欠佳，前囟及眼窩凹陷。雙肺呼吸音粗糙，未聞及干、濕性啰音。心率146次/分，心音有力，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。腹膨、軟，腹壁皮下脂肪0.4 cm，肝、脾肋下未捫及，雙下肢無(wú)水腫。

血常規(guī)示白細(xì)胞 12.71×109 /L，中性粒細(xì)胞5.52×109/L，EOS 1.3 %，AEC 0.17×109/L，紅細(xì)胞2.21×1012/L，血紅蛋白 70 g/L，血小板 638×109/L，CRP 207.6 mg/L;ESR 44 mm/h?？偟鞍?54.7 g/L，白蛋白 31.0 g/L，血鈉136 mmol/L，二氧化碳結(jié)合力 12.6 mmol/L。IgG 7.2 g/L，IgA?0.86 g/L，IgM 0.43 g/L;總IgE 143 IU/ml，sIgE陽(yáng)性。大便常規(guī)白細(xì)胞40 ～ 50個(gè)/高倍視野，大便隱血（+），未見(jiàn)真菌孢子及寄生蟲(chóng);期間3次大便培養(yǎng)未見(jiàn)沙門(mén)菌屬和志賀菌屬。血培養(yǎng)：普通培養(yǎng)5 d未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)。流式細(xì)胞免疫功能檢測(cè)CD3+增高（78.7%），CD3+CD4+下降（19.7%）、CD16+56+下降（8.9%），CD3+CD8+、CD19+正常。X線胸片未見(jiàn)異常，腹部立位片示腸管充氣欠均勻，部分?jǐn)U張，中下腹可見(jiàn)少許淺小液平;腹部B超示部分腸管積氣明顯，未見(jiàn)腸套疊聲像圖。胃鏡示十二指腸球部黏膜腫脹，結(jié)腸鏡（富士）示乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸黏膜散在淺凹潰瘍?cè)睿▓D1）;病理示胃竇黏膜固有層內(nèi)少量淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞（0 ～ 3個(gè)/高倍視野）浸潤(rùn)，降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸淺表黏膜活動(dòng)性炎。

初步診斷：膿毒癥;急性腸炎，壞死性小腸結(jié)腸炎可能;中度貧血。即予“頭孢哌酮舒巴坦”抗感染、輸注Ig，補(bǔ)液糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡，腸外營(yíng)養(yǎng)等治療。入院第3日囑母親嚴(yán)格回避牛奶類飲食，繼續(xù)母乳喂養(yǎng)并更換氨基酸配方混合喂養(yǎng)，第4日體溫正常，未再嘔吐，腹瀉次數(shù)減至3 ～ 4次/日，未見(jiàn)黏液及膿血便，腹脹緩解。復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞 14.94×109 /L，中性粒細(xì)胞7.25×109 /L，血紅蛋白100 g/L，血小板609×109 /L，CRP 25.9 mg/L。糞常規(guī)未見(jiàn)異常，隱血（-）。予停用頭孢哌酮舒巴坦抗感染，第7日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞 9.76×109/L，CRP 52 mg/l，?血紅蛋白 98 g/L，停腸外營(yíng)養(yǎng)。第11日體質(zhì)量增至3.8 kg。但第14日患兒再次劇烈嘔吐，伴有發(fā)熱、腹瀉，便中見(jiàn)少許血絲，且精神差，呼吸促，眼眶凹陷，尿量少，血壓68/36 mm Hg，立即予擴(kuò)容補(bǔ)液、糾酸。復(fù)查糞便常規(guī)示白細(xì)胞6 ～ 10個(gè)/高倍視野，糞便隱血（+）;血常規(guī)示白細(xì)胞24.02×109/L，中性粒細(xì)胞21.89×109/L， 血小板 414×109/L，CRP 17.2 mg/L;追問(wèn)病史，母親前一日有進(jìn)食125 ml酸奶史，故囑停母乳，僅予氨基酸配方奶粉喂養(yǎng)，1 d后體溫正常，未再嘔吐，腹瀉好轉(zhuǎn)，無(wú)血便。復(fù)查糞便隱血（-）。血常規(guī)示白細(xì)胞 8.67×109 /L，中性粒細(xì)胞4.1×109/L，血小板496×109/L，CRP 0.3 mg/L。患兒因病程遷延，營(yíng)養(yǎng)不良行腸鏡（奧林巴斯）檢查，鏡下表現(xiàn)為十二指腸球部黏膜腫脹，乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸黏膜散在淺凹潰瘍?cè)睿▓D2）?；純喊被崤浞侥谭蹪u增至100 ml/3 h，無(wú)嘔吐，無(wú)腹脹，黃糊狀便2 ～ 3次/日，共住院28 d出院，體質(zhì)量達(dá)4.3 kg。最后診斷：FPIES（慢性型，重度）;營(yíng)養(yǎng)不良（中度，消瘦型）;中度貧血。隨訪至18月齡時(shí)更換普通牛奶成功，期間已添加蔬菜、水果并逐漸添加米粉、豆類等輔食。目前身長(zhǎng)、體質(zhì)量在同齡兒、同性別參照人群均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)。

討論

FPIES的臨床特征在1978年由鮑威爾首先描述，表現(xiàn)為延遲發(fā)作的反復(fù)嘔吐，伴有嗜睡、面色蒼白，水樣或血性腹瀉，重癥者低血壓、脫水、代謝性酸中毒、休克、高鐵血紅蛋白血癥。國(guó)內(nèi)報(bào)道FPIES的臨床特征有嘔吐（100%）、腹瀉（100%）、腹脹（61.5%）及脫水（30.8%）[2]。本組2例臨床特點(diǎn)為嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、腹脹、重度脫水、代謝性酸中毒、貧血及營(yíng)養(yǎng)不良。

來(lái)自以色列前瞻性的出生隊(duì)列研究報(bào)告了在同一家醫(yī)院出生的嬰兒2年內(nèi)的牛奶 FPIES發(fā)生率為0.34%，澳大利亞的研究顯示2歲以下嬰兒中FPIES的發(fā)生率為每年15.4/100 000。而B(niǎo)ellón等報(bào)道西班牙的兒童在出生后的第一年中的累積發(fā)病率為0.7%。研究認(rèn)為牛奶 FPIES的嬰兒通過(guò)剖宮產(chǎn)分娩的患病率是陰道分娩的2倍，可能與剖宮產(chǎn)分娩破壞母體向嬰兒的微生物轉(zhuǎn)移有關(guān)。最近研究亦證實(shí)了陰道分娩和延長(zhǎng)母乳喂養(yǎng)時(shí)間與FPIES嚴(yán)重反應(yīng)有輕微的負(fù)相關(guān)。

FPIES的食物誘因存在公認(rèn)的區(qū)域差異，可能與腸道菌群，母乳喂養(yǎng)和飲食習(xí)慣以及遺傳因素等有關(guān)。在澳大利亞，大米是最常見(jiàn)的誘因。牛奶、大豆是美國(guó)和英國(guó)的常見(jiàn)誘因。在西班牙和意大利，魚(yú)類和貝類是最常報(bào)道的固體食物觸發(fā)因素[3]。任何食物都可以觸發(fā)FPIES，包括水果、蔬菜、花生、鱷梨和其他豆類[4]。日本的研究報(bào)告了10%母乳喂養(yǎng)的FPIES，而澳大利亞Mehr的研究報(bào)道為5%，推測(cè)母乳中含有乳母攝入的食物蛋白質(zhì)。

近期研究證實(shí)了抗原特異性T淋巴細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子參與了FPIES的病理生理學(xué)過(guò)程，如血清IL-8在急性FPIES的升高，可解釋嗜中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的參與[5]。隨后的一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)IL-10在緩解期較活動(dòng)期呈升高趨勢(shì)，IL-10由調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有免疫抑制作用，可以減輕過(guò)敏炎癥反應(yīng)[6]。

回避過(guò)敏食物后幾日內(nèi)癥狀的緩解和再次引入食物后的復(fù)發(fā)是診斷FPIES 的重要依據(jù)。OFC是診斷FPIES的金標(biāo)準(zhǔn)。慢性型FPIES是在反復(fù)/規(guī)律進(jìn)食致敏食物后引起間歇性發(fā)作但逐漸加重的嘔吐、水樣腹瀉（偶爾伴有血液或黏液）、營(yíng)養(yǎng)不良，重癥者脫水、代謝性酸中毒和休克，回避過(guò)敏食物后癥狀可緩解[7]?；乇芤欢螘r(shí)間后，若無(wú)意再次進(jìn)食或口服食物激發(fā)試驗(yàn)，會(huì)出現(xiàn)進(jìn)食1 ～ 4 h內(nèi)嘔吐的急性FPIES反應(yīng)。例1在OFC后和例2在母親進(jìn)食酸奶后均出現(xiàn)急性FPIES的嘔吐癥狀，伴有煩躁、面色蒼白、脫水，符合慢性FPIES診斷。目前慢性FPIES僅見(jiàn)于4個(gè)月齡以下嬰兒，在亞洲報(bào)道較多。低白蛋白血癥和體質(zhì)量不增加是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本文2例患兒均小于4月齡發(fā)病，伴有體質(zhì)量不增加和貧血。

實(shí)驗(yàn)室檢查中性粒細(xì)胞和（或）血小板增多支持診斷FPIES，但只存在于約50%的病例中，中性粒細(xì)胞可與細(xì)菌性敗血癥一樣高，而且血液中性粒細(xì)胞在攝入致敏食物后6 h左右達(dá)到峰值[8]。此外觀察到CRP在急性FPIES或OFC后的升高，其升高水平和反應(yīng)的嚴(yán)重度相關(guān)。例2入院時(shí)CRP 207.6 mg/L，入院后囑母親回避牛奶相關(guān)食品聯(lián)合氨基酸配方喂養(yǎng)癥狀緩解，復(fù)查CRP?5.2 mg/dl，但11 d后母親自行進(jìn)食酸奶后，患兒再次頻繁嘔吐、脫水，復(fù)測(cè)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均明顯上升，CRP升至17.2 mg/L，亦與報(bào)道一致。例2因病程遷延，營(yíng)養(yǎng)不良行內(nèi)鏡檢查，但是FPIES的內(nèi)鏡表現(xiàn)沒(méi)有特異性，內(nèi)鏡檢查不建議作為常規(guī)檢查[9]。

FPIES的治療是長(zhǎng)期的，包括過(guò)敏食物的嚴(yán)格回避、在初診或再次暴露時(shí)嘔吐、脫水和休克的急癥處理以及輔食的添加、營(yíng)養(yǎng)的管理。對(duì)于牛奶FPIES的嬰兒，鼓勵(lì)母乳喂養(yǎng)或使用深度水解配方奶粉，然而10% ～ 20%的患者可能需要氨基酸配方奶粉。廣州報(bào)道的12例嚴(yán)重FPIES中5例（41.7%）接受了氨基酸配方奶粉的治療，另外7例（58.3%）最初接受了深度水解配方奶粉的治療，但由于反應(yīng)較差，2周后轉(zhuǎn)為氨基酸配方奶粉[10]。本組2例最終均接受了氨基酸配方奶粉的飲食治療，提示早期使用氨基酸配方奶粉治療可以更迅速緩解癥狀，盡早改善營(yíng)養(yǎng)不良。

綜上所述，重度FPIES缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，一些常見(jiàn)觸發(fā)食物沒(méi)有被認(rèn)為是過(guò)敏原，且暫無(wú)支持診斷的生物標(biāo)志物，所以目前仍存在診斷延誤。對(duì)于反復(fù)嘔吐、腹瀉、發(fā)熱、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良者，特別是實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞、CRP明顯增高者，應(yīng)警惕FPIES。重度FPIES常有低血壓、休克等嚴(yán)重反應(yīng)，故需早期識(shí)別、診斷，盡早使用氨基酸配方奶粉治療是明確有效的。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-03-19）

（本文編輯：楊江瑜）