抑制性自突觸誘發(fā)耦合Morris-Lecar神經(jīng)元電活動(dòng)的超前同步*

丁學(xué)利 古華光 賈冰 李玉葉

1) (阜陽(yáng)職業(yè)技術(shù)學(xué)院基礎(chǔ)教學(xué)部,阜陽(yáng) 236031)

2) (同濟(jì)大學(xué)航空航天與力學(xué)學(xué)院,上海 200092)

3) (赤峰學(xué)院數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院,赤峰 024000)

超前同步(anticipated synchronization,AS)是一種普遍存在的違反直覺(jué)的非線性行為:被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的響應(yīng)會(huì)早于驅(qū)動(dòng)出現(xiàn),在神經(jīng)系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)中也被發(fā)現(xiàn).本研究揭示了抑制性自突觸誘發(fā)Morris-Lecar 神經(jīng)元模型產(chǎn)生AS,給出了產(chǎn)生AS 的條件.在單向興奮性驅(qū)動(dòng)的雙神經(jīng)元耦合系統(tǒng),無(wú)論神經(jīng)元是I 型興奮性還是II 型興奮性,都只會(huì)產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)行為在響應(yīng)之前的滯后同步(delayed synchronization,DS).在被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元引入抑制性自突觸,II 型興奮性神經(jīng)元構(gòu)成的耦合系統(tǒng)會(huì)表現(xiàn)出驅(qū)動(dòng)在響應(yīng)之后的AS;隨著自突觸電導(dǎo)的增大,DS 會(huì)轉(zhuǎn)遷到AS;而I 型興奮性神經(jīng)元構(gòu)成的耦合系統(tǒng)則只會(huì)產(chǎn)生DS.進(jìn)一步,提示了AS 產(chǎn)生與不產(chǎn)生分別與II 型和I 型興奮性神經(jīng)元的放電響應(yīng)特性有關(guān):II 型神經(jīng)元在抑制性脈沖刺激下放電提前而I 型興奮性神經(jīng)元不易產(chǎn)生放電提前.研究結(jié)果給出了抑制性自反饋誘發(fā)AS 的神經(jīng)元的興奮性類(lèi)型,有助于理解違反直覺(jué)的動(dòng)力學(xué)行為—AS,給出了調(diào)控AS 的可能手段,為進(jìn)一步研究AS 提供了方向.

1 引言

同步現(xiàn)象[1,2]在物理和生物等系統(tǒng)中已經(jīng)被廣泛地研究,如完全同步、相位同步、滯后同步(delayed synchronization,DS)和廣義同步,及同相同步和反相同步,乃至混沌同步和“超前同步”(anticipated synchronization,AS)[3]等.AS 是一種違反直覺(jué)的同步行為:對(duì)于單向耦合的驅(qū)動(dòng)和被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)(兩個(gè)系統(tǒng)相同),如果對(duì)被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)施加含有時(shí)滯的自反饋,被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的響應(yīng)就會(huì)發(fā)生在驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)之前.這與被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的響應(yīng)應(yīng)該出現(xiàn)在驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的刺激之后的常規(guī)概念不同.近期,神經(jīng)系統(tǒng)的眾多違反直覺(jué)的非線性現(xiàn)象及動(dòng)力學(xué)機(jī)制被廣泛研究[4-8],拓展了非線性動(dòng)力學(xué)的內(nèi)涵.揭示AS 這一違反直覺(jué)的非線性行為的特征和機(jī)制,也是亟待解決的科學(xué)問(wèn)題.

能產(chǎn)生AS 的單向耦合的兩個(gè)相同的動(dòng)力系統(tǒng)[3,9-12]的數(shù)學(xué)模型如下:

方程(1)對(duì)應(yīng)驅(qū)動(dòng)系統(tǒng),其中S為系統(tǒng)的變量,f(·)為系統(tǒng)的演化函數(shù).方程(2)等號(hào)右側(cè)第1 項(xiàng)對(duì)應(yīng)被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng),其中R為系統(tǒng)的變量,f(·) 為系統(tǒng)的演化函數(shù);方程(2)等號(hào)右側(cè)第2 項(xiàng)對(duì)應(yīng)驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)對(duì)被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的單向耦合或激勵(lì) (K是耦合矩陣).如果在耦合中引入被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的自反饋延遲調(diào)控KR(t-ts),ts代表時(shí)滯,則耦合系統(tǒng)變?yōu)?/p>

若耦合系統(tǒng)(3)和(4)出現(xiàn)R(t)=S(t+ts) 的解(ts＞0),就意味著出現(xiàn)了AS 現(xiàn)象.這是因?yàn)镽(t)=S(t+ts)(ts＞0)說(shuō)明行為R在被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的t時(shí)刻出現(xiàn),而在驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)則是在t+ts時(shí)刻出現(xiàn),意味著驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的行為R提前傳遞到了被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng).因此,AS 是一種違反直覺(jué)的非線性行為.AS現(xiàn)象在很多理論和實(shí)驗(yàn)研究中得到了驗(yàn)證[3,9-39].例如,在單向耦合的半導(dǎo)體激光器延遲光電反饋的實(shí)驗(yàn)中,不同的傳輸時(shí)間和反饋延遲時(shí)間,激光器可以出現(xiàn)AS 或DS 現(xiàn)象[13].DS 就是被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的響應(yīng)出現(xiàn)在激勵(lì)之后的同步行為.

在神經(jīng)元理論模型的研究中也發(fā)現(xiàn)了AS 現(xiàn)象.單向耦合的兩個(gè)FitzHugh-Nagumo 神經(jīng)元模型,在1 個(gè)共同的非周期激勵(lì)下實(shí)現(xiàn)了AS,即使受到了白噪聲激勵(lì),AS 仍然存在[14].在由興奮性突觸耦合的Hodgkin-Huxley 神經(jīng)元模型中,也發(fā)現(xiàn)了AS 的存在,膜電位的去極化水平?jīng)Q定了激勵(lì)和響應(yīng)間的相位差[15].在兩個(gè)Hodgkin-Huxley 神經(jīng)元模型經(jīng)由單向化學(xué)突觸耦合構(gòu)成的驅(qū)動(dòng)-被驅(qū)動(dòng)結(jié)構(gòu)中,引入1 個(gè)中間神經(jīng)元、且該中間神經(jīng)元介導(dǎo)的延遲負(fù)反饋會(huì)作用到被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng),當(dāng)被驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的頻率大于驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)的頻率時(shí),該三神經(jīng)元模型可以表現(xiàn)出AS.進(jìn)一步,揭示了抑制性突觸電導(dǎo)對(duì)從DS 到AS 的轉(zhuǎn)遷過(guò)程中起到重要作用[16].研究還表明,AS 對(duì)噪聲[17]和spike-timing 依賴(lài)的突觸可塑性[18]具有魯棒性.在具有突觸時(shí)滯和記憶效應(yīng)的兩個(gè)Rulkov 映射神經(jīng)元模型也發(fā)現(xiàn)了AS[19].兩個(gè)單向耦合的Hindmarsh-Rose 神經(jīng)元模型,當(dāng)被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的平均放電頻率略大于驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的平均放電頻率時(shí),也存在AS[20].最近,在兩個(gè)完全相同的Izhikevich 神經(jīng)元模型單向興奮性驅(qū)動(dòng)構(gòu)成的系統(tǒng)中,當(dāng)被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元引入抑制性自突觸后,會(huì)誘發(fā)AS,就是被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的動(dòng)作電位會(huì)出現(xiàn)在驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的之前,并且時(shí)間間隔是穩(wěn)定的[21].當(dāng)抑制性自突觸電導(dǎo)增大時(shí),通常會(huì)發(fā)生從DS (被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的動(dòng)作電位會(huì)出現(xiàn)在驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的之后)到AS 的轉(zhuǎn)遷.當(dāng)模型參數(shù)在生理范圍內(nèi)變化時(shí),這種現(xiàn)象是魯棒的.當(dāng)興奮性耦合較小且抑制性自突觸電導(dǎo)較大時(shí),系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)相位漂移(phase-drift,PD)現(xiàn)象,就是驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元和被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的動(dòng)作電位的先后順序和時(shí)間間隔不穩(wěn)定的現(xiàn)象.除了理論研究,AS 在視覺(jué)認(rèn)知實(shí)驗(yàn)的腦電中被發(fā)現(xiàn).猴的認(rèn)知實(shí)驗(yàn)和人的視覺(jué)刺激-運(yùn)動(dòng)或意識(shí)反應(yīng)的認(rèn)知任務(wù)實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)了腦電存在AS[22-25].腦區(qū)間的信息流是從后頂葉皮質(zhì)(驅(qū)動(dòng))到初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和初級(jí)體感皮層(被驅(qū)動(dòng)),但是后頂葉皮質(zhì)腦電卻發(fā)生在初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層和初級(jí)體感皮層的腦電之前(腦電主頻出現(xiàn)負(fù)相位差).該研究用電極同步記錄腦的不同部位的腦電、對(duì)任意兩個(gè)電極之間的腦電進(jìn)行Granger 因果分析和頻譜分析獲得結(jié)果.

在神經(jīng)元的理論研究中,AS 與抑制性作用包括抑制性自突觸建立了聯(lián)系[21].在單向興奮性耦合的雙神經(jīng)元系統(tǒng),被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元引入抑制性自突觸,被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的放電提前到驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的放電之前,引起的響應(yīng)早于刺激的AS[21]現(xiàn)象.但是,對(duì)于抑制性作用比如抑制性自突觸誘發(fā)的AS 的動(dòng)力學(xué)機(jī)制,尚缺乏全面和深入理解解釋,比如,什么動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的神經(jīng)元可以產(chǎn)生AS? 實(shí)際上,AS是放電的相位變化的問(wèn)題,抑制性自突觸誘發(fā)AS就是抑制性自突觸電流的作用會(huì)引起放電提前.而最近的研究[5]發(fā)現(xiàn)抑制性刺激下II 型興奮性/Hopf分岔的神經(jīng)元放電能夠提前.因此,假若抑制性刺激不能誘發(fā)I 型興奮性/不變圓上的鞍結(jié)分岔的神經(jīng)元放電提前,則神經(jīng)元的II 型興奮性可能是抑制性自突觸誘發(fā)AS 的動(dòng)力學(xué)機(jī)制.本文立足于回答這一問(wèn)題.

基于上述分析和認(rèn)識(shí),本文選取具有I,II 型興奮性的Morris-Lecar (ML)模型,研究抑制性自突觸誘發(fā)ML 模型的AS 的特征以及AS 產(chǎn)生的神經(jīng)元的興奮性類(lèi)型.結(jié)果發(fā)現(xiàn),對(duì)II 型興奮性神經(jīng)元,抑制性作用能夠引起放電提前,而抑制性自突觸確實(shí)能誘發(fā)AS,并獲得AS 存在的參數(shù)區(qū)間;而對(duì)I 型興奮性神經(jīng)元,抑制性作用不易誘發(fā)單神經(jīng)元放電提前,抑制性自突觸也不能誘發(fā)耦合神經(jīng)元的AS.該結(jié)果揭示了抑制性作用誘發(fā)的違反直覺(jué)的動(dòng)力學(xué)行為—AS 的動(dòng)力學(xué)特征,給出了AS產(chǎn)生的神經(jīng)元的興奮性條件,為進(jìn)一步研究神經(jīng)系統(tǒng)的AS 指明了方向,為認(rèn)識(shí)和調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的AS 現(xiàn)象奠定了基礎(chǔ).

2 神經(jīng)元模型

2.1 Morris-Lecar 模型

ML 模型是研究神經(jīng)元I,II 型興奮性的常用模型.本文研究的神經(jīng)元耦合系統(tǒng)是由兩個(gè)相同的ML 神經(jīng)元模型組成,其ML 單神經(jīng)模型[5,40,41]為

其中,V和w分別為膜電壓和激活變量;C為膜電容;(5)式等號(hào)右邊第1—4 項(xiàng)分別為鈣電流、鉀電流、漏電流和外激勵(lì)電流Iapp;鈣電流的最大電導(dǎo)和反轉(zhuǎn)電位分別為gCa和VCa;鉀電流的最大電導(dǎo)和反轉(zhuǎn)電位分別為gK和VK;漏電流的最大電導(dǎo)和反轉(zhuǎn)電位分別為gL和VL;ML 模型中與電壓相關(guān)的速率常數(shù)為

V1—V4為擬合參數(shù);φ為時(shí)間尺度比率.由于在不同參數(shù)下,ML 模型會(huì)表現(xiàn)出不同的放電行為.本文選取能表現(xiàn)I,II 型興奮性特點(diǎn)的參數(shù),如表1所列.

表1 ML 模型的參數(shù)值Table 1.Parameter values of ML model.

2.2 突觸動(dòng)力學(xué)

由兩個(gè)相同的ML 神經(jīng)元模型和化學(xué)突觸組成的耦合系統(tǒng),其驅(qū)動(dòng)(S)神經(jīng)元的脈沖活動(dòng)由下面的方程描述:

被驅(qū)動(dòng)(R)神經(jīng)元與驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元有類(lèi)似的方程,但還有兩個(gè)突觸電流,分別是來(lái)源于驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性突觸電流(IE)和自身的抑制性自突觸電流(II),具體方程如下:

其中,來(lái)源于S神經(jīng)元興奮性突觸電流為

而來(lái)源于自身的抑制性自突觸電流為

這里,gE和gI分別是興奮性突觸電導(dǎo)和抑制性自突觸電導(dǎo),EE和EI分別是興奮性突觸和抑制性自突觸的反轉(zhuǎn)電位.變量ri(i=E,I)為突觸受體,其一階動(dòng)力學(xué)模型如下[21]:

式中,αi和βi(i=E,I)是速率常數(shù),[T] 是突觸間隙內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)濃度,其為依賴(lài)于突觸前電位Vpre的函數(shù),

其中,Tmax是 [T]的最大值,Kp表示sigmoid 函數(shù)的陡度,Vp為函數(shù)處于半激活時(shí)的值.αE,βE,αI和βI是速率常數(shù).突觸電流的參數(shù)設(shè)置如表2 所列,其中第1 組參數(shù)與ML 模型的II 型興奮性參數(shù)(表1 的第1 組參數(shù))匹配使用;第2 組參數(shù)與ML 模型的I 型興奮性參數(shù)(表1 的第2 組參數(shù))匹配使用.

表2 突觸的參數(shù)值Table 2.Parameter values of synapse.

3 結(jié)果

3.1 II 型興奮性神經(jīng)元

3.1.1 抑制性刺激可以誘發(fā)對(duì)應(yīng)II 型興奮性的放電提前

單神經(jīng)元的ML 模型在表1 的第1 組參數(shù)下,存在極限環(huán)的鞍結(jié)分岔(Iapp≈44.65 μA/cm2)和亞臨界Hopf 分岔(Iapp≈45.2335 μA/cm2),對(duì)應(yīng)著神經(jīng)元的II 型興奮性.本文選取Iapp=46 μA/cm2的穩(wěn)定放電,此時(shí)放電周期T0≈52.87 ms.

相位響應(yīng)曲線[5,41-43](phase response curve,PRC),可用來(lái)描述興奮性和抑制性脈沖如何調(diào)控神經(jīng)元的放電相位,其定義如下:

其中,T0為沒(méi)受外激勵(lì)時(shí)穩(wěn)定的放電周期;td為外激勵(lì)從峰值時(shí)刻到開(kāi)始作用時(shí)刻的時(shí)間;T1為受外激勵(lì)后峰值出現(xiàn)的時(shí)刻(圖1(a)).例如,在ML模型的II 型興奮性參數(shù)下,無(wú)外激勵(lì)刺激的放電(圖1(a)黑線)周期T0≈52.87 ms.在td=20 ms處,施加負(fù)向方波脈沖刺激(幅值A(chǔ)=—7 μA/cm2,寬度d=4 ms),擾動(dòng)后的T1≈51.69 ms (圖1(a)紅線).由(16)式計(jì)算得Δ(20)≈0.0223 ＞ 0,說(shuō)明擾動(dòng)后的放電提前.按此方法計(jì)算不同td的Δ,則可得PRC (圖1(b)紅色點(diǎn)線).從圖1(b)可知,在相同的抑制性方波脈沖寬度(d=4 ms)下,不同的幅值(A=—3,—5,—6,—7 μA/cm2)下對(duì)應(yīng)的PRC具有相同的性質(zhì).當(dāng)27.36 ms ＜td＜ 52.73 ms 時(shí),Δ＜ 0,擾動(dòng)后的放電延后;當(dāng)0 ＜td＜ 27.36 ms時(shí),Δ＞ 0,擾動(dòng)后的放電提前.圖1(c)是圖1(b)的局部放大圖,其中Δ＞ 0 的最大幅值達(dá)到10—2量級(jí).

圖1(a)中放電提前也可以利用V-dV/dt相平面進(jìn)行分析,如圖1(d)—(f) 所示.在圖1(d)中,紅線對(duì)應(yīng)圖1(a)中有抑制脈沖刺激的放電在(V,dV/dt)平面內(nèi)的軌跡,對(duì)應(yīng)的時(shí)間是從刺激開(kāi)始到動(dòng)作電位峰值;黑線對(duì)應(yīng)圖1(a)中沒(méi)有抑制脈沖刺激的放電在(V,dV/dt)平面內(nèi)的軌跡,對(duì)應(yīng)的時(shí)間是從刺激開(kāi)始到動(dòng)作電位峰值.圖1(e)和圖1(f)為圖1(d)在不同部位的放大.刺激結(jié)束時(shí)刻對(duì)應(yīng)著dV/dt的正向的突然變化,如圖1(e)中的箭頭所示.刺激結(jié)束后到動(dòng)作電位峰值,紅線總在黑線之上,如圖1(d)—(f)所示.這說(shuō)明相同的V值下,刺激后的dV/dt值總大于刺激前,因此,刺激后的動(dòng)作電位峰值會(huì)提前.

圖1 II 型興奮性ML 模型在抑制性刺激下的放電 (a)與無(wú)刺激的放電(黑線)相比,負(fù)向方波脈沖(虛線,幅值A(chǔ)=—7 μA/cm2,寬度d=4 ms)誘發(fā)的放電(紅線)提前;(b)不同的負(fù)向方波脈沖(寬度d=4 ms)誘發(fā)的PRC;(c)圖(b)的局部放大圖;(d)黑線和紅線分別對(duì)應(yīng)圖(a)的黑線和紅線(V,dV/dt)的相軌跡,從脈沖刺激結(jié)束到各自的動(dòng)作電位峰值;(e)圖(d)的局部放大圖(從脈沖刺激開(kāi)始到V=—20 mV,箭頭代表刺激結(jié)束);(f)圖(d)的局部放大圖(動(dòng)作電位峰值前)Fig.1.Firing of ML model with type II excitability under the action of inhibitory stimulation:(a) Compared with no stimulations(black solid line),firing (red line) induced by negative square pulse (dashed line,amplitude A=—7 μA/cm2,width d=4 ms) is earlier;(b) PRC induced by negative square pulses with different strengths (width d=4 ms);(c) locally enlargement of panel (b);(d) black and red curve correspond to trajectory in (V,dV/dt) plane of black and red curve of panel (a),respectively (from begging time of the pulse stimulation to peak of the action potential);(e) enlargement of panel (d) (from begging time of the pulse stimulation to —20 mV);(f) enlargement of panel (d) (phase before the peak of action potential).

3.1.2 耦合神經(jīng)元模型可以產(chǎn)生DS,AS和PD

首先用ML 模型II 型興奮性的參數(shù)(表1 和表2 的第1 組參數(shù)),探索DS,AS 和PD 的現(xiàn)象.抑制性自突觸電導(dǎo)固定為gI=0.3 μS/cm2,在不同的興奮性電導(dǎo)值gE下,模型可以表現(xiàn)出如圖2 所示的不同同步行為.為了描述每個(gè)現(xiàn)象,定義為驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的膜電位在第i個(gè)周期(即第i個(gè)峰時(shí))的時(shí)間,而為對(duì)應(yīng)的被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的峰值時(shí)間.S 和R 神經(jīng)元之間的尖峰計(jì)時(shí)差τ定義為

根據(jù)τi隨著i增大表現(xiàn)出的不同動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)區(qū)分DS,AS 和PD.

如果τi隨著i的增大收斂到一個(gè)正的常數(shù)τ時(shí),即τ ＞0,則系統(tǒng)表現(xiàn)DS,如圖2(a1)所示(gE=1.8 μS/cm2).從起始到達(dá)穩(wěn)態(tài),驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(黑)在前、被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(紅)在后.圖2(a1)中有1 個(gè)時(shí)間的間斷符.隨著時(shí)間的演化和i的增大,τi逐步降低,最終收斂到1 個(gè)穩(wěn)態(tài)正值τ ≈0.82 ms,如圖2(a2)所示,上橫坐標(biāo)代表時(shí)間,下橫坐標(biāo)代表第i個(gè)放電周期.

如果τi隨著i的增大收斂到1 個(gè)負(fù)的常數(shù)τ時(shí),即τ <0,則發(fā)生 AS.放電起始時(shí)是驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(黑)在前、被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(紅)在后,經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的演化(間斷符所示),變?yōu)轵?qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(黑)在后、被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(紅)在前,如圖2(b1)所示(gE=0.1 μS/cm2).相應(yīng)地,隨著時(shí)間的演化和i的增大,τi從正值逐步降低變?yōu)樨?fù)值、最后收斂到1 個(gè)穩(wěn)態(tài)負(fù)值τ ≈—11.21 ms,如圖2(b2)所示,上橫坐標(biāo)代表時(shí)間,下橫坐標(biāo)代表i.

如果τi沒(méi)有收斂到1 個(gè)固定的值,該系統(tǒng)處于PD 狀態(tài),如圖2(c1)和圖2(c2)(gE=0.03 μS/cm2)所示.τi的變化隨著時(shí)間表現(xiàn)出周期性,1 個(gè)周期內(nèi)的τi從約28.62 ms 降低到約—23.91 ms.該降低是由抑制性自突觸引起放電提前引起的.

圖2 抑制性自突觸誘發(fā)II 型興奮性ML 神經(jīng)元模型產(chǎn)生的3 種動(dòng)力學(xué)行為(gI=0.3 μS/cm2).DS (gE =1.8 μS/cm2):(a1)驅(qū)動(dòng)(黑)和被驅(qū)動(dòng)(紅)神經(jīng)元的膜電位;(a2)兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔的變化.AS (gE =0.1 μS/cm2):(b1)驅(qū)動(dòng)(黑)和被驅(qū)動(dòng)(紅)神經(jīng)元的膜電位;(b2)兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔的變化.PD (gE =0.03 μS/cm2):(c1)驅(qū)動(dòng)(黑)和被驅(qū)動(dòng)(紅)神經(jīng)元的膜電位;(c2)兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔的變化Fig.2.Three dynamic behaviors induced by inhibitory autapse (gI =0.3 μS/cm2) in the ML neuron model with type II excitability.DS (gE =1.8 μS/cm2):(a1) Membrane potential of driving (black) and driven (red) neurons;(a2) change of time interval between spikes of two neurons.AS (gE =0.1 μS/cm2):(b1) Membrane potential of driving (black) and driven (red) neurons;(b2) change of time interval between spikes of two neurons.PD (gE =0.03 μS/cm2):(c1) Membrane potential of driving (black) and driven (red)neurons;(c2) change of time interval between spikes of two neurons.

3.1.3 沒(méi)有抑制性自突觸耦合神經(jīng)元不產(chǎn)生AS

ML 模型在II 型興奮性的參數(shù)(表1 和表2的第1 組參數(shù))下,若抑制性自突觸電導(dǎo)設(shè)為gI=0 μS/cm2,則隨著興奮性突觸電導(dǎo)值gE的增加,τ始終大于0,如圖3 所示.說(shuō)明在沒(méi)有抑制性刺激耦合的神經(jīng)元將不會(huì)產(chǎn)生AS.

圖3 單向耦合II 型興奮性ML 模型在沒(méi)有抑制性自突觸(gI=0)時(shí)產(chǎn)生DS (兩神經(jīng)元放電時(shí)差在不同興奮性電導(dǎo)下大于0,即 τ ＞ 0)Fig.3.DS of type II ML model with unidirectional excitatory coupling and without inhibitory autapse (gI =0) (time interval between spikes of the two neurons is larger than 0 at different values of conductance of excitatory synapse,i.e.τ＞ 0).

3.1.4 引入抑制性自突觸后耦合神經(jīng)元產(chǎn)生AS

對(duì)被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元引入抑制性自突觸,會(huì)引起AS (τ＜ 0),如圖4 所示.紅線和藍(lán)線分別表示固定gI=0.8 μS/cm2和gI=1.5 μS/cm2時(shí) 產(chǎn) 生AS,小于三角符號(hào)標(biāo)記的gE范圍代表PD.gI越大,τ的絕對(duì)值越大.黑線代表gI=0.2 μS/cm2時(shí),隨著gE的增大,AS 可以變?yōu)镈S (τ＞ 0);而隨著gE的降低,AS 變?yōu)镻D (位于三角符號(hào)標(biāo)記以左).

圖4 不同抑制性電導(dǎo) gI 下興奮性耦合的II 型興奮性ML 模型的AS (兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔 τ隨 gE 的變化).τ＞ 0 表示DS 狀態(tài),τ ＜ 0 代表AS 狀態(tài).三角符號(hào)標(biāo)記以左出現(xiàn)PDFig.4.Anticipated synchronization of type II ML model with excitatory coupling at different values of the conductance of inhibitory autapse (changes of time intervalτ between spikes of two neurons with respect to gE).τ ＞ 0 and τ ＜ 0 represent DS and AS states,respectively.PD locates left to the triangle.

3.1.5 在(gI,gE)平面上,AS 位于DS 和PD 之間

為了全面地展示興奮性單向耦合的II 型興奮性ML 模型產(chǎn)生AS,DS 和PD 參數(shù)的范圍,圖5給出了兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔τ在參數(shù)空間(gI,gE)的分布.圖5(a)的紅色區(qū)域表示DS (τ＞ 0),綠色區(qū)域表示AS (τ＜ 0),黑色區(qū)域表示PD (τ的值不穩(wěn)定).從DS 到AS 轉(zhuǎn)變的分界線可用線性關(guān)系gE/gI≈3.444 來(lái)近似,而從AS 到PD 轉(zhuǎn)變的分界線可用線性關(guān)系gE/gI≈0.137 來(lái)近似.

圖5 單向興奮性耦合的II 型興奮性ML 模型的3 類(lèi)行為在參數(shù)平面(gI ,gE)的分布 (a)兩神經(jīng)元放電間隔 τ 的分布,紅、綠和黑色分別表示DS (τ ＞ 0),AS (τ ＜ 0)和PD (τ 的值不穩(wěn)定);(b)兩神經(jīng)元放電間隔 τ 的量值Fig.5.Distribution of three behavior in parameter plane(gI ,gE) of the type II ML model with unidirectional excitatory coupling:(a) Distribution of time interval τ between spikes of two neurons,red,green,and black indicate DS(τ ＞ 0),AS (τ ＜ 0),and PD (the value of τ is unstable),respectively;(b) values of time interval τ .

在DS 和AS 區(qū)域,τ的量值的分布如圖5(b)所示.對(duì)于AS,固定gE,τ的絕對(duì)值隨著gI的增大而增大;在DS 區(qū)域中,固定gE,τ的值隨著gI的增大而減小(圖5(b)).

3.2 I 型興奮性神經(jīng)元

3.2.1 抑制性刺激不易誘發(fā)對(duì)應(yīng)I 型興奮性的放電提前

在表1 第2 組參數(shù)下,ML 模型在Iapp≈39.96 μA/cm2處產(chǎn)生不變圓上的鞍結(jié)分岔,對(duì)應(yīng)I 型興奮性.本文選取在Iapp=46 μA/cm2處的穩(wěn)定放電,對(duì)應(yīng)放電周期T0≈92.27 ms.

與II 型興奮性PRC 的定義類(lèi)似,也可得到I 型興奮性的PRC,如圖6(a)所示.負(fù)向脈沖刺激誘發(fā)I 型興奮性的PRC 幾乎全負(fù),如圖6(a)所示,與大家熟知的正向脈沖誘發(fā)的PRC 幾乎全正且關(guān)于Δ=0 是對(duì)稱(chēng)的.在相同的抑制性方波脈沖寬度(d=4 ms)下,不同的幅值(A=—1,—3,—5,—7 μA/cm2)下對(duì)應(yīng)的PRC 具有相同的性質(zhì).Δ＜ 0,意味著刺激后的放電延后.圖6(a)中出現(xiàn)了小部分Δ＞ 0 的情況,其局部放大圖,如圖6(b)所示.圖6(a)與圖1(b)中Δ＞ 0 的幅值差別還是比較大的(見(jiàn)放大圖),圖6(b)中Δ＞ 0 的幅值的最大值大約是0.0038,并且其參數(shù)區(qū)間較窄,在當(dāng)前的突觸參數(shù)下,抑制性電流不容易作用在這個(gè)窄的區(qū)間,因而不易產(chǎn)生AS.

圖6(a) 不同抑制性方波脈沖(寬度d=4 ms)刺激誘發(fā)I 型興奮性ML 模型的PRC;(b)圖(a)的局部放大圖Fig.6.(a) PRC induced by inhibitory square pulses (width d=4 ms) stimulation in ML model with type I excitability;(b) locally enlarged of panel (a).

3.2.2 沒(méi)有抑制性自突觸的耦合神經(jīng)元系統(tǒng)不易產(chǎn)生AS,只產(chǎn)生DS

ML 模型在I 型興奮性的參數(shù)(表1 和表2 的第2 組參數(shù))下,若抑制性自突觸電導(dǎo)為gI=0 μS/cm2,則隨著興奮性電導(dǎo)值gE的增大,τ始終大于0,如圖7 所示.說(shuō)明在沒(méi)有抑制性自突觸時(shí),耦合神經(jīng)元系統(tǒng)將不會(huì)產(chǎn)生AS,只產(chǎn)生DS.

3.2.3 引入抑制性自突觸后耦合神經(jīng)元系統(tǒng)不易產(chǎn)生AS

由圖7 可知,在沒(méi)有抑制性自突觸時(shí),耦合神經(jīng)元將不會(huì)產(chǎn)生AS.現(xiàn)引入抑制性自突觸,看是否會(huì)產(chǎn)生AS.例如,取抑制性自突觸電導(dǎo)gI=0.2 μS/cm2和興奮性耦合電導(dǎo)gE=0.02 μS/cm2,如圖8(a1)和圖8(a2)所示,其放電時(shí)間序列(驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(黑)在前、被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元放電(紅)在后)和兩神經(jīng)元的放電時(shí)間間隔τ ≈4.25 ms,均說(shuō)明只產(chǎn)生了DS.若興奮性電導(dǎo)為gE=0 μS/cm2,只有抑制性自突觸電流,此時(shí)系統(tǒng)表現(xiàn)PD,如圖8(b1)和圖8(b2)所示.τi的變化隨著時(shí)間表現(xiàn)出周期性,1 個(gè)周期內(nèi)的τi從約7.73 ms 延長(zhǎng)到約106.83 ms.延長(zhǎng)是因?yàn)樵摻Y(jié)果是在沒(méi)有抑制性自突觸流,只有興奮性突觸流的情況下產(chǎn)生的.因此,時(shí)間延長(zhǎng)是由興奮性突觸流引起放電延后引起的.無(wú)論如何引入抑制性自突觸電流,耦合神經(jīng)元的行為均不易產(chǎn)生AS.

圖7 單向耦合I 型興奮性ML 模型在沒(méi)有抑制性自突觸電導(dǎo)(gI =0 μS/cm2)時(shí)產(chǎn)生DS (兩神經(jīng)元放電時(shí)差在不同興奮性電導(dǎo)下大于0,即 τ ＞ 0)Fig.7.DS of type I ML model with unidirectional excitatory coupling and without inhibitory autapse (gI =0) (time interval between spikes of the two neurons is larger than 0 at different values of conductance of excitatory autapse,i.e.τ＞ 0).

圖8 抑制性自突觸誘發(fā)I 型興奮性ML 神經(jīng)元模型產(chǎn)生的2 種動(dòng)力學(xué)行為(gI=0.2 μS/cm2).DS (gE =0.02 μS/cm2):(a1)驅(qū)動(dòng)(黑)和被驅(qū)動(dòng)(紅)神經(jīng)元的膜電位;(a2)兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔的變化.PD (gE =0 μS/cm2):(b1)驅(qū)動(dòng)(黑)和被驅(qū)動(dòng)(紅)神經(jīng)元的膜電位;(b2)兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔的變化Fig.8.Two dynamical behaviors induced by inhibitory autapse in the ML neuron model with type I excitability (gI =0.2 μS/cm2).DS (gE =0.02 μS/cm2):(a1) Membrane potential of driving (black) and driven (red) neurons;(a2) change of time interval between spikes of two neurons.PD (gE =0.0 μS/cm2):(b1) Membrane potential of driving (black) and driven (red) neurons;(b2) change of time interval between spikes of two neurons.

圖9 是固定抑制性電導(dǎo)gI,兩神經(jīng)元放電的時(shí)間間隔τ隨興奮性電導(dǎo)gE的變化.黑、紅和藍(lán)線分別表示固定gI=0.2 μS/cm2,gI=0.8 μS/cm2和gI=1.5 μS/cm2時(shí)的τ值.τ＞ 0 表示DS 狀態(tài),三角形標(biāo)記以左代表PD.從圖9 可知,在3 個(gè)抑制性電導(dǎo)下,除在gE=0 處產(chǎn)生了PD,其余均產(chǎn)生了DS,沒(méi)有AS 產(chǎn)生.

圖9 不同抑制性電導(dǎo) gI 下興奮性耦合I 型興奮性ML 模型的DS (兩神經(jīng)元放電時(shí)間間隔 τ隨 gE的變化).τ ＞ 0 表示DS 狀態(tài),三角符號(hào)標(biāo)記處出現(xiàn)PDFig.9.DS of the type I ML model with excitatory coupling at different values of conductance of inhibitory autapse(changes of time interval τ between spikes of the two neurons was with respect to gE).τ ＞ 0 represents DS state,and the phase-drift locates to the triangle.

為了更好地展示產(chǎn)生DS 參數(shù)的范圍,圖10給出了兩神經(jīng)元放電時(shí)差τ在參數(shù)空間(gI,gE)的分布.如圖10(a)所示,除在gE=0 處出現(xiàn)了PD(黑色區(qū)域),其余存在DS 的分布區(qū)域(紅色區(qū)域,τ＞ 0).在DS 區(qū)域中,固定gI,τ的值隨著gE的增大而減小,如圖10(b)所示.

圖10 單向興奮性耦合的I 型興奮性ML 模型的DS 在參數(shù)空間(gI ,gE)的分布 (a)兩神經(jīng)元放電間隔 τ 的分布;紅和黑分別表示DS (τ ＞0)和PD (τ 的值不穩(wěn)定)區(qū)域;(b)兩神經(jīng)元放電間隔 τ 的量值Fig.10.Distribution of DS in parameter plane (gI ,gE) of type I ML model with unidirectional excitatory coupling:(a) Distribution of time interval τ between spikes of two neurons,red and black indicate DS (τ ＞ 0) and PD (the value of τ is unstable),respectively;(b) values of time interval τ .

4 結(jié)論

AS 是違反直覺(jué)的重要的非線性動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象,揭示其動(dòng)力學(xué)特性和產(chǎn)生條件對(duì)于豐富非線性科學(xué)的內(nèi)涵和認(rèn)識(shí)神經(jīng)系統(tǒng)中的實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象具有重要的意義.本文揭示了抑制性自突觸誘發(fā)單向興奮性耦合的雙神經(jīng)元模型(ML 模型)產(chǎn)生的AS,取得了以下的進(jìn)展:

1)將文獻(xiàn)[21]中的Izhikevich 模型換為具有I,II 型興奮的ML 神經(jīng)元模型,施加抑制性脈沖刺激,II 型興奮性神經(jīng)元可以產(chǎn)生放電提前,而I 型興奮性的神經(jīng)元不易出現(xiàn)放電提前.研究結(jié)果揭示了抑制性作用下的神經(jīng)元放電的相位變化,結(jié)合大家熟知的興奮性作用誘發(fā)的放電相位的變化(與抑制性作用的相反),全面認(rèn)識(shí)了不同激勵(lì)下的神經(jīng)放電的相位變化.

2)在單向耦合的兩個(gè)完全相同的ML 神經(jīng)元模型中,若只有興奮性耦合流,沒(méi)有抑制性自突觸流,無(wú)論神經(jīng)元是I 型興奮性還是II 型興奮性,耦合系統(tǒng)都只會(huì)產(chǎn)生DS,而不易產(chǎn)生AS.

3) 在被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元引入抑制性自突觸后,隨著抑制性自突觸電導(dǎo)的增大,II 型神經(jīng)元?jiǎng)t會(huì)表現(xiàn)出從DS 到AS 的轉(zhuǎn)遷.AS 的出現(xiàn)是因?yàn)橐种菩宰饔靡鹆朔烹娞崆?使得被驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的放電提前到驅(qū)動(dòng)神經(jīng)元的放電之前,誘發(fā)了AS.而I 型神經(jīng)元只會(huì)產(chǎn)生DS,這是因?yàn)橐种菩宰饔貌荒芤鸨或?qū)動(dòng)神經(jīng)元的放電提前.研究結(jié)果給出了AS 這一違反直覺(jué)的非線性行為的產(chǎn)生的單神經(jīng)元的興奮性條件,從而對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)中AS 這一有趣的問(wèn)題的研究起到推動(dòng)作用.

本文研究的AS 是神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性反饋和興奮性耦合的綜合作用結(jié)果.首先,進(jìn)一步拓展了神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜時(shí)空動(dòng)力學(xué),在眾多耦合神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜時(shí)空動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)上[44-49],進(jìn)一步探討抑制性作用對(duì)網(wǎng)絡(luò)時(shí)空行為的影響及其相關(guān)的生理功能.其次,AS 是違反直覺(jué)的非線性現(xiàn)象,與近期的違反直覺(jué)的非線性行為[4-8,47,50]一起,豐富了非線性動(dòng)力學(xué)的內(nèi)涵,今后要進(jìn)一步探討抑制性作用對(duì)AS 的全面影響,有助于理解AS 在神經(jīng)系統(tǒng)中的動(dòng)力學(xué)機(jī)制及功能意義.最后,本研究結(jié)果提示了抑制性自突觸的潛在功能,是對(duì)諸多自突觸的功能[4-8,47,50-52]的補(bǔ)充,今后應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)自突觸的動(dòng)力學(xué)行為及功能的研究.