炒白芍配方顆粒制備工藝優(yōu)化

謝彥兵，謝小潔，曾海珍，李海兵

（中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇八醫(yī)院 藥劑科，江西 鷹潭 335000）

白芍收載于2020 年版《中國(guó)藥典》（一部），為毛茛科植物芍藥Paeonia lactifloraPall.的干燥根，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽(yáng)之效，用于治療血虛萎黃、月經(jīng)不調(diào)、自汗、盜汗、脅痛、腹痛、四肢攣痛、頭痛眩暈等癥[1]。炒白芍由白芍照清炒法炒至微黃色，白芍經(jīng)炒后藥性稍緩，除有白芍的功效外，炒后長(zhǎng)于養(yǎng)血和肝，適用于肝旺脾虛痛瀉者，是中醫(yī)臨床上的常用飲片。而中藥配方顆粒又被稱為“中藥免煎顆?！保怯蓡挝吨兴庯嬈?jīng)水提、濃縮、干燥、制粒而成的，其保留了中醫(yī)辨證特色和配伍原則，可隨時(shí)服用、靈活組方、攜帶與使用方便，故將炒白芍飲片制備成配方顆粒能滿足患者的不同需求[2]；同時(shí)，現(xiàn)代臨床及藥理學(xué)研究顯示，單味中藥配方顆粒的療效優(yōu)于傳統(tǒng)湯劑或基本相當(dāng)[3-5]。

目前有關(guān)炒白芍配方顆粒制備工藝的文獻(xiàn)甚少，僅1 篇專(zhuān)利[6]。本研究以芍藥苷含量和得膏率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，通過(guò)正交試驗(yàn)優(yōu)選出炒白芍的最佳提取工藝，再進(jìn)一步對(duì)其濃縮、干燥、制粒工藝進(jìn)行考察，旨在得到一套批量生產(chǎn)可行的炒白芍配方顆粒工藝，以供生產(chǎn)企業(yè)參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

Agilent 1100 型高效液相色譜儀（美國(guó)安捷倫科技公司）；DZF-6020 型真空干燥箱（上海一恒科技有限公司）；AB265-S 型分析天平（瑞士梅特勒—托利多公司）；SENCO 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海申生科技有限公司）；SHB-B95 型循環(huán)式多用真空泵（鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司）；202-OAB 型電熱恒溫干燥箱（天津泰斯儀器有限公司）；KQ3200DE 型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；GL2-25 型干法制粒機(jī)（常州市川騰干燥工程有限公司）。

1.2 試藥

炒白芍飲片（批號(hào)：150122，亳州市中正中藥材飲片有限公司）；糊精（批號(hào)：141028C，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；芍藥苷對(duì)照品（批號(hào)：110736-201337，94.9%，購(gòu)于中國(guó)食品藥品檢定研究院）；甲醇、乙腈（色譜純，默克股份有限公司）；磷酸（色譜純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 炒白芍提取工藝考察

2.1.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)測(cè)定方法 （1）得膏率測(cè)定 精密量取藥液20 mL，置已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，在水浴上蒸干后，于105 ℃干燥3 h，置干燥器中冷卻30 min，迅速精密稱定重量，按下式計(jì)算得膏率：

其中，m為20 mL 濾液中的干浸膏質(zhì)量；V為濾液體積；M為投料飲片質(zhì)量。

（2）芍藥苷的HPLC 測(cè)定方法 色譜柱為Agient ZORBAX A-SB-C18（150 mm × 4.6 mm，5 μm）；流動(dòng)相為乙腈-0.1%磷酸溶液（15 ∶85，v/v）；流速為1.0 mL/min；柱溫為25℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為230 nm；進(jìn)樣量為10 μL。

2.1.2 正交試驗(yàn)優(yōu)化炒白芍提取工藝 采用水煎煮法提取炒白芍飲片，以煎煮次數(shù)（A）、加水量（B）、煎煮時(shí)間（C）為考察因素，以芍藥苷含量和得膏率為主要考察指標(biāo)，采取正交試驗(yàn)對(duì)影響提取的上述主要因素進(jìn)行工藝參數(shù)優(yōu)化，因素水平表見(jiàn)表1。稱取20 g 炒白芍飲片共9 份，分別按L9（34）正交設(shè)計(jì)的方案安排試驗(yàn)，測(cè)定得膏率和芍藥苷含量，試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析結(jié)果見(jiàn)表3、表4。

表1 提取工藝正交試驗(yàn)的因素與水平Tab. 1 Factors and levels of orthogonal test of extraction technology

表2 提取工藝正交試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及結(jié)果Tab. 2 Design and results of orthogonal test of extraction technology

表3 得膏率方差分析結(jié)果Tab. 3 Variance analysis results of yield of solid extracts

表4 芍藥苷含量方差分析結(jié)果Tab. 4 Variance analysis results of content of paeoniflorin

表3 得膏率方差分析結(jié)果表明，影響得膏率的因素大小順序?yàn)锳＞C＞B，因素A對(duì)得膏率有明顯影響，因素B、C對(duì)得膏率無(wú)明顯影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），最優(yōu)工藝為A3B3C3；表4芍藥苷含量方差分析結(jié)果表明，影響含量的因素大小順序?yàn)锳＞C＞B，因素A、B、C對(duì)含量無(wú)明顯影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），最優(yōu)工藝為A3B2C3；綜合工業(yè)化大生產(chǎn)的特點(diǎn)，從成本、時(shí)間、降低能耗考慮，確定最佳提取工藝為A2B1C2，即炒白芍飲片加水煎煮2次，每次加水8倍量，每次煎煮1 h。

2.1.3 提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn) 稱取500 g 炒白芍飲片，共三份，分別按照最佳提取工藝進(jìn)行試驗(yàn)，煎液濾過(guò)，濾液合并，測(cè)定得膏率和芍藥苷含量，結(jié)果見(jiàn)表5。由表5 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果可知，優(yōu)化后的提取工藝可行，重現(xiàn)性較好。

表5 提取工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果Tab. 5 Verification test results of extraction technology

2.2 濃縮工藝考察

稱取500 g 炒白芍飲片，共三份，加水煎煮2 次，每次加水8 倍量，每次煎煮1 h，濾過(guò)，合并濾液，分別將濾液置于60℃下濃縮至不同的相對(duì)密度，觀察浸膏及實(shí)際生產(chǎn)的可行性，結(jié)果見(jiàn)表6。由表6 可知，濃縮至相對(duì)密度為1.18 （60℃）的清膏，不易掛壁，生產(chǎn)可行。根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況，確定本品濃縮至相對(duì)密度為1.16 ～1.20（60℃）。

表6 濃縮液相對(duì)密度的考察及結(jié)果Tab. 6 Investigation and results of relative density of concentrated liquid

2.3 干燥工藝考察

取優(yōu)選工藝制備的清膏，分別用不同溫度，進(jìn)行減壓干燥。以干燥后浸膏的性狀來(lái)考察最佳干燥溫度，結(jié)果見(jiàn)表7。由表7 可知，65℃、75℃、85℃干燥后的浸膏都較為疏松，但芍藥苷含量隨著溫度升高含量會(huì)有所減少，但減少幅度不大，綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)，干燥溫度選擇75℃較好。

表7 減壓干燥不同溫度的考察及結(jié)果Tab. 7 Investigation and results of vacuum drying at different temperatures

2.4 中試放大試驗(yàn)

為了進(jìn)一步驗(yàn)證參數(shù)的可行性，按上述優(yōu)選的制備工藝，進(jìn)行了中試放大試驗(yàn)，制備3 批中試樣品，結(jié)果見(jiàn)表8。由表8 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果可知，優(yōu)選的提取、濃縮與干燥工藝重現(xiàn)性和穩(wěn)定性均較好。

表8 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果Tab. 8 Verification test results

2.5 制粒工藝考察

2.5.1 輔料用量考察 分別取按配方比的炒白芍浸膏粉和糊精，混勻，干法制粒。以顆粒性狀為指標(biāo)，進(jìn)行單因素試驗(yàn)，考察糊精的用量，結(jié)果見(jiàn)表9。由表9 可知，浸膏粉直接干法制?；蚣舆m量糊精干法制粒，制得的顆粒成形性均較好。

表9 糊精用量的考察及結(jié)果Tab. 9 Investigation and results of amount of dextrin

2.5.2 干法制粒參數(shù)考察 分別取炒白芍浸膏粉和糊精，混勻后，進(jìn)行干法制粒。以顆粒的成形性為指標(biāo)，篩選干法制粒的工藝參數(shù)（擠壓壓力、送料頻率、壓片頻率），結(jié)果見(jiàn)表10。由表10 可知，在擠壓壓力為1.5 kgf、送料頻率為30 Hz、壓片頻率為30 Hz 時(shí)，制得的顆粒成形性較好。

表10 干法制粒的參數(shù)考察及結(jié)果Tab. 10 Investigation and results of parameters of dry granulation

2.5.3 樣品制備 參照“2.5”項(xiàng)下優(yōu)選的參數(shù)制備樣品，得炒白芍配方顆粒，測(cè)得的芍藥苷含量為9.21%。

3 討論

芍藥苷為炒白芍飲片中含量最高的成分，且2020 年版《中國(guó)藥典》將芍藥苷的含量測(cè)定作為檢驗(yàn)炒白芍飲片質(zhì)量的重要指標(biāo)，因此，本研究選擇芍藥苷含量作為提取工藝的評(píng)價(jià)指標(biāo)。有文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]，芍藥苷采用50%乙醇提取時(shí)，得膏率較高，但該法生產(chǎn)成本相對(duì)較高，同時(shí)，為了保證配方顆粒與傳統(tǒng)湯劑療效的一致性，本研究采用水煎煮法提取炒白芍飲片中的芍藥苷。芍藥苷受熱不穩(wěn)定、易水解，因此，本研究選擇60℃減壓濃縮與減壓干燥，且減壓干燥結(jié)果也進(jìn)一步驗(yàn)證了芍藥苷含量隨著溫度升高而減少。干法制粒不需經(jīng)過(guò)濕和熱的過(guò)程，且具有效率高、成本低等優(yōu)點(diǎn)，因此，炒白芍飲片提取液經(jīng)減壓濃縮、減壓干燥后，采用干法制粒。糊精可壓性與溶化性好，價(jià)格低廉，常作為配方顆粒的輔料，本研究中采用不同比例的糊精（0、15%、30%）制得的炒白芍配方顆粒色澤與成形性均較好，但考慮到浸膏粉存在一定的吸濕性，加入糊精，可降低浸膏粉和顆粒的吸濕性，故選擇加入適量的糊精。

4 結(jié)論

本研究最終確定的炒白芍配方顆粒制備工藝為：炒白芍飲片加8 倍量水煎煮2 次，每次1 h，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.16 ～1.20（60℃），75℃下減壓干燥，加適量糊精，混勻，干法制粒。干法制粒參數(shù)：擠壓壓力為1.5 kgf，送料頻率為30 Hz、壓片頻率為30 Hz，整粒，制得1 000 g 炒白芍配方顆粒。新工藝已完成中試，所得產(chǎn)品炒白芍配方顆粒質(zhì)量合格，其工藝簡(jiǎn)單、穩(wěn)定、可行，可供生產(chǎn)企業(yè)參考。