血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療PCI 術(shù)后MACE 的療效及安全性的Meta 分析

謝 龍，狄炳男，曲信彥，馮汝麗，萬 潔，林 謙

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100700；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 心內(nèi)科，北京 100078）

2012 年以來冠心病病死率逐年增高[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention,PCI）的問世和發(fā)展使得冠心病病人的生存及預(yù)后情況得到了很大的改善。有研究表明，PCI 術(shù)后即使規(guī)范使用指南推薦藥物干預(yù)，仍可能發(fā)生一系列主要不良心血管事件（Major adverse cardiovascular events,MACE），如：再狹窄、心源性或全因死亡、非致死性心肌梗死、血運(yùn)重建、嚴(yán)重心力衰竭和腦卒中等[2]。目前，PCI 術(shù)后仍需依靠長期抗血小板聚集以及調(diào)脂類藥物以減少其并發(fā)癥，但對于減少術(shù)后晚期MACE的發(fā)生以及部分臨床癥狀的改善仍鮮有對策。

近年來隨著研究的深入，中醫(yī)藥能夠多系統(tǒng)多靶點(diǎn)從不同角度提高介入術(shù)后患者的生存率和生命質(zhì)量。血府逐瘀湯為清代王清任所創(chuàng)，由當(dāng)歸、生地、桃仁、紅花、枳殼、赤芍等中藥組成，有活血化瘀之功，成為冠心病介入術(shù)后推薦方藥[3]。目前多項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)（Randomized controlled trial, RCT）結(jié)果證明，在術(shù)后常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用血府逐瘀湯其臨床療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療，但單個RCT 的證據(jù)強(qiáng)度相對較弱，且目前尚未有相關(guān)系統(tǒng)評價發(fā)表。所以，本研究使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來評價血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療PCI 術(shù)后MACE 的療效及安全性，以期為臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 PCI 術(shù)后常規(guī)口服西藥聯(lián)合血府逐瘀湯的RCT。

1.1.2 研究對象 冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)為公開發(fā)表的指南、原則、標(biāo)準(zhǔn)等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，且成功實(shí)施PCI手術(shù)者。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組采用指南推薦術(shù)后用藥[4]，包括抗血小板聚集、抗凝、擴(kuò)冠、調(diào)脂等藥物；試驗(yàn)組常規(guī)西藥加血府逐瘀湯（湯劑、顆粒劑、膠囊劑型不限，加減藥物、劑量不限） 治療，兩組用藥療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為MACE，包括復(fù)發(fā)心絞痛、心絞痛再入院、心梗再發(fā)、心力衰竭、再次血運(yùn)重建、心源性死亡、支架內(nèi)再狹窄、其它不良心血管事件；次要結(jié)局指標(biāo)包括總有效率、心絞痛有效率、心電圖有效率、左室射血分?jǐn)?shù)、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）樣本量過少（＜30）；（2）基線不可比或未說明基線可比；（3）試驗(yàn)組聯(lián)合針灸、穴位貼敷等其它中醫(yī)療法；（4）對照組使用中藥或中醫(yī)療法；（5）試驗(yàn)組聯(lián)合其它中藥；（6）無法獲得全文、無法使用的數(shù)據(jù)，相同數(shù)據(jù)不同研究僅納入一次。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索CNKI、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library、Google Scholar、Web of Science 共7 個數(shù)據(jù)庫，檢索從建庫至2021 年1 月25 日所有文獻(xiàn)。中文檢索主題或摘要包括：“血府逐瘀”“冠心病”“PCI”“經(jīng)皮冠狀動脈介入”“不良心血管事件”“MACE”“隨機(jī)”“RCT”等；英文檢索詞包 括：“Xuefu Zhuyu”“XFZY decoction”“Coronary Intervention”“Percutaneous”“Intervention”“Percu taneous Coronary Interventions”“Coronary Heart Disease”“Major Adverse Cardiovascular Events”等。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

檢索完成后由2 名人員分別進(jìn)行兩次篩選，經(jīng)兩次篩選后收集文章信息，相互核對所收集的信息，如有分歧則尋求第三方判定。所收集的具體內(nèi)容如：題目、第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)以及不良反應(yīng)情況等。

1.5 偏倚風(fēng)險評價

參照Cochrane 手冊對所納研究的偏倚風(fēng)險分別評判。如遇分歧則與第三方協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。針對連續(xù)性變量使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）合并；對于二分類變量使用相對危險度（RR）為效應(yīng)指標(biāo)。二者均以95%作為置信區(qū)間（CI），以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以I2判斷研究間的異質(zhì)性，當(dāng)異質(zhì)性較小時（P＞0.1，I2＜50%）用固定效應(yīng)模型合并分析；當(dāng)異質(zhì)性較大時（P＜ 0.1，I2＞50%），為明確其異質(zhì)性來源，可使用亞組分析或敏感性分析等手段，不能明確其來源者，用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析。同一結(jié)局指標(biāo)所納入研究個數(shù)n≥10，使用漏斗圖驗(yàn)證有無發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

嚴(yán)格依據(jù)檢索流程在各目標(biāo)數(shù)據(jù)庫檢索共計(jì)文獻(xiàn)1 384 篇，篩重、根據(jù)排納標(biāo)準(zhǔn)兩次篩選后，最后進(jìn)入Meta 分析的共有21 篇文獻(xiàn)。詳細(xì)流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig. 1 Literature screening process

2.2 納入研究的基本特征

最后共21 篇文獻(xiàn)納入本研究，涉及患者1 917例，試驗(yàn)組966 例，對照組951 例。其中，試驗(yàn)組最小樣本量15 例[18]，最大樣本量126 例[17]。試驗(yàn)組干預(yù)措施中共有3 種劑型，中藥湯劑或顆粒劑均為血府逐瘀湯或以血府逐瘀湯為底方加味，中成藥包括血府逐瘀膠囊及濃縮丸。對照組以指南推薦藥物治療為主。療程為1 周至1 年不等。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Tab. 1 Basic information of the included studies

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

所納的21 篇文獻(xiàn)中，各項(xiàng)試驗(yàn)均依據(jù)隨機(jī)分組，其中有6 項(xiàng)試驗(yàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法[11,14,16-19]，1 項(xiàng)采用區(qū)組隨機(jī)[13]，1 項(xiàng)采用SAS 隨機(jī)數(shù)字[23]。對于序列的隱藏，僅有1 項(xiàng)試驗(yàn)使用了密封信封[23]，余試驗(yàn)中均未提及分配序列隱藏。除2 項(xiàng)試驗(yàn)敘述使用雙盲[7,23]，其它均無盲法。所有研究均無充分信息判定是否對結(jié)局評價者使用盲法。所有研究均選擇性報告偏倚風(fēng)險較低，數(shù)據(jù)完整性較好，其它偏倚文章未提供足夠信息判定。各研究的偏倚風(fēng)險見圖2。

圖2 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險圖Fig. 2 Bias risk graph of included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

2.4.1 不良心血管事件（MACE） 共有13 項(xiàng)研究報告了MACE，其中，7 項(xiàng)研究報告了復(fù)發(fā)心絞痛，2項(xiàng)研究報告了心絞痛再入院，7 項(xiàng)研究報告了再狹窄，4 項(xiàng)研究報告了再次心梗，3 項(xiàng)研究報告了心源性死亡，以及1 項(xiàng)心力衰竭，1 項(xiàng)血運(yùn)重建，1 項(xiàng)腦卒中，1 項(xiàng)出血事件，1 項(xiàng)室性心律失常的報告?？傮wMACE 各項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小 （P= 0.58，I2= 0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：血府逐瘀湯加西藥減少PCI 術(shù)后MACE 的發(fā)生優(yōu)于單獨(dú)使用西藥（RR = 0.31，95% CI[0.24，0.39]，P＜0.000 01），見圖3。

圖3 MACE 的Meta 分析Fig. 3 Meta analysis of MACE

MACE 二級指標(biāo)中，有7 項(xiàng)試驗(yàn)報告了復(fù)發(fā)心絞痛，組間異質(zhì)性較?。≒= 0.87，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療在減少PCI 術(shù)后患者心絞痛復(fù)發(fā)的方面優(yōu)于單獨(dú)使用西藥（RR = 0.35，95% CI[0.24，0.51]，P＜0.000 01）見圖4。另外，在改善再狹窄、再發(fā)心梗以及心力衰竭、血運(yùn)重建、腦卒中、出血事件、室性心律失常方面血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療優(yōu)于單純西藥治療 （P＜0.000 01）。而在改善心絞痛再入院以及心源性死亡方面2 組療效相當(dāng)，無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.001），見表2。

圖4 復(fù)發(fā)心絞痛的Meta 分析Fig. 4 Meta analysis of recurrent angina

表2 不良心血管事件的Meta 分析Tab. 2 Meta analysis of MACE

2.4.2 總有效率 有7 項(xiàng)研究報告了總有效率，組間異質(zhì)性較?。≒= 0.87，I2= 0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：PCI 術(shù)后應(yīng)用血府逐瘀湯聯(lián)合西藥療效優(yōu)于單純西藥（RR = 1.19，95% CI[1.12，1.28]，P＜0.000 01），見圖5。

圖5 總有效率的Meta 分析Fig. 5 Meta analysis of the total effective rate

2.4.3 心絞痛有效率 有4 項(xiàng)研究報告了心絞痛有效率，組間異質(zhì)性較?。≒= 0.30，I2= 18%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：PCI 術(shù)后使用血府逐瘀湯能夠進(jìn)一步改善患者心絞痛情況，效果較單純西藥好（RR = 1.27，95% CI[1.14，1.40]，P＜0.000 01），見圖6。

圖6 心絞痛有效率的Meta 分析Fig. 6 Meta analysis of angina

2.4.4 心電圖有效率 有5 項(xiàng)研究報告了心電圖有效率，組間異質(zhì)性較?。≒= 0.30，I2= 17%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：PCI 術(shù)后應(yīng)用血府逐瘀湯聯(lián)合西藥在改善患者心電圖方面優(yōu)于單純西藥（RR = 1.37，95% CI[1.20，1.57]，P＜0.000 01），見圖7。

圖7 心電圖有效率的Meta 分析Fig. 7 Meta analysis of electrocardiogram

2.4.5 左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF） 有5 項(xiàng)研究報告了左室射血分?jǐn)?shù)，組間異質(zhì)性較?。≒= 1.00，I2= 0%），應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：血府逐瘀湯聯(lián)合西藥在提高PCI 術(shù)后患者LVEF 方面優(yōu)于單純西藥（RR = 4.83，95% CI[3.51，6.15]，P＜0.000 01），見圖8。

圖8 LVEF 的Meta 分析Fig. 8 Meta analysis of LVEF

2.4.6 不良反應(yīng) 6 項(xiàng)研究報告了不良反應(yīng)的發(fā)生[7,11,14,20-23]，其中，4 項(xiàng)研究試驗(yàn)組及對照組均無明顯不良反應(yīng)[7,11,20-21]。1 項(xiàng)研究報道了試驗(yàn)組出現(xiàn)4 例胃腸道反應(yīng)，2 例頭暈，對照組5 例胃腸道反應(yīng)，3 例頭暈，1 例皮疹，1 例貧血以及1 例肝損害[14]；另1 項(xiàng)研究報道了試驗(yàn)組出現(xiàn)1 例胃部不適，對照組無嚴(yán)重不良反應(yīng)[23]。上述不良反應(yīng)在停藥或及時對癥處理后均可緩解。提示加用血府逐瘀湯不會增加PCI 術(shù)后患者不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較好。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對納入文獻(xiàn)≥10 篇的結(jié)局指標(biāo)MACE 評價發(fā)表偏倚風(fēng)險，由漏斗圖觀察發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究集中于漏斗圖頂部，提示所納入研究樣本量尚可。1 項(xiàng)研究位于漏斗圖左下角，考慮可能與樣本量較少有關(guān)?？傮w而言散點(diǎn)在等效線兩側(cè)分布不均，可能有一定的發(fā)表偏倚?？赡芘c存在陰性結(jié)果研究未發(fā)表，所納入研究的樣本量不足、質(zhì)量不高等有關(guān)，見圖9。

圖9 MACE 的漏斗圖Fig. 9 Funnel plot of MACE

3 討論

PCI 術(shù)后MACE 的發(fā)生主要與再狹窄形成，炎癥反應(yīng)，血小板聚集和血栓形成，血管內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)不良以及新動脈粥樣硬化形成有關(guān)。目前PCI 術(shù)后主要以抗凝、抗血小板聚集以及降脂藥物治療為主，但常規(guī)西藥作用靶點(diǎn)較為單一，難以有效改善患者臨床癥狀，需長期服用，但可能會產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，減少遠(yuǎn)期MACE 的發(fā)生效果并不理想。近年來，中醫(yī)藥研究在各方面都取得了長足進(jìn)步。多項(xiàng)研究表明，在應(yīng)用常規(guī)西藥治療的同時，聯(lián)合使用中藥治療不僅能夠進(jìn)一步改善臨床癥狀，并且能夠減少遠(yuǎn)期MACE 的發(fā)生。

冠心病在中醫(yī)上可歸屬于“胸痹”“心痛”等范疇。雖然PCI 術(shù)是屬于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一種手段，但隨著現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者的不斷研究，認(rèn)識到PCI 術(shù)中對血管內(nèi)皮的機(jī)械損傷，會形成新的瘀血，最終導(dǎo)致瘀血阻滯、血脈不通，是術(shù)后MACE 發(fā)生的主要病機(jī)。而血府逐瘀湯具有活血化瘀的功效，切中病機(jī)，前期相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯能夠通過降低血脂、改善內(nèi)皮功能等多種調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)揮防治PCI 術(shù)后MACE發(fā)生的作用[26-27]。有研究表明，血府逐瘀湯處理人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞，能夠誘導(dǎo)生成過氧化氫，進(jìn)而激活相關(guān)途徑發(fā)揮促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移的能力[28]。彭哲等[29]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀膠囊能夠有效抑制球囊損傷后兔主動脈血管平滑肌細(xì)胞的增殖作用，減少脂質(zhì)過氧化物的損傷，進(jìn)而減少再狹窄的發(fā)生。

目前僅有益氣活血類中藥聯(lián)合常規(guī)西藥治療對PCI 術(shù)后患者M(jìn)ACE 影響的Meta 分析報道[30]，因其納入文獻(xiàn)的中藥種類較多，所得出結(jié)果難以評價單一方藥對PCI 術(shù)后的療效及安全性，并且僅研究了益氣活血中藥聯(lián)合西藥對MACE 的影響，對心功能、心電圖改善情況等其它重要結(jié)局指標(biāo)的關(guān)注不足。

本研究的局限性：①所納入的21 項(xiàng)研究中，均采用隨機(jī)分組，但其中僅有8 項(xiàng)研究詳細(xì)描述了隨機(jī)方法，僅有1 項(xiàng)研究提及采用密封信封隱藏分配序列，且由于中藥制劑的氣味、劑型、顏色不一，難以使用盲法，僅有2 項(xiàng)研究采用雙盲，因此治療效果可能被高估；②所納入研究中并非所有文獻(xiàn)均具體說明患者的中醫(yī)證型，干預(yù)療程1 周到1 年不等，以及中藥湯藥中藥物劑量、不同加減配伍均可能是異質(zhì)性的來源；③所納研究對PCI 術(shù)后患者遠(yuǎn)期隨訪不夠，難以評估血府逐瘀湯對PCI 術(shù)后患者晚期生活質(zhì)量改善情況以及減少M(fèi)ACE 發(fā)生的具體療效。針對PCI 術(shù)后晚期MACE 的發(fā)生需長期隨訪，且需要以國內(nèi)外公開發(fā)表的能反映真實(shí)情況的評價量表來評價患者生命質(zhì)量情況。通過對結(jié)局評價人員設(shè)置盲法，降低研究者主觀因素對研究結(jié)果的影響。

4 結(jié)論

血府逐瘀湯聯(lián)合西藥治療在減少PCI 術(shù)后患者M(jìn)ACE 的發(fā)生、總有效率、心絞痛有效率、心電圖有效率、增加左室射血分?jǐn)?shù)方面均優(yōu)于常規(guī)西藥治療，且不會增加不良反應(yīng)。提示血府逐瘀湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療PCI 術(shù)后MACE 的療效可觀，安全性較好，可以在臨床推廣應(yīng)用。今后仍需開展更多隨機(jī)雙盲、大樣本、多中心的RCT，嚴(yán)格按照流程施行，延長隨訪時間，進(jìn)一步為血府逐瘀湯聯(lián)合常規(guī)西藥干預(yù)PCI 術(shù)后MACE 的發(fā)生提供更多高質(zhì)量的臨床證據(jù)。