類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展

蘇雨荷，王 剛，文振華，田 鋒，李敬揚(yáng)

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院，株洲 412000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性、全身系統(tǒng)性的自身免疫性疾病，其主要病理特征為滑膜炎與腫脹、軟骨與骨破壞及血管翳[1]。RA與進(jìn)行性殘疾、系統(tǒng)性并發(fā)癥、早期死亡、社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本增加有關(guān)[2]，其中系統(tǒng)性并發(fā)癥主要包括心血管疾病、肺間質(zhì)病變、關(guān)節(jié)畸形、惡性腫瘤及抑郁癥等[3]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，RA 的全球發(fā)病率為 0.5%～1.0%，中國(guó)大陸地區(qū)發(fā)病率為0.42%，總患病人群約為500萬(wàn)，男女患病比例約為1∶4[4-7]。RA既造成患者身體機(jī)能、生活質(zhì)量和社會(huì)參與度的下降，也會(huì)給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5，8-9]。因此，對(duì)RA的規(guī)范化治療十分重要。近年來(lái)，有關(guān)RA的藥物研究越來(lái)越多，主要集中在對(duì)藥物作用機(jī)制的研究、臨床應(yīng)用以及新藥的開(kāi)發(fā)方面[10-11]。本文主要收集近年來(lái)RA的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展并對(duì)其進(jìn)行綜述。

1 RA的發(fā)病機(jī)制

RA的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，遺傳因素、環(huán)境因素、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、自身抗體等共同作用最終引起RA關(guān)節(jié)損傷、骨破壞及多系統(tǒng)疾病。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，RA的遺傳風(fēng)險(xiǎn)為60.0%，人類Ⅱ型白細(xì)胞抗原(HLA-Ⅱ)位點(diǎn)編碼可能含有共享表位(HLA-DRB1*01、HLA-DRB1*04)的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)分子，其與RA的發(fā)病密切相關(guān)。RA發(fā)病的危險(xiǎn)因素包括性別、吸煙、二氧化硅、牙周及腸道微生物群等。Josef S Smolen等[4]研究認(rèn)為，吸煙、牙周微生物等危險(xiǎn)因素可作為應(yīng)激源促進(jìn)關(guān)節(jié)黏膜部位細(xì)胞內(nèi)蛋白(組蛋白等)、基質(zhì)蛋白(纖維蛋白原、波形蛋白、膠原蛋白)瓜氨酸化或氨甲?；?，這些經(jīng)修飾的蛋白質(zhì)可作為自身抗原被抗原提呈細(xì)胞(APC)提呈并與MHC分子結(jié)合，之后傳遞給T細(xì)胞促使T細(xì)胞激活并分化為Th1、Th17或Tfh細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子并激活巨噬細(xì)胞及B細(xì)胞活化，促進(jìn)類風(fēng)濕因子(RF)和抗瓜氨酸合成蛋白抗體(ACPA)分泌。此外，自身抗原抗體結(jié)合形成自身免疫復(fù)合物，激活關(guān)節(jié)黏膜部位的成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等，引起白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、核因子-κB (NF-κB)受體活化因子配基(RANKL)等炎性介質(zhì)的分泌。自身免疫復(fù)合物的形成以及炎癥因子的持續(xù)分泌，使關(guān)節(jié)局部處于持續(xù)慢性炎癥損害狀態(tài)，導(dǎo)致血管翳形成、滑膜增生和破骨細(xì)胞增殖活化，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞[12-13]。

2 RA的藥物治療

RA關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞可由細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)共同作用引起，盡早抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生能有效阻止或減緩關(guān)節(jié)病變。RA一經(jīng)確診，應(yīng)及時(shí)給予規(guī)范化治療。《2018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中指出，RA的治療目標(biāo)是促進(jìn)疾病緩解或降低疾病活動(dòng)度，最終控制病情、減少致殘率，改善患者的生活質(zhì)量[14]。目前治療RA的藥物包括糖皮質(zhì)激素(GCs)，非甾體抗炎藥(NSAIDS)，傳統(tǒng)合成改善病情的抗風(fēng)濕藥物[csDMARDs，如甲氨蝶呤(MTX)、來(lái)氟米特(LEF)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)和環(huán)磷酰胺(CTX)]，生物類改善病情的抗風(fēng)濕藥物[bDMARDs，如腫瘤壞死因子(TNF-α)抑制劑、抗CD20抗體、抗IL-6受體抗體]，靶向合成類改善病情的抗風(fēng)濕藥物[tsDMARDs，如兩面神激酶(JAK)抑制劑]。

2.1GCs GCs是治療RA的經(jīng)典藥物。GCs可通過(guò)抑制花生四烯酸及前列腺素的生成與釋放、下調(diào)炎癥因子[TNF-α、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、IL-6]表達(dá)，從而產(chǎn)生快速抗炎鎮(zhèn)痛、緩解病情的效果[15]。Li Hua等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)， 將80名未經(jīng)治療的RA患者分為小劑量GCs+羥氯喹(HCQ)+MTX組及安慰劑+HCQ +MTX組，結(jié)果表明，小劑量GCs聯(lián)合HCQ和MTX可顯著改善ACR20和DAS28-ESR，延緩關(guān)節(jié)損傷放射學(xué)的進(jìn)展，并改善RA患者的早期臨床表現(xiàn)。因此，小劑量GCs的使用可改善RA患者的臨床癥狀，減緩影像學(xué)進(jìn)展并取得更好的預(yù)后。

2.2NSAIDS NSAIDS可抑制環(huán)氧化酶(COX)和前列腺素的合成，減輕患者的疼痛、發(fā)熱、炎癥及關(guān)節(jié)腫脹癥狀。在RA發(fā)病過(guò)程中，環(huán)氧化酶-2(COX-2)通過(guò)參與合成病理性前列腺素引起RA患者慢性炎癥及疼痛發(fā)熱等癥狀，而環(huán)氧化酶-1(COX-1)可保護(hù)胃黏膜、腎臟及血管內(nèi)皮[17]。阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸等傳統(tǒng)NSAIDS可同時(shí)抑制環(huán)氧化酶-1(COX-1)及COX-2。傳統(tǒng)NSAIDS具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用，但會(huì)增加胃腸道潰瘍、出血和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，并可能引起血壓升高等不良反應(yīng)。近年來(lái)研發(fā)的塞來(lái)昔布、依托考昔為選擇性COX-2抑制劑，可避免胃腸道潰瘍出血等情況[18]。

塞來(lái)昔布屬于選擇性COX-2抑制劑，有效性與安全性較高。塞來(lái)昔布通過(guò)抑制COX-2的活性減少前列腺素產(chǎn)生，從而促進(jìn)消炎鎮(zhèn)痛并緩解關(guān)節(jié)腫脹。此外，塞來(lái)昔布可減少因作用于COX-1而帶來(lái)的消化道出血及穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。1996年Lee S Simon等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于塞來(lái)昔布的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明，100、200、400 mg的塞來(lái)昔布在改善關(guān)節(jié)疼痛、腫脹方面與500 mg萘普生效果相當(dāng)；塞來(lái)昔布及萘普生ACR20應(yīng)答率均高于安慰劑，且200 mg的塞來(lái)昔布在第2、6周的ACR20應(yīng)答率均高于萘普生(P<0.05)。此外，塞來(lái)昔布引起消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)小于萘普生。因此，塞來(lái)昔布是一種鎮(zhèn)痛效果良好且消化道出血風(fēng)險(xiǎn)小的NSAIDS。

2.3csDMARDs csDMARDs包括MTX、LEF、CTX、SSZ等藥物。csDMARDs可延緩患者的病情發(fā)展，是國(guó)內(nèi)外指南共同認(rèn)可的一線藥物。

2.3.1MTX MTX是RA的錨定藥?！?018中國(guó)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》中提到，在一般情況下，2/3的 RA 患者單用MTX或與其他csDMARDs 聯(lián)用，即可達(dá)到治療目標(biāo)[14]。Bruce N Cronstein等[20]提出，MTX可通過(guò)抑制5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷 (AICAR)轉(zhuǎn)換酶，導(dǎo)致AICAR在細(xì)胞內(nèi)積聚并增加腺苷釋放，從而抑制炎癥和免疫反應(yīng)；MTX也可通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶，阻止二氫葉酸還原為四氫葉酸，導(dǎo)致一氧化氮合酶解偶聯(lián)，增加T細(xì)胞對(duì)凋亡的敏感性，降低免疫應(yīng)答；MTX還可通過(guò)增加腺苷釋放并抑制二氫葉酸還原來(lái)抑制NF-κB，從而抑制免疫反應(yīng)；此外MTX通過(guò)增加長(zhǎng)鏈非編碼RNA-21(lincRNA-p21)的表達(dá)直接和間接調(diào)節(jié)各種關(guān)鍵的免疫和炎癥過(guò)程。歐美國(guó)家研究顯示，歐美國(guó)家MTX的使用率高達(dá)83.0%，我國(guó)使用率僅為55.9%。因此，MTX在我國(guó)RA 治療領(lǐng)域的核心地位和作用應(yīng)得到進(jìn)一步鞏固和加強(qiáng)。

2.3.2羥氯喹(HCQ) HCQ屬于抗瘧藥，常用于病情輕、病程短的RA患者，常與其他DMARDs合用治療。HCQ在RA中的作用機(jī)制與干擾溶酶體活性、抑制抗原提呈反應(yīng)及Toll樣受體信號(hào)有關(guān)?！额愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中提到，HCQ有視網(wǎng)膜毒性，因此用藥前和治療期間應(yīng)每年檢查1次眼底，以監(jiān)測(cè)該藥可能導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損害[21]。Hui-Zi Li等[22]研究表明，使用HCQ的患者總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和總?cè)８视?TG)水平低于非HCQ使用者，而高密度脂蛋白(HDL)水平高于非HCQ使用者。此外，使用HCQ的RA患者糖尿病發(fā)病率會(huì)降低。因此，使用HCQ能改善RA患者的體內(nèi)代謝，降低心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。HCQ與其他DMARDs聯(lián)用對(duì)調(diào)控RA患者的代謝和預(yù)防心血管事件的發(fā)生可能是一個(gè)有效的輔助手段。

2.4bDMARDs bDMARDs是針對(duì)靶點(diǎn)的生物制劑，能迅速有效地延緩RA造成的關(guān)節(jié)損傷的進(jìn)展，被認(rèn)為是一種更直接、更明確和更有針對(duì)性的治療方法。近年來(lái)，bDMARDs得到了廣泛應(yīng)用。常見(jiàn)的bDMARDs有TNF-α抑制劑(阿達(dá)木單抗、依那西普、英夫利昔單抗、戈里木單抗)、抗IL-6受體抗體(托珠單抗)、抗CD20抗體(利妥昔單抗)、抗白細(xì)胞介素-1 (IL-1)受體抗體(阿納白滯素)等。但生物制劑可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此掌握生物制劑的適應(yīng)證、禁忌證及不良反應(yīng)十分重要。

2.4.1TNF-α抑制劑

2.4.1.1阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗是一種抗TNF-α的單克隆抗體，可用于治療RA、強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病等風(fēng)濕免疫疾病，是目前使用范圍最廣、安全性較高、療效好的TNF-α抑制劑。阿達(dá)木單抗與可溶性TNF-α具有高親和力，可通過(guò)阻斷TNF-α與細(xì)胞表面腫瘤壞死因子(TNF)受體(TNFR1或TNFR2)的結(jié)合而抑制其生物學(xué)功能，這一過(guò)程使促炎細(xì)胞因子、C-反應(yīng)蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞白細(xì)胞黏附分子-1 (ELAM-1)、血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)、細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)、MMP-1和MMP-3水平迅速下降。此外，阿達(dá)木單抗與TNF-α的結(jié)合可以激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞溶解。阿達(dá)木單抗還能抑制反向信號(hào)傳遞、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并下調(diào)促炎細(xì)胞因子的分泌。Michael E Weinblatt等[23]研究認(rèn)為，對(duì)于csDMARDs反應(yīng)不佳的RA患者可加用阿達(dá)木單抗，并且其最佳劑量為每2周皮下注射40 mg。阿達(dá)木單抗對(duì)于關(guān)節(jié)損害及臨床功能的影響也深受重視。Denis Poddubnyy等[24]研究表明，對(duì)MTX反應(yīng)不佳的活動(dòng)期RA患者來(lái)說(shuō)，使用阿達(dá)木單抗組在放射學(xué)進(jìn)展、ACR20、健康調(diào)查問(wèn)卷(HAQ)指數(shù)改善等方面均優(yōu)于安慰劑組，即阿達(dá)木單抗對(duì)于改善RA患者的臨床表現(xiàn)、減緩放射學(xué)進(jìn)展、改善患者身體功能均有較好的效果。此外，阿達(dá)木單抗安全可靠，使用該藥的患者在不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、感染率方面與安慰劑組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，阿達(dá)木單抗作為一種高效、安全的生物制劑可被廣泛應(yīng)用。但高昂的成本以及感染等不良事件仍影響阿達(dá)木單抗的普及和利用。

2.4.1.2英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種與人免疫球蛋白G1 (IgG1)中Fc區(qū)結(jié)合的嵌合單抗，含有鼠抗腫瘤壞死因子-α抗體的可變區(qū)(FAB)，可用于治療RA。英夫利昔單抗與可溶性TNF-α、已與受體結(jié)合的TNF-α和膜上附著的TNF-α結(jié)合，占據(jù)全部TNF-α位點(diǎn)，并抑制細(xì)胞因子與相關(guān)受體的結(jié)合，從而觸發(fā)對(duì)表達(dá)TNF-α的細(xì)胞的抗體和補(bǔ)體依賴性反應(yīng)[25]。Jingyang Li等[26]通過(guò)一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期研究也發(fā)現(xiàn)，英夫利昔單抗治療效果優(yōu)于MTX及安慰劑。英夫利昔單抗不僅可改善患者癥狀及生存質(zhì)量，使DAS28顯著降低，且經(jīng)濟(jì)有效，可用于中重度RA患者的治療。但感染、肺結(jié)核、惡心、瘙癢、惡性腫瘤的發(fā)生以及相對(duì)于csDMARDs較高的費(fèi)用限制了英夫利昔單抗的使用。

2.4.1.3依那西普 依那西普是第一種用于治療RA的TNF-α抑制劑，相較于其他TNF-α抑制劑，依那西普與TNF-α親和力高于TNF-α受體，易與可溶性TNF-α緊密結(jié)合，從而防止TNF-α與受體結(jié)合加重炎性反應(yīng)。在一項(xiàng)為期52周的TEMPO實(shí)驗(yàn)中，Lars Klareskog等[27]證明了依那西普聯(lián)合MTX的效果優(yōu)于單用MTX或依那西普，并且在延緩RA患者關(guān)節(jié)放射學(xué)進(jìn)展方面效果更佳，而兩者在安全性方面并無(wú)明顯差別。此外，與安慰劑組相比，依那西普組的臨床癥狀緩解率更高，并且其與MTX或SSZ聯(lián)合的治療效果也優(yōu)于三者的單藥治療。Sizheng Zhao等[28]研究認(rèn)為，依那西普聯(lián)合放射治療效果優(yōu)于單用csDMARDs或依那西普。在安全性方面，與阿達(dá)木單抗與英夫利昔單抗相比，使用依那西普后患者的不良反應(yīng)更少，停藥率更低，引起嚴(yán)重感染及活動(dòng)性結(jié)核概率也更低。但依那西普引起注射部位不適的概率高于阿達(dá)木單抗及英夫利昔單抗。綜上，依那西普是一種療效好、安全性高的TNF-α抑制劑，并且與csDMARDs聯(lián)用可更好地減輕癥狀，延緩放射學(xué)進(jìn)展。

2.4.2托珠單抗(TCZ) TCZ是一種重組人源化抗IL-6受體單抗，可通過(guò)抑制糖蛋白130(gp130)通路限制IL-6細(xì)胞因子作用。TCZ可通過(guò)靜脈或皮下注射給藥，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)推薦劑量為8 mg·kg-1，每4周給藥1次。TCZ可用于對(duì)csDMARDs或TNF-α抑制劑無(wú)效的中重度RA患者。G Jones等[29]通過(guò)一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)研究證明，在24周時(shí)使用TCZ的中重度RA患者達(dá)到20%的緩解 (ACR20) (69.9%vs52.5%，P<0.001)和疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)緩解率 (26.6%vs12.1%)均高于單用MTX。Norihiro Nishimoto等[30]通過(guò)總結(jié)6項(xiàng)臨床研究，對(duì)TCZ的長(zhǎng)期療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接受TCZ治療(5年以上的患者中，第5年時(shí)91.3%的患者達(dá)到了ACR20的療效標(biāo)準(zhǔn)，73.0%的患者達(dá)到了50%的緩解(ACR50)的療效標(biāo)準(zhǔn)，51.3%的患者達(dá)到70%的緩解(ACR70)的療效標(biāo)準(zhǔn)，59.7%的患者在第5年時(shí)達(dá)到臨床緩解(DAS28<2.6)，77.8%的患者可減少GCs使用，35.2%的患者可完全停用GCs，并且感染等不良事件發(fā)生率也未見(jiàn)升高[30]。Roy M Fleischmann等[31]對(duì)TCZ與MTX的聯(lián)合治療進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，TCZ聯(lián)合MTX可顯著減緩RA患者關(guān)節(jié)損傷的放射學(xué)進(jìn)展，其聯(lián)合用藥效果顯著優(yōu)于單用MTX[31]。綜上所述，TCZ是一種極優(yōu)秀的bDMARDs，臨床緩解能力遠(yuǎn)優(yōu)于MTX等csDMARDs，并且可顯著改善RA患者關(guān)節(jié)損傷的放射學(xué)進(jìn)展，其長(zhǎng)期使用的療效及安全性也十分可靠，并且可減少RA患者對(duì)GCs的使用率。但其高昂的成本及給藥方式限制了其應(yīng)用。

2.4.3利妥昔單抗 利妥昔單抗是一種嵌合的抗CD20抗體，由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab片段與人免疫球蛋白G1抗體恒定區(qū)Fc片段組成，可通過(guò)B細(xì)胞的凋亡、補(bǔ)體和抗體依賴的細(xì)胞毒作用等途徑耗竭B細(xì)胞，用于治療中重度RA。Frank Behrens等[32]研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)LEF反應(yīng)不佳的患者，加用利妥昔單抗可顯著提高ACR50應(yīng)答率(32%vs15%，P<0.02)，但該療法會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)(主要是感染和肌肉骨骼疾病)的發(fā)生率(20%vs2%)。Duncan Porter等[33]研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗對(duì)于中重度RA的療效優(yōu)于TNF-α抑制劑，不良事件方面無(wú)明顯差別，并且利妥昔單抗治療費(fèi)用明顯低于TNF-α抑制劑。綜上，利妥昔單抗單用臨床效果優(yōu)于TNF-α抑制劑，與LEF、MTX等csDMARDs聯(lián)用對(duì)于中重度RA有更好的作用，并且其治療費(fèi)用低于TNF-α抑制劑，因此是一種極有潛力的生物制劑。

2.5tsDMARDs tsDMARDs是指可多靶點(diǎn)治療的JAK抑制劑。JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶， JAKs的激活可以促使下游的信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(STAT)磷酸化，隨后，磷酸化的STAT二聚體被主動(dòng)運(yùn)送到細(xì)胞核內(nèi),調(diào)節(jié)基因表達(dá)，致使40多種細(xì)胞因子可通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路引起炎癥及免疫反應(yīng)。因此，JAK抑制劑可通過(guò)抑制JAK激酶來(lái)抑制免疫及炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療RA的作用。相比于csDMARDs及bDMARDs，JAK抑制劑有以下優(yōu)勢(shì)：相對(duì)分子質(zhì)量小，可口服給藥;可到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部，直接抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子;可針對(duì)多個(gè)細(xì)胞因子作用，起到多靶點(diǎn)治療效果。目前已知的JAK抑制劑包括托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼及菲戈替尼，前3種藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床使用，菲戈替尼還在臨床Ⅲ、Ⅳ期藥物試驗(yàn)階段[34]。

2.5.1托法替布 托法替布是首個(gè)在多項(xiàng)臨床研究中顯示出良好療效的JAK抑制劑，也是首批投入使用的tsDMARDs。托法替布與兩面神激酶1(JAK1)、兩面神激酶3(JAK3)有較高的親和性和特異性，可減弱JAK1/JAK3介導(dǎo)的IL-2、白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-6、白細(xì)胞介素-7(IL-7)、白細(xì)胞介素-15(IL-15)和白細(xì)胞介素-21(IL-21)以及干擾素信號(hào)，從而抑制免疫反應(yīng)，減輕炎癥，EULAR推薦托法替布用量為5 mg·次-1，口服，每日2次。Wilkinson B等[35]研究發(fā)現(xiàn)，托法替布組在ACR70、ACR20和ACR50應(yīng)答率、DAS28-ESR緩解率方面顯著高于MTX組；此外，在第6個(gè)月時(shí)，托法替布組的改良的夏普評(píng)分(mTSS)、糜爛評(píng)分和關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分增幅遠(yuǎn)小于MTX組。因此，托法替布單藥治療的臨床療效及減緩關(guān)節(jié)損傷放射學(xué)進(jìn)展效果均優(yōu)于MTX單藥治療[35]。Roy Fleischmann等[36]比較了托法替布聯(lián)合MTX、阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX及托法替布單藥治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托法替布聯(lián)合MTX療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗聯(lián)合MTX，且二者均優(yōu)于托法替布單藥治療。托法替布是一種有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)的tsDMARDs，其作用靶點(diǎn)更精準(zhǔn)，給藥方式更安全方便，療效優(yōu)于阿達(dá)木單抗，使其得到廣泛應(yīng)用，但托法替布仍需要更多前瞻性、多中心的試驗(yàn)以探究其長(zhǎng)期療效及安全性。

2.5.2巴瑞替尼 巴瑞替尼是第2種推出的JAK抑制劑，對(duì)JAK1及兩面神經(jīng)酶2(JAK2)選擇性高，而對(duì)JAK3選擇性較弱。巴瑞替尼可通過(guò)抑制Ⅰ型干擾素的分泌下調(diào)CD80/86的表達(dá)，也可抑制IL-6細(xì)胞因子的表達(dá)以及B細(xì)胞和致病T細(xì)胞向Th1細(xì)胞及Th17細(xì)胞分化，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡。食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)建議巴瑞替尼用量為2 mg，每日1次，用于治療中重度RA。Peter C Taylor等[37]研究表明，使用巴瑞替尼的患者其ACR20應(yīng)答率高于使用阿達(dá)木單抗及安慰劑的患者(ACR20：70%∶61%∶40%，P<0.05)。并且第12周時(shí)巴瑞替尼組DAS28、SDAI評(píng)分及HAQ-DI評(píng)分的改善也優(yōu)于阿達(dá)木單抗組(-2.24vs-1.95，P<0.001)。此外，第24周及第52周時(shí)巴瑞替尼組mTSS評(píng)分、糜爛評(píng)分和關(guān)節(jié)間隙狹窄評(píng)分增加均小于安慰劑組[37]。Roy Fleischmann等[38]進(jìn)行了為期52周的RA-BEGIN研究來(lái)評(píng)估巴瑞替尼對(duì)既往未接受過(guò)csDMARDs及bDMARDs治療的活動(dòng)期RA的療效。結(jié)果表明，巴瑞替尼效果優(yōu)于MTX(ACR20:77.0%vs62.0%),并且巴瑞替尼聯(lián)合MTX對(duì)于身體功能改善及減緩關(guān)節(jié)損傷的放射學(xué)進(jìn)展效果最佳。巴瑞替尼不僅可作為中重度RA患者對(duì)于csDMARDs及bDMARDs不耐受后的選擇，既往未接受治療的RA患者使用巴瑞替尼也可取得良好的臨床緩解效果并抑制關(guān)節(jié)損傷的放射學(xué)進(jìn)展。因此，巴瑞替尼是一種極有潛力的tsDMARDs，巴瑞替尼的廣泛應(yīng)用也將為RA患者帶來(lái)更好的預(yù)后。

2.5.3烏帕替尼 烏帕替尼是一種口服JAK抑制劑，對(duì)JAK1有更高的選擇性。烏帕替尼適用于對(duì)csDMARDs反應(yīng)較差的中重度RA患者，目前美國(guó)及歐盟建議使用量為15 mg·次-1，每日1次。Gerd R Burmester等[39]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究(RCT)對(duì)661名csDMARDs效果不佳的中重度RA患者進(jìn)行了研究。結(jié)果表明，烏帕替尼15 mg組及30 mg組療效顯著優(yōu)于安慰劑組(ACR20：64.0%∶66.0%∶36.0%)，并且烏帕替尼組取得中低疾病活動(dòng)度患者比例也高于安慰劑組。Roy Fleischmann等[40]對(duì)1 629名中重度RA患者進(jìn)行研究，比較了烏帕替尼與阿達(dá)木單抗及安慰劑的療效及安全性。結(jié)果表明，第12周時(shí)，烏帕替尼組ACR20應(yīng)答率高于阿達(dá)木單抗及安慰劑組(71.0%∶63.0%∶36.0%，P<0.001)，取得低疾病活動(dòng)度患者更多(29.0%∶18.0%∶6.0%，P<0.001)；第26周時(shí)，烏帕替尼組及阿達(dá)木單抗組放射學(xué)進(jìn)展均低于安慰劑組，2組間無(wú)明顯差別。另外，烏帕替尼在改善患者的生活質(zhì)量方面優(yōu)于阿達(dá)木單抗。烏帕替尼是一種極有潛力的tsDMARDs，中重度活動(dòng)期RA患者接受烏帕替尼聯(lián)合csDMARDs治療后，臨床體征和癥狀均有顯著改善，此外烏帕替尼可減緩患者的關(guān)節(jié)損傷放射學(xué)進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量，因此烏帕替尼可作為患者對(duì)于csDMARDs及bDMARDs反應(yīng)不佳時(shí)的替代藥物。

2.5.4菲戈替尼 菲戈替尼是一種JAK1抑制劑，目前在全球Ⅲ期藥物試驗(yàn)中已取得良好的臨床效果。Mark C Genovese等[41]進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、多中心的FINCH 2 Ⅲ期臨床研究，結(jié)果表明，200、100 mg菲戈替尼的療效以及在改善患者生活質(zhì)量等方面均優(yōu)于安慰劑組。因此，對(duì)于bDMARDs反應(yīng)不佳的中重度RA患者，改為菲戈替尼治療或可取得良好的療效。作為一種新型JAK1抑制劑，菲戈替尼對(duì)于中重度RA患者有著巨大的應(yīng)用潛力，但其長(zhǎng)期療效及安全性仍需更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

以上藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表1。

表1 RA藥物不良反應(yīng)

3 小結(jié)

RA作為一種以慢性炎癥為特征的自身免疫性疾病，可引起關(guān)節(jié)破壞、畸形和殘疾，RA帶來(lái)的眾多并發(fā)癥如心血管疾病、肺間質(zhì)病變等也嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及壽命，因此對(duì)RA的規(guī)范治療極為重要。2019年EULAR指南[42]指出，RA一經(jīng)診斷，應(yīng)立刻使用DMARDs藥物治療，MTX為治療RA的一線藥物，并且是聯(lián)合治療的基礎(chǔ)，當(dāng)csDMARDs療效不佳時(shí)，可加用bDMARDs或tsDMARDs聯(lián)合治療。csDMARDs與bDMARDs或tsDMARDs聯(lián)合治療不僅可取得良好的臨床效果，達(dá)到臨床緩解效果，并且可顯著改善患者的生活質(zhì)量及身體機(jī)能，抑制關(guān)節(jié)損傷的放射學(xué)進(jìn)展，因此聯(lián)合治療將成為RA治療的熱點(diǎn)。JAK抑制劑因其相對(duì)分子質(zhì)量小、多靶點(diǎn)作用、給藥途徑便捷等特點(diǎn)將成為未來(lái)RA藥物治療發(fā)展的新方向。