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    包合物的表征及在現(xiàn)代制劑中的應(yīng)用研究進(jìn)展

    2021-12-03 07:54:06蔡俊飛錢海珊馬云淑
    西北藥學(xué)雜志 2021年5期

    蔡俊飛,錢海珊,馬云淑

    (1.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,昆明 650500;2.云南省高校外用給藥系統(tǒng)與制劑技術(shù)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500;3.云南省傣醫(yī)藥與彝醫(yī)藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,昆明 650500)

    包合物屬于有機(jī)晶體,是指在輔料分子的空腔結(jié)構(gòu)中嵌入藥物分子而形成的獨(dú)特形態(tài)的分子囊[1]。

    包合物的包合材料有很多種,如環(huán)糊精及其衍生物、膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、尿素、對苯二酚等。目前,應(yīng)用較多的包合材料為環(huán)糊精(CD)及其衍生物、純膠。

    純膠既不溶于冷水,也不溶于乙醇、乙醚、三氯甲烷等有機(jī)溶劑,在熱水中易吸水膨脹,高溫時可成膠狀。純膠包合物制備工藝簡單、耗時短,其包合率明顯高于β-CD,其最優(yōu)包合方法是磁力攪拌法。

    1 包合物的表征手段

    1.1薄層色譜法(TLC) 藥物和CD形成的包合物與未包合藥物的比移值(Rf) 明顯不同,故TLC法以包合物有無薄層斑點(diǎn)、所形成的斑點(diǎn)數(shù)、Rf值與原藥物是否相同為根據(jù),選擇合適的薄層層析條件進(jìn)行分離鑒別,來驗(yàn)證包合物是否形成。通過TLC表征分析來證明草果揮發(fā)油-β-CD包合物的形成,證實(shí)了草果揮發(fā)油-β-CD包合物具備一定的濕熱穩(wěn)定性和抗光性[2]。

    1.2顯微鏡法和電鏡掃描法 由于揮發(fā)油的物理混合物與其包合物的晶格排列不同,在顯微鏡和掃描電鏡下,揮發(fā)油和包合物的形狀不同,因此可以通過分析兩者的晶體形態(tài)對包合物進(jìn)行表征。對香薷揮發(fā)油-β-CD包合物在掃描電子顯微鏡下放大觀察及成像的結(jié)果進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)包合之后,香薷揮發(fā)油從無規(guī)則的層狀結(jié)構(gòu)變?yōu)閱涡绷⒎襟w的晶體結(jié)構(gòu)[3]。

    1.3熱分析法 為了準(zhǔn)確地考察溫度對包合物中揮發(fā)性物質(zhì)的影響以及檢驗(yàn)包合物的形成,可從熱質(zhì)量分析圖譜中得到輔助證明。通過研究不同物質(zhì)的性質(zhì)隨溫度的改變而改變來判斷包合物是否包合成功。Su Wenqiang等[4]用差示掃描量熱法鑒定粉防己堿-羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)包合物,結(jié)果發(fā)現(xiàn),粉防己堿-HP-β-CD包合物在與粉防己堿近似位置出現(xiàn)峰,但由于粉防己堿和HP-β-CD之間存在相互作用,導(dǎo)致粉防己堿的熔點(diǎn)和其他性能輕微改變,粉防己堿-HP-β-CD包合物僅僅出現(xiàn)1個弱峰,且峰位較粉防己堿前移,粉防己堿吸熱峰位于225 ℃,粉防己堿-HP-β-CD包合物吸熱峰位于220 ℃,說明粉防己堿HP-β-CD包合物形成。陳剛等[5]制備銀杏內(nèi)酯N-磺丁基-β-CD包合物,采用差示掃描量熱法對包合物表征,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在包合物的差示掃描量熱圖譜中,藥物的特征吸收峰幾乎完全消失,說明銀杏內(nèi)酯N被完全包合在其中。

    1.4紫外-可見分光光度法 客體被CD、純膠等包合材料包合后,客體和包合材料之間會發(fā)生相互作用,從而導(dǎo)致客體包合前后的紫外光譜吸收曲線發(fā)生變化。紫外-可見分光光度法主要通過摩爾比法和連續(xù)變化法確定包合物的組成。并采用紫外-可見光譜的變化分析包合物的結(jié)構(gòu)和相互作用。馬小雙等[2]制備草果揮發(fā)油-β-CD包合物,紫外-可見分光光度法評價結(jié)果發(fā)現(xiàn),草果揮發(fā)油-β-CD包合物和β-CD無草果揮發(fā)油的特征吸收峰,草果揮發(fā)油與β-CD形成的物理混合物和草果揮發(fā)油在相同位置上有類似的吸收峰,制成包合物后,草果揮發(fā)油的特征峰消失,表明草果揮發(fā)油己經(jīng)被牢固包封在β-CD的空穴內(nèi),形成了一種新的化合物,說明包合物已經(jīng)形成。

    1.5X-射線衍射法 不同藥物和CD在同一角度處具有不同的晶間距,從而顯示出不同的衍射峰,藥物和β-CD的物理混合物顯示出的圖譜是藥物和β-CD單獨(dú)組分的疊加,而包合物的圖譜既不同于物理混合物又不同于藥物和CD,而是構(gòu)成一種新物相。Yousaf Abid Mehmood等[6]采用X-射線衍射法研制左羥丙哌嗪-HP-β-CD包合物,結(jié)果顯示,左羥丙哌嗪粉末在10°~30°范圍內(nèi)出現(xiàn)典型的尖銳結(jié)晶峰,左羥丙哌嗪-HP-β-CD包合物未產(chǎn)生任何尖峰,表明其具有無定形性質(zhì),在物理混合物的X-射線衍射圖譜中也可見左羥丙哌嗪相關(guān)的區(qū)分峰,但左羥丙哌嗪-HP-β-CD包合物制劑的衍射圖中無這些峰。表明在通過溶劑蒸發(fā)法制備的左羥丙哌嗪-HP-β-CD包合物制劑中,左羥丙哌嗪已從晶態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷B(tài),說明包合物制備成功。

    1.6核磁共振法(NMR) NMR法是指在電磁波照射下,處于磁場中的磁性原子的原子核會發(fā)生能級躍遷,同時產(chǎn)生吸收信號,根據(jù)吸收信號推測物質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的方法。如果藥物聚集在包合材料空腔中,空腔內(nèi)氫原子就會被藥物分子屏蔽,位移值會因此發(fā)生變化,而空腔外的氫原子則不會變化。但NMR法所用到的器械價格昂貴,同時存在某些組分容易影響平衡常數(shù)(K)測定等缺陷,因而限制了其廣泛應(yīng)用。通常情況下,對于芳香性藥物,可以采取氫核磁共振技術(shù)分析,而對非芳香性藥物,可以采取碳核磁共振技術(shù)分析。NMR法適用范圍廣,但儀器價格昂貴,一些組分影響K值測定等限制了其應(yīng)用和推廣。Zheng Huang等[7]制備辣椒素-HP-β-CD包合物,NMR結(jié)果顯示,辣椒素-HP-β-CD中的質(zhì)子H-3和H-5分別表現(xiàn)出-0.034、-0.024 ppm的向上偏移,且 H-3質(zhì)子的化學(xué)位移比H-5更高,因此,推斷出辣椒素的芳族部分可能靠近HP-β-CD腔的寬側(cè)。說明辣椒素-HP-β-CD包合物制備成功。

    1.7熒光光譜法 藥物被CD、純膠等包合材料包合后,熒光強(qiáng)度和發(fā)射波長均會發(fā)生一定改變,CD空腔的黏度會隨之增大,氧對藥物的熒光抑制作用有所降低。形成包合物后,藥物分子之間的接觸機(jī)會減少,導(dǎo)致熒光強(qiáng)度隨之增加。通常采用熒光偏振法、雙倒數(shù)法、熒光各相異性法等熒光光譜法判斷包合物是否形成[8],熒光光譜法具有高靈敏性,且操作簡便可行,但是僅適用于對具有熒光的物質(zhì)進(jìn)行分析。李進(jìn)霞等[9]利用超聲法制備氧氟沙星-HP-β-CD包合物,熒光光譜法進(jìn)行表征顯示,在氧氟沙星的水溶液中加入HP-β-CD溶液,隨著HP-β-CD溶液濃度增加,氧氟沙星的發(fā)射光譜會持續(xù)增強(qiáng),說明了氧氟沙星分子與CD分子之間形成了包合物。

    1.8圓二色譜法 圓二色譜法是研究具有光學(xué)活化性化合物結(jié)構(gòu)的有效方法。非手性藥物分子在CD手性空腔誘導(dǎo)下手性發(fā)生改變,產(chǎn)生圓二色譜信號。由于藥物分子具有發(fā)色團(tuán),它的不對稱性引起的左右兩圓偏振光具有不同的光吸收,將吸收系數(shù)之差對波長作圖即可得到圓二色譜圖,可測定分子的立體結(jié)構(gòu),判斷包合物是否形成。李海浪等[10]采用溶液攪拌法制備葉酸-HP-β-CD包合物,圓二色譜圖顯示,葉酸分子無手性和圓二色譜帶,而葉酸-HP-β-CD包合物具有明顯的圓二色譜信號,葉酸分子和包合物之間存在顯著差異,說明葉酸-HP-β-CD包合物形成。

    1.9毛細(xì)管電泳法 毛細(xì)管電泳在包合物的研究中具有廣泛的應(yīng)用,其原理是通過對主體和客體分子間的相互作用從而判斷包合物是否制備成功。采用電泳峰漂移法探索硫辛酸與CD和CD的衍生物在磷酸鹽緩沖液(PBS)中的相互作用。結(jié)果顯示,電泳峰漂移法可以通過測定硫辛酸與CD和CD衍生物形成的包合物的包合常數(shù),從而判斷包合物是否制備成功[11]。李曉峰等[12]采用毛細(xì)管電泳法測定β-CD與萘酚包合后的包合常數(shù),再與光譜法測定的包合常數(shù)進(jìn)行比較,證明包合物已經(jīng)形成。

    2 包合物在制劑中的作用

    2.1增加藥物的溶出度 CD包合物呈空心圓筒型,在腔體內(nèi)部是疏水的,在腔體外部是親水的。藥物被包合后,不溶于水的部分進(jìn)入CD空腔內(nèi),從而提高了難溶性藥物在水中的溶解能力。以HP-β-CD為包合載體,把艾葉揮發(fā)油包合在HP-β-CD中。結(jié)果顯示,與艾葉揮發(fā)油相比包合物溶解度明顯增加,且穩(wěn)定性得到較大提高[13]。恩替卡韋屬于難溶性藥物,采用不同β-CD衍生物進(jìn)行包合后可明顯改善其溶解度。恩替卡韋-2,6-二甲基-β-CD包合物的溶解度比恩替卡韋的溶解度提高了35.6倍[14]。

    2.2增加藥物的穩(wěn)定性 藥物分子的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)進(jìn)入到包合材料的空腔內(nèi),從而減少了藥物不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)與外界的接觸,增強(qiáng)了藥物分子穩(wěn)定性。把蒼艾揮發(fā)油制備成包合物后避免了揮發(fā)油的揮發(fā)、升華和氧化,提高了揮發(fā)油的穩(wěn)定性,為蒼艾揮發(fā)油的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)[15]。鳥嘌呤具有抗氧化的保護(hù)特性,可在體外保護(hù)DNA免受活性氧的損害,但鳥嘌呤由于其水溶性差而限制了在臨床應(yīng)用,當(dāng)采用β-CD及其衍生物作為包合材料對鳥嘌呤進(jìn)行包合后,鳥嘌呤在水中的溶解度顯著增大[16]。

    2.3提高藥物的生物利用度 許多難溶性藥物制備成包合物后,溶解度增大,滲透性也隨之增大,生物利用度有所提高。趙建彬等[17]制備了銀杏酯-HP-β-CD 包合物,提高了水溶性和吸收速率。食物中ω-6多不飽和脂肪酸與ω-3多不飽和脂肪酸的比例對于抑制炎癥的發(fā)生具有重要作用,紫蘇油添加到普通食品中可修飾兩者的比例。但紫蘇油在大范圍的溫度下都是液態(tài),所以紫蘇油的應(yīng)用受到限制。食品加工過程中將油添加到食品中會導(dǎo)致食品質(zhì)地發(fā)生不良變化。紫蘇油被γ-CD包合而粉末化,穩(wěn)定性和生物利用度有所提高[18]。王光明等[19]制備細(xì)辛腦-HP-β-CD包合物,結(jié)果發(fā)現(xiàn),包合物中細(xì)辛腦在家兔體內(nèi)的吸收量均顯著高于細(xì)辛腦,說明把細(xì)辛腦包合在HP-β-CD中可明顯提高細(xì)辛腦的生物利用度。

    2.4調(diào)節(jié)藥物的釋藥速度 將揮發(fā)性藥物制成CD包合物后,不僅可以防止揮發(fā)性物質(zhì)的揮散,還具有緩釋作用。郭誠誠等[20]用β-CD包合細(xì)辛后,釋放緩慢,降低其刺激作用。把利多卡因制備成一種包合物水凝膠制劑,可改善凝膠性質(zhì),含有利多卡因-β-CD包合物的凝膠緩釋效果更好[21]。沒食子酸是一種酚類化合物,具有抗氧化的活性,沒食子酸-HP-β-CD包合物可以平衡抗氧化性能,調(diào)節(jié)釋放速率。與原藥沒食子酸相比,沒食子酸與HP-β-CD形成的包合物可明顯緩慢釋放沒食子酸[22]。

    2.5隱藏藥物不良?xì)馕?,降低藥物的刺激?許多藥物具有明顯的不良?xì)馕痘驅(qū)ξ改c道具有較強(qiáng)的刺激性,將它們制成包合物后,藥物的刺激性和不良?xì)馕督档?。羅梓欣等[23]將通絡(luò)祛痛膏揮發(fā)油制成HP-β-CD包合物后,水溶性提高,阻止了在貯藏和使用過程中的揮發(fā)損失與氧化變質(zhì),改善了膏藥氣味重、易過敏、刺激性大和使用舒適感不佳等問題。

    2.6使液體藥物固體化 許多中藥中的揮發(fā)性成分都有較強(qiáng)的生物活性,但是揮發(fā)油一般為液態(tài),不方便攜帶和儲存,而且易揮發(fā)。將揮發(fā)油制備成包合物,使其固體化,然后再制備成散劑、顆粒劑、膠囊劑等劑型,方便揮發(fā)油的儲存和攜帶。馬小雙等[2]研究發(fā)現(xiàn),以β-CD為輔料分子,把草果揮發(fā)油制成包合物后,可以使草果揮發(fā)油固體化,不僅方便其儲存和攜帶,同時還具有緩釋作用。

    2.7包合技術(shù)和其他制劑技術(shù)結(jié)合的運(yùn)用

    2.7.1包合技術(shù)結(jié)合脂質(zhì)體技術(shù) 脂質(zhì)體指藥物被類脂質(zhì)雙分子層包封形成的微小囊泡,盡管脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)、粒徑、制備方法不同,但脂質(zhì)體作為藥物載體的相關(guān)技術(shù)已經(jīng)基本成熟。Cavalcanti I M F等[24]將β-拉帕醌制備成β-拉帕醌-HP-β-CD包合物,再將包合物制成脂質(zhì)體。結(jié)果包合物中β-拉帕醌的溶解度提高了近300倍,同時β-拉帕醌分子全部被包合到HP-β-CD空腔結(jié)構(gòu)內(nèi)。Hammoud Zahraa等[25]制備HP-β-CD-精油包合物,并通過乙醇注射法將HP-β-CD-精油包合物加載到脂質(zhì)體中制備成新型制劑,降低了精油的揮發(fā)性,克服了精油水溶性差和不穩(wěn)定性等特性,從而增加了精油的生物活性。Lina Zhang等[26]采用共蒸發(fā)法研究出一種氟比洛芬-HP-β-CD-脂質(zhì)體新型遞送系統(tǒng)。與氟比洛芬相比,氟比洛芬-HP-β-CD-脂質(zhì)體新型給藥系統(tǒng)顯著提高了氟比洛芬的生物利用度。

    2.7.2包合技術(shù)結(jié)合納米技術(shù) 納米纖維是指纖維直徑小于1 000 nm的超微細(xì)纖維,如將納米纖維植入織物表面,可形成一層穩(wěn)定的氣體薄膜,既可防水,又可防油,還對氣溶膠有阻擋性,納米纖維還可用于化工、醫(yī)藥等產(chǎn)品的提純、過濾等。Asli Celebioglu等[27]利用靜電紡絲技術(shù)制備了姜黃素-HP-β-CD和姜黃素-HP-γ-CD包裹復(fù)合納米纖維網(wǎng),姜黃素在靜電紡絲過程中未出現(xiàn)任何損失,姜黃素水溶性差,通過與CD的包合復(fù)合作用后得到了明顯改善,且隨著溶解度的提高,姜黃素在姜黃素-CD纖維網(wǎng)中的抗氧化作用也得以增強(qiáng)。

    2.7.3包合技術(shù)結(jié)合直接壓片技術(shù) 吳倩等[28]以磺丁基-β-CD為原料,采用飽和水溶液法制備姜黃素-磺丁基-β-CD包合物,并以直接壓片技術(shù)將姜黃素-磺丁基-β-CD包合物制備成舌下含片,不僅克服了姜黃素水溶性差的缺點(diǎn),還掩蓋了姜黃素的不良?xì)馕?。鐘繼昌等[29-30]把難溶于水、胃黏膜刺激性大的藥物右旋布洛芬制備成右旋布洛芬-β-CD包合物分散片,一方面保留了包合物增加溶解度和溶出度、掩蓋不良?xì)馕?、減小胃腸道刺激的優(yōu)點(diǎn);另一方面保留了分散片快速崩解、分散、溶出、服用方便的特點(diǎn)。所制備的右旋布洛芬-β-CD包合物分散片具有崩解迅速、溶出快、分散性好的優(yōu)點(diǎn)。

    2.7.4包合技術(shù)結(jié)合滲透泵技術(shù) 滲透泵片是以滲透壓作為釋藥能源的控釋片,其基本結(jié)構(gòu)是先將藥物與適宜輔料壓制成片芯,外包一層半透性物質(zhì)膜,后用激光在膜上打一個小孔,口服后可使藥物以恒定的速率釋放到片外。王利等[31]把水溶性差、生物利用度低的馬錢子堿制備成馬錢子堿包合物微孔滲透泵控釋片,不僅提高了馬錢子堿的水溶性和生物利用度,還有助于促進(jìn)其順利吸收進(jìn)入體循環(huán),以恒速緩慢釋放,從而降低馬錢子堿的毒性。

    3 結(jié)語

    目前包合技術(shù)與其他新技術(shù)的綜合運(yùn)用也被廣泛應(yīng)用于藥物制劑方面,例如包合技術(shù)結(jié)合納米技術(shù)、包合技術(shù)結(jié)合脂質(zhì)體技術(shù)、包合技術(shù)結(jié)合磁力技術(shù)等。包合技術(shù)和其他制劑新技術(shù)合用后形成新的藥物載體,不僅保留了包合物的優(yōu)點(diǎn),還結(jié)合了其他新技術(shù)的優(yōu)勢。

    隨著新材料和新技術(shù)的不斷發(fā)展,包合技術(shù)和藥用輔料不斷更新,包合技術(shù)和其他制劑新技術(shù)的合用也得到進(jìn)一步發(fā)展。包合物作為一種中間劑型,可作為散劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑等多種劑型的中間體,在現(xiàn)代制劑領(lǐng)域廣泛應(yīng)用,成為現(xiàn)代藥劑學(xué)中不可缺少的一部分。

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