不同維持劑量枸櫞酸咖啡因?qū)O早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合征撤機(jī)影響：前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究

黎小蘭 蔡岳鞠 張喆 李堅(jiān) 陳曉文 宋燕燕 周偉

（廣州市婦女兒童醫(yī)療中心1.兒童保健部；2.新生兒科，廣東廣州510623）

新生兒呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）是NICU病房中常見的呼吸系統(tǒng)疾病，多見于早產(chǎn)兒，胎齡越低，發(fā)生率越高。我國(guó)多中心研究顯示，胎齡24～＜25周、26～＜27周、28～＜29周、30～＜31周早產(chǎn)兒RDS發(fā)生率分別為100%、85.0%、81.0%、55.4%［1］。2019年RDS歐洲共識(shí)指南（以下簡(jiǎn)稱RDS指南）建議對(duì)于生后有自主呼吸的小胎齡早產(chǎn)兒，應(yīng)盡早給予無(wú)創(chuàng)輔助通氣及必要時(shí)的肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）治療，可減少氣管插管的發(fā)生率［2］。對(duì)于重癥RDS、無(wú)創(chuàng)通氣失敗的患兒，應(yīng)給予氣管插管。而長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣是支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。╮etinopathy of prematurity，ROP）、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）及顱內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）發(fā)生的高危因素［3］。因此，在盡可能提高RDS患兒存活率的同時(shí)應(yīng)最大程度減少潛在不良反應(yīng)，包括BPD。枸櫞酸咖啡因作為最常使用的甲基黃嘌呤類藥物，臨床最常用的負(fù)荷量為20 mg/kg，維持量為5～20 mg/kg［4］。研究表明高維持劑量的咖啡因臨床治療效果可能更有益于早產(chǎn)兒，但同時(shí)也可能會(huì)引起胃潴留、喂養(yǎng)不耐受、心動(dòng)過速等不良反應(yīng)，甚至導(dǎo)致NEC的發(fā)生［5］?？Х纫蚰壳爸饕糜谥委熢绠a(chǎn)兒呼吸暫停，而早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗的一個(gè)重要原因是撤機(jī)后頻繁呼吸暫停［6］。RDS指南指出咖啡因治療有助于撤機(jī)成功。但其最佳治療時(shí)間及治療劑量并沒有達(dá)成共識(shí)［7］。有報(bào)道顯示，高維持劑量的咖啡因（10 mg/kg）能降低極早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗率，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，其評(píng)估的主要內(nèi)容是撤機(jī)前48 h內(nèi)使用咖啡因治療對(duì)撤機(jī)成功率的影響［8］。但臨床工作中，對(duì)于極早產(chǎn)兒咖啡因的首次使用時(shí)間建議于生后24 h內(nèi)開始使用，其對(duì)極早產(chǎn)兒RDS撤機(jī)的影響尚不清楚。因此，本研究擬通過隨機(jī)對(duì)照分組，探索在生后早期使用不同維持劑量咖啡因?qū)μg≤32周極早產(chǎn)兒RDS撤機(jī)成功率及相關(guān)臨床并發(fā)癥的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2018年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心出生的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡≤32周，出生后表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，胸片符合RDS診斷標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)創(chuàng)輔助通氣失敗需氣管插管者；（2）機(jī)械通氣時(shí)間超過48 h；（3）出生后30 min轉(zhuǎn)入NICU治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有青紫型先天性心臟??；（2）有喉氣道畸形、遺傳代謝性疾??；（3）放棄治療自動(dòng)出院者。研究期間符合標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒共162例，男85例，女77例。本研究已獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（穗婦兒科倫第178A01號(hào)），患兒家屬知情并簽署同意書。

1.2 治療方法

本研究為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將納入的早產(chǎn)兒隨機(jī)分為咖啡因高劑量組（n=81）和低劑量組（n=81）。兩組患兒出生后根據(jù)新生兒復(fù)蘇流程進(jìn)行評(píng)估并干預(yù)，包括早期無(wú)創(chuàng)輔助支持，對(duì)無(wú)創(chuàng)通氣失敗者及時(shí)給予氣管插管。無(wú)創(chuàng)通氣失敗指：（1）出生后經(jīng)矯正通氣步驟后自主呼吸無(wú)或弱、心率低于60次/min；或（2）在無(wú)創(chuàng)通氣下頻繁出現(xiàn)呼吸暫停伴心率、血氧下降；或（3）在高參數(shù)無(wú)創(chuàng)通氣下仍表現(xiàn)為明顯呼吸困難，伴低氧血癥和二氧化碳潴留。機(jī)械通氣模式采用同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）+容量保證（volume guarantee，VG）+壓力支持（pressure support ventilation，PSV）模式，目標(biāo)潮氣量初設(shè)為5 mL/kg，呼 吸 頻 率（respiratory rate，RR）40次/min，呼氣末正壓（positive end-expiratory pressure，PEEP）6 cm H2O，吸氣時(shí)間（inspiratory time，Ti）0.35 s，吸入氧濃度（fraction of inspired oxygen，F(xiàn)iO2）30%，呼吸機(jī)參數(shù)根據(jù)患兒氧合情況和血?dú)膺M(jìn)行調(diào)整。PS在生后6 h內(nèi)通過氣管導(dǎo)管內(nèi)滴入，首劑為200 mg/kg的豬肺磷脂注射液，必要時(shí)給予第2～3劑（100 mg/kg）。其余基礎(chǔ)治療包括暖箱保暖、心電血氧監(jiān)護(hù)、早期微量喂養(yǎng)、腸外靜脈營(yíng)養(yǎng)、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等處理措施。兩組患兒均于生后6 h內(nèi)給予枸櫞酸咖啡因治療（規(guī)格：1 mL∶20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：23067，意大利凱西制藥公司），首劑負(fù)荷量均為20 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈滴注，24 h后分別給予10 mg/kg的維持劑量，每天1次（高劑量組）和5 mg/kg的維持劑量，每天1次（低劑量組）。當(dāng)早產(chǎn)兒達(dá)完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，咖啡因改為口服方式，口服劑量同靜脈給藥劑量。停藥指征為撤機(jī)成功后無(wú)呼吸暫停超過7 d，且糾正胎齡≥34周。

1.3 觀察指標(biāo)

由專人記錄以下各項(xiàng)信息：（1）患兒出生史：包括性別、胎齡、出生體重、分娩方式、5 min Apgar評(píng)分、氣管插管地點(diǎn)（分娩間或病房）；（2）母親孕產(chǎn)史：包括產(chǎn)前足療程地塞米松使用、有無(wú)B族鏈球菌（group BStreptococcus，GBS）感染、胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎、妊娠糖尿病、妊娠高血壓；（3）主要觀察指標(biāo)為：撤機(jī)后48 h內(nèi)的再插管率；（4）次要觀察指標(biāo)：撤機(jī)失敗原因（頻繁呼吸暫停、明顯呼吸困難伴血氧不能維持、無(wú)創(chuàng)通氣參數(shù)較高）、總機(jī)械通氣時(shí)間（有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)）、氧療時(shí)間、PS使用情況、住院時(shí)間、住院期間并發(fā)癥（BPD、ROP、NEC、IVH）、不良反應(yīng)（心動(dòng)過速、高血壓、喂養(yǎng)不耐受）、達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間、體重增長(zhǎng)情況（平均每天體重增長(zhǎng)量、出院時(shí)體重）。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

撤機(jī)失敗指拔管后48 h內(nèi)出現(xiàn)：（1）頻繁呼吸暫停伴心率、血氧下降，無(wú)創(chuàng)通氣支持不能改善者；（2）撤機(jī)后出現(xiàn)明顯呼吸困難表現(xiàn)，二氧化碳明顯潴留，血氧不能維持者；（3）無(wú)創(chuàng)通氣模式參數(shù)較高，F(xiàn)iO2超過60%持續(xù)超過1 h。

RDS、BPD、ROP、NEC、IVH的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第4版《實(shí)用新生兒學(xué)》［9］；心動(dòng)過速指安靜時(shí)心率超過180次/min，排除發(fā)熱、感染、液體超負(fù)荷影響；高血壓指血壓超過同日齡新生兒收縮壓或舒張壓的第95百分位數(shù)；喂養(yǎng)不耐受診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）胃殘余量超過前一次喂養(yǎng)量的50%，伴有嘔吐和/或腹脹；或（2）喂養(yǎng)計(jì)劃失敗，包括減少、延遲或中斷腸內(nèi)喂養(yǎng)［10］。

1.5 撤機(jī)指征

有創(chuàng)呼吸機(jī)拔管指征：（1）目標(biāo)潮氣量5 mL/kg時(shí)監(jiān)測(cè)的吸氣峰壓（peak inspiratory pressure，PIP）15～20 cm H2O，F(xiàn)iO2＜40%，RR降至10～15次/min時(shí)自主呼吸強(qiáng)，無(wú)明顯呼吸困難，經(jīng)皮血氧飽和度＞90%；（2）原發(fā)疾病改善、病情好轉(zhuǎn)，X線胸片提示肺部原發(fā)病變明顯吸收或好轉(zhuǎn)。拔管后均給予無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)支持，開始模式選擇經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation，NIPPV），參數(shù)為PIP 15～20 cm H2O，PEEP 6～8 cm H2O，Ti 0.5～0.6 s，RR 30～40次/min。后續(xù)隨著病情好轉(zhuǎn)逐漸下調(diào)參數(shù)并改經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣（nasal continuous positive airway pressure，nCPAP）模式。無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)撤機(jī)指征：nCPAP模式下PEEP 2～3 cm H2O，F(xiàn)iO2＜30%時(shí)自主呼吸好，無(wú)明顯呼吸暫停及呼吸困難表現(xiàn)，經(jīng)皮血氧飽和度＞90%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

兩組患兒在性別、胎齡、出生體重、分娩方式、5 min Apgar評(píng)分、氣管插管地點(diǎn)（分娩間或病房）、分娩前使用足療程地塞米松、GBS感染、胎膜早破≥18 h、絨毛膜羊膜炎、妊娠糖尿病、妊娠高血壓等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

2.2 撤機(jī)后48 h內(nèi)的再插管率及撤機(jī)失敗原因

高劑量組撤機(jī)后48 h內(nèi)有5例（6%）需要重新插管，原因包括頻繁呼吸暫停4例，撤機(jī)后明顯呼吸困難1例；低劑量組撤機(jī)后48 h內(nèi)有13例（16%）需要重新插管，原因包括頻繁呼吸暫停10例，撤機(jī)后明顯呼吸困難2例，無(wú)創(chuàng)通氣模式參數(shù)較高1例；低劑量組撤機(jī)后48 h內(nèi)再插管率高于高劑量組（χ2=4.000，P=0.046）。

2.3 住院期間輔助通氣及體重增長(zhǎng)情況

高劑量組患兒總機(jī)械通氣時(shí)間及氧療時(shí)間均短于低劑量組（P＜0.05）；兩組患兒PS治療量＞200 mg/kg所占比例比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；高劑量組患兒達(dá)全腸內(nèi)喂養(yǎng)時(shí)間稍快于低劑量組，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患兒住院時(shí)間、平均每天體重增長(zhǎng)、出院時(shí)體重比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患兒住院期間輔助通氣及體重增長(zhǎng)情況比較

2.4 主要并發(fā)癥和不良反應(yīng)

兩組患兒主要并發(fā)癥（BPD、ROP、NEC、IVH）和不良反應(yīng)（心動(dòng)過速、高血壓、喂養(yǎng)不耐受）發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒主要并發(fā)癥和不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

新生兒RDS是導(dǎo)致早產(chǎn)兒傷殘和死亡的重要原因，有資料顯示，RDS致殘率和病死率分別高達(dá)30%和25%［11］。對(duì)于RDS患兒，早期給予有效的干預(yù)措施，可以明顯降低氣管插管率、BPD發(fā)生率及病死率。RDS指南強(qiáng)烈推薦早期CPAP聯(lián)合PS治療RDS，理念是使無(wú)創(chuàng)呼吸支持最大化應(yīng)用，從而最大程度降低有創(chuàng)機(jī)械通氣。因?yàn)橛袆?chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、BPD、氣胸、腦損傷等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增高，會(huì)相應(yīng)增加患兒住院時(shí)間、病死率及各種不良并發(fā)癥的發(fā)生率［12］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)BPD多中心研究結(jié)果顯示BPD更多發(fā)生在出生胎齡＜32周的男性極低出生體重兒中，而呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、常頻機(jī)械通氣是BPD發(fā)生的高危因素［13］。極早產(chǎn)兒拔管后48 h內(nèi)重新插管可增加BPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［14］。因此，對(duì)于胎齡＜32周的早產(chǎn)兒，應(yīng)盡量避免有創(chuàng)機(jī)械通氣，但對(duì)于無(wú)創(chuàng)通氣失敗的重癥RDS患兒仍需要?dú)夤懿骞?，?duì)于這部分患兒，采用有效措施減少有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，避免撤機(jī)后重復(fù)插管有相當(dāng)重要的臨床意義。

早產(chǎn)兒撤機(jī)失敗的一個(gè)主要原因?yàn)槌窓C(jī)后頻繁呼吸暫停，這與早產(chǎn)兒呼吸中樞、肺及各呼吸肌發(fā)育不成熟有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)出生體重＜1 250 g的早產(chǎn)兒撤機(jī)后需重新插管的患兒中，撤機(jī)失敗原因中有65%為呼吸暫停和心動(dòng)過緩［15］。撤機(jī)后重新插管將延長(zhǎng)有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，增加BPD、IVH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及病死率［16］。目前RDS指南建議在無(wú)創(chuàng)通氣及PS的支持治療下，早期使用咖啡因治療有助于減少呼吸暫停，促進(jìn)撤機(jī)成功。但咖啡因的最佳治療時(shí)間及治療劑量并沒有達(dá)成共識(shí)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)生后48 h內(nèi)使用咖啡因治療除了可明顯改善呼吸暫停外，對(duì)減少極低出生體重兒不良結(jié)局的發(fā)生也有幫助，包括BPD、ROP、IVH［17-18］。目前臨床上推薦的咖啡因負(fù)荷量均為20 mg/kg，但其最佳維持劑量尚不統(tǒng)一，范圍多在5～20 mg/kg。在一項(xiàng)針對(duì)胎齡＜28周的早產(chǎn)兒回顧性研究中發(fā)現(xiàn)10 mg/(kg·d)的高咖啡因維持劑量治療效果優(yōu)于5 mg/(kg·d)的低維持劑量，可顯著降低臨床需要干預(yù)的比例［19］。Wan等［20］發(fā)現(xiàn)高維持劑量（10 mg/kg）咖啡因治療可明顯降低早產(chǎn)兒呼吸暫停，降低拔管失敗率，而不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究中，兩組患兒均于生后6 h內(nèi)給予負(fù)荷量咖啡因治療并在24 h后改維持劑量，在首次給藥時(shí)間方面符合RDS指南建議的早期用藥，這與我們科室長(zhǎng)期自備藥有關(guān)，可根據(jù)需要隨時(shí)給予。兩組患兒撤機(jī)失敗率總共為11.1%（18/162），其中撤機(jī)后頻繁呼吸暫停所占比例最高，占78%（14/18），結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)告一致［21］。這部分重癥RDS患兒早期經(jīng)有創(chuàng)機(jī)械通氣及補(bǔ)充PS治療后，隨著肺順應(yīng)性改善及呼吸機(jī)參數(shù)下調(diào)至撤機(jī)，有創(chuàng)通氣時(shí)間不長(zhǎng)，但由于撤機(jī)后胎齡仍小，呼吸中樞、呼吸肌肉發(fā)育未成熟，缺少了有力的呼吸支持后出現(xiàn)頻繁的呼吸暫停是這部分病人需重新插管的原因，而咖啡因治療能迅速有效地提高呼吸中樞對(duì)二氧化碳的敏感性，興奮呼吸，減少呼吸暫停，提高每分鐘通氣量，改善肺功能和臨床氧合，降低撤機(jī)失敗率。而隨著胎齡和新生兒代謝率增加，咖啡因的半衰期縮短，高維持劑量咖啡因更有利于維持更高的血藥濃度，從而更好作用于呼吸中樞。此外，由于撤機(jī)失敗率的減少，高劑量組的總機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間均短于低劑量組，但兩組患兒BPD、ROP、NEC、IVH的發(fā)生率并無(wú)差異。我們認(rèn)為低劑量組患兒雖然總機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng)，但重新插管原因多為頻繁呼吸暫停，需要的呼吸機(jī)參數(shù)及吸氧濃度并不高，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)及胃腸道喂養(yǎng)影響不大，而ROP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更多與低胎齡、高吸氧濃度有關(guān)［22］，說(shuō)明兩種不同維持劑量的咖啡因治療是安全有效的。

枸櫞酸咖啡因可拮抗存在于心臟、胃腸道、血管、呼吸及大腦細(xì)胞表面的A1和A2受體，引起心動(dòng)過速、喂養(yǎng)不耐受、高血壓、高血糖等不良反應(yīng)［23］。研究發(fā)現(xiàn)母孕期攝入咖啡因可影響胎兒宮內(nèi)的生長(zhǎng)速度，增加出生時(shí)低出生體重兒和小于胎齡兒的發(fā)生率，對(duì)體重增長(zhǎng)的影響可延續(xù)到生后，原因可能與咖啡因增加基礎(chǔ)代謝及能量消耗有關(guān)［24-25］。在本研究中，我們并未發(fā)現(xiàn)兩種不同劑量的咖啡因在心動(dòng)過速、高血壓、喂養(yǎng)不耐受及體重增長(zhǎng)方面出現(xiàn)差異性，同樣說(shuō)明咖啡因治療是安全的。但由于體重增長(zhǎng)受影響的因素較多，包括能量攝入與消耗各方面的評(píng)估，可能需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)方案進(jìn)行研究。

綜上所述，對(duì)于胎齡≤32周的早產(chǎn)兒RDS，在早期無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣失敗需有創(chuàng)機(jī)械通氣下，生后6 h內(nèi)給予負(fù)荷量咖啡因治療，24 h后改高維持劑量的咖啡因（每日10 mg/kg）治療更有利于降低撤機(jī)失敗率，減少總機(jī)械通氣時(shí)間和氧療時(shí)間，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。本研究不足之處為單中心研究，樣本量不大，可能存在結(jié)果偏倚，且未對(duì)出院后早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育進(jìn)行追蹤隨訪，今后需擴(kuò)大樣本量和進(jìn)行多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。