兒童嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素分析

任路 李慧雯 熊莉婭 陳佩瑜 耿嵐嵐

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心消化科，廣東廣州510120）

嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）是以胃腸道中嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophil，EOS）異常浸潤為特征的慢性胃腸道疾?。?］。EGE可發(fā)生于任何年齡，臨床表現(xiàn)多樣，內(nèi)鏡下表現(xiàn)無特異性，伴或不伴外周血EOS增多。EGE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與免疫功能異常反應(yīng)、遺傳因素、藥物、感染等因素有關(guān)。治療上常以回避飲食結(jié)合抗過敏藥、抑酸劑、白三烯受體拮抗劑作為首選方案，當(dāng)效果欠佳或病情反復(fù)時可能使用糖皮質(zhì)激素治療。兒童EGE的治療目前尚無統(tǒng)一的共識或指南，出于對糖皮質(zhì)激素使用依據(jù)的不明確和不良反應(yīng)的擔(dān)憂，部分患兒的治療可能相對保守，從而造成了病情的繼續(xù)進(jìn)展或反復(fù)，并使后續(xù)治療難度增加。如果能明確糖皮質(zhì)激素使用依據(jù)，優(yōu)化治療方案，將更有利于疾病轉(zhuǎn)歸和降低治療費(fèi)用?，F(xiàn)回顧性總結(jié)我院近年收治的EGE患兒的臨床資料，分析兒童EGE臨床特征和治療方案的關(guān)系，探討兒童EGE使用糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2012年1月至2020年12月廣州市婦女兒童醫(yī)療中心收治的EGE患兒182例為研究對象，根據(jù)治療過程中是否使用糖皮質(zhì)激素分為激素組和對照組。EGE診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：（1）存在胃腸道癥狀；（2）胃腸道黏膜病理活檢見1個以上部位的EOS浸潤［≥20個EOS/高倍鏡視野（high-power field，HPF）］或高EOS腹水；（3）排除其他引起EOS增高的疾病，如EOS增多癥、寄生蟲感染、自身免疫性疾病、炎癥性腸病等。

1.2 方法

內(nèi)鏡和病理：胃鏡檢查至十二指腸降部，腸鏡檢查至回腸末端，取胃竇、十二指腸、回腸末端、回盲部/升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸/直腸黏膜行病理學(xué)檢查。所取黏膜用10%甲醛固定，病理切片，行蘇木精-伊紅染色及Giemsa染色。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。logistic單因素和多因素回歸分析篩選出兒童EGE使用糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料和分類

共納入符合EGE診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒182例，其中激素組36例，對照組146例，糖皮質(zhì)激素使用率為19.8%。男125例，女57例，年齡3個月至13歲，平均年齡（5±4）歲，有過敏史38例（20.9%），主要表現(xiàn)為食物過敏、藥物過敏、濕疹、過敏性鼻炎等。臨床癥狀分為一般胃腸道癥狀（腹痛、嘔吐、腹脹）101例（55.5%），腹瀉61例（33.5%），血便59例（32.4%），營養(yǎng)不良63例（34.6%）。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：按照各年齡標(biāo)準(zhǔn)確診貧血（1月齡～＜90 g/L，4月齡～＜100 g/L，6月齡～＜110 g/L，≥6歲＜120 g/L）43例（23.6%），外周血EOS計(jì)數(shù)升高（＞0.6×109/L）32例（17.6%），血清白蛋白下降（＜35 g/L）58例（31.9%），血清總IgE升高（＞200 IU/mL）85例（46.7%）。內(nèi)鏡下觀察，黏膜出現(xiàn)一般病變135例（包括充血水腫、糜爛、結(jié)節(jié)樣改變，74.2%），潰瘍/狹窄39例（21.4%）。黏膜病理顯示EOS浸潤平均計(jì)數(shù)（42±13）個/HPF，浸潤部位平均（2.8±1.0）個。

2.2 激素組和對照組臨床資料比較

激素組患兒血便、貧血、黏膜潰瘍/管腔狹窄的比例，以及黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)明顯高于對照組（P＜0.05）；激素組白蛋白水平明顯低于對照組（P＜0.05）。兩組患兒年齡、性別、過敏史，一般胃腸道癥狀、腹瀉、營養(yǎng)不良、內(nèi)鏡下黏膜一般病變的比例，外周血EOS計(jì)數(shù)、血清總IgE水平、EOS浸潤部位比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 激素組和對照組臨床資料比較

2.3 logistic回歸分析

將是否使用糖皮質(zhì)激素設(shè)為因變量（是=1，否=0），將血便（有=1，無=0）、貧血（有=1，無=0）、黏膜潰瘍/管腔狹窄（有=1，無=0）、白蛋白下降（有=1，無=0）、黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)（連續(xù)變量）作為自變量，行l(wèi)ogistic單因素回歸分析，結(jié)果顯示EGE患兒使用糖皮質(zhì)激素治療可能與臨床出現(xiàn)血便、血清白蛋白水平下降、內(nèi)鏡下黏膜潰瘍/管腔狹窄、黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)升高相關(guān)，與患兒貧血無相關(guān)性（表2）。logistic多因素回歸分析顯示內(nèi)鏡下黏膜潰瘍/管腔狹窄、黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)升高是兒童EGE使用糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素（表3）。

表2 EGE患兒使用糖皮質(zhì)激素治療的單因素logistic回歸分析

表3 EGE患兒使用糖皮質(zhì)激素治療多因素logistic回歸分析

3 討論

EGE的治療方案主要分為飲食回避、藥物和外科手術(shù)。有學(xué)者認(rèn)為飲食回避應(yīng)作為EGE的一線治療，特別是有過敏史的患兒［2］。飲食回避對25%～60%的EGE患者有效［3］，結(jié)合抗過敏藥、抑酸劑、白三烯受體拮抗劑等治療有效率可達(dá)到80%以上［4］。雖然20%～50%的EGE患兒有過敏性疾病史（本研究統(tǒng)計(jì)為20.9%）［5-6］，但并非全部為食物蛋白過敏，部分呼吸道或藥物過敏的患兒，選擇飲食回避是否有效值得商榷。本研究激素組和對照組患兒的過敏史比例并無區(qū)別，提示飲食回避并非適應(yīng)所有伴過敏史的EGE患兒。因此雖然過敏史和EGE發(fā)病關(guān)系密切，但糖皮質(zhì)激素治療無需以有無過敏史作為參考依據(jù)。也有學(xué)者認(rèn)為EGE治療方案應(yīng)以飲食治療為基礎(chǔ)，糖皮質(zhì)激素為一線用藥選擇。有文獻(xiàn)報(bào)道影響食管以下胃腸道的嗜酸性疾病更嚴(yán)重且更難治療，只有一小部分患者對飲食療法有反應(yīng)，口服皮質(zhì)類激素通常是誘導(dǎo)緩解所必需的［3］。鑒于兒童消化道嗜酸性疾病中局限于食管發(fā)病的嗜酸性食管炎較為少見，大部分為胃腸起病，因此更加精準(zhǔn)地判斷糖皮質(zhì)激素的使用時機(jī)成為兒童EGE治療的關(guān)鍵。

EGE臨床表現(xiàn)以消化道癥狀為主，如腹痛、嘔吐、腹瀉、便血等［7］。這些癥狀無特異性，且可能受到感染、飲食結(jié)構(gòu)、個人胃腸道反應(yīng)的感受閾值等諸多因素影響，與本研究中兩組患兒一般胃腸道癥狀、腹瀉、營養(yǎng)不良的比例無明顯差異相符。激素組血便的比例明顯高于對照組，但多因素logistic回歸分析顯示其并非使用糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素，提示雖然血便能一定程度反映EGE的嚴(yán)重程度，但單純以臨床癥狀還不足以全面評估病情和選擇治療方案。

EGE的實(shí)驗(yàn)室檢查包括外周血EOS計(jì)數(shù)、血清IgE及白蛋白水平、缺鐵性貧血等，可作為其診治的輔助手段。本研究外周血EOS計(jì)數(shù)、血清IgE水平在兩組中比較無明顯區(qū)別，雖然激素組貧血比例高于對照組，白蛋白水平低于對照組，但納入logistic回歸分析中顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？紤]為EGE的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能為IgE、非IgE等多種因子介導(dǎo)所致［8-9］；外周血EOS計(jì)數(shù)、血清IgE水平在部分EGE患兒中甚至可完全正常，如本研究統(tǒng)計(jì)分別有82.4%和53.3%的患兒外周血EOS計(jì)數(shù)和血清IgE水平正常；小兒貧血、白蛋白水平下降可能與喂養(yǎng)方式、飲食結(jié)構(gòu)、營養(yǎng)攝入等多因素相關(guān)。故上述指標(biāo)診斷和評估病情價值較為有限，均不能作為糖皮質(zhì)激素治療的參考依據(jù)。

EGE的診治離不開內(nèi)鏡的檢查，胃腸道黏膜病理活檢見EOS浸潤是診斷EGE的必要條件之一。EGE內(nèi)鏡下表現(xiàn)無特異性，輕者僅表現(xiàn)為黏膜充血、水腫、甚至無明顯異常，嚴(yán)重時可見黏膜潰瘍或管腔狹窄。由于胃腸道黏膜EOS浸潤呈節(jié)段性分布［10］，同時內(nèi)鏡操作依賴于醫(yī)生的技術(shù)及認(rèn)知水平，導(dǎo)致病理活檢時可能漏檢，因此EOS浸潤部位的數(shù)量不能反映病情嚴(yán)重程度，本研究結(jié)果與之相符。本研究中激素組內(nèi)鏡下黏膜潰瘍/管腔狹窄的比例和黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)明顯高于對照組，logistic多因素回歸分析提示兩者屬于糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素。另有報(bào)道顯示，黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)增高亦是EGE病情復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～80%［11］。表明EGE患兒胃腸道嚴(yán)重受累時，單純的飲食回避和抗過敏治療已無法達(dá)到滿意的治療效果，而糖皮質(zhì)激素可通過對細(xì)胞炎癥因子的抑制從而影響EOS的功能和誘導(dǎo)其凋亡，從關(guān)鍵機(jī)制上緩解EGE的病情［12］。鑒于EGE內(nèi)鏡表現(xiàn)、病理結(jié)果與治療方案密切相關(guān)，應(yīng)由熟練掌握胃腸鏡技術(shù)的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，對食管、胃、腸道進(jìn)行全面評估及多點(diǎn)活檢。

目前國內(nèi)口服的糖皮質(zhì)激素主要是潑尼松和甲基潑尼松龍，長期使用可能會出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，如皮質(zhì)功能亢進(jìn)、繼發(fā)感染、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松等。因此EGE的糖皮質(zhì)激素治療療程一般盡量在3～4個月內(nèi)減停，本研究激素組患兒隨訪中亦未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的產(chǎn)生。布地奈德是臨床上已證實(shí)可有效治療EGE的藥物之一［13-14］，其不良反應(yīng)相對較低，從長遠(yuǎn)角度看具有較高的安全性，適合激素依賴性患者使用［15］。

本研究不足之處：（1）由于EGE發(fā)病率較低，且屬于單中心研究，因此入組病例數(shù)較少，可能存在一定的偏倚。（2）雖然提出黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)升高是兒童EGE使用糖皮質(zhì)激素治療的預(yù)測因素，但具體界值尚無法確定。綜上所述，兒童EGE內(nèi)鏡的全面檢查和各段黏膜多點(diǎn)活檢對于治療方案的選擇非常重要，當(dāng)內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)黏膜潰瘍/管腔狹窄和病理顯示黏膜EOS浸潤計(jì)數(shù)明顯升高時，在排除相關(guān)禁忌證后，可以考慮使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。